药物基因组学在甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中的应用进展

甲氨蝶呤(MTX)广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的巩固治疗和维持治疗,具有良好的治疗效果,但会引起较严重的不良反应。药物基因组学研究显示,SLCO1B1基因、ABC转运蛋白、叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)、谷氨酰水解酶(GGH)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胸苷酸合成酶(TYMS或TS)基因多态性与MTX治疗儿童ALL的疗效和不良反应具有相关性。在应用MTX治疗ALL时,应关注影响MTX代谢及转运的相关基因多态性。     

甲氨蝶呤代谢酶基因多态性在类风湿关节炎治疗中的研究进展

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿关节炎的一线药物。然而,MTX的有效性和不良反应在患者间具有显著的差异,研究提示MTX的代谢及叶酸通路中关键酶的基因多态性可能影响细胞中MTX多聚谷氨酸的浓度和对叶酸通路的拮抗作用,从而影响了MTX的疗效发挥或患者对药物不良反应的差异。本文综述了近年来关于MTX治疗RA涉及基因多态性的研究进展。     

MTHFR、ABCB1基因多态性与甲氨蝶呤化疗毒副作用的关系

目的 本研究通过提取ALL患儿基因组DNA,检测68MTHFR、93MTHFR、62ABCB1等相关基因的基因型,观察ALL患儿行HD-MTX化疗后不良反应的发生,并监测MTX血药浓度,分析基因多态性与MTX药物浓度及化疗后不良反应的相关性,以指导MTX该类化疗药物的个体化治疗.方法 100例ALL患儿外周血,提取DNA,分析MTHFR、ABCB1基因的基因型、检测MTX给药后48h的血药浓度,统计不良反应相关信息.分析各基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系.结果 ALL患儿给予HD-MTX化疗治疗后出现的不良反应主要为骨髓抑制(100％),其次为胃肠道反应(44％)、肝脏毒性(40％)、皮肤粘膜损害(28％),未出现肾脏毒性;MTHFR C677T各基因型肝脏毒性、胃肠道反应存在差异(P<0.05);ABCB1 C3435T各基因型之间皮肤粘膜损害存在差异(P<0.05);MTHFR A1298C各基因型与肝脏毒性、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤粘膜损害之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 基因位点MTHFR C677T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在肝脏毒性、胃肠道反应方面存在差异;基因位点ABCB1 C3435T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在粘膜损害方面存在差异,提示MTHFR C677T多态性及ABCB1 C3435T多态性可成为临床MTX剂量及治疗后不良反应的预判指标.     

ALL患儿MTHFD1基因多态性与大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的关系

目的:探讨亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)G1958A基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的MTX血药浓度及不良反应的关系。方法:收集70例急性淋巴细胞白血病患儿外周血,提取DNA,采用PCR技术和直接测序的方法分析MTHFD1基因的基因型;采用酶放大免疫法(EMIT)测定MTX给药后48 h的血药浓度;收集患者HD-MTX化疗期间的临床资料,统计不良反应相关信息,对化疗不良反应进行分级。分析MTHFD1基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系。结果:MTHFD1 G1958A基因位点存在多态性,70例ALL患儿中GG、AG和AA基因型的分布频率分别为41.43%,52.86%,5.71%; G和A等位基因的分布频率分别为67.86%和32.14%。携带野生基因型(GG)ALL患儿的48hC/D值高于突变型基因型(GA+AA)携带者;携带野生基因型(GG)ALL患儿的骨髓抑制和肝脏损害不良反应发生率高于携带突变基因型(GA+AA)ALL患儿。由于个体间差异大,上述差异均无统计学意义( P>0.05)。结论:影响MTX的体内代谢和不良反应的因素复杂,MTHFD1 G1958A多态性尚不能作为ALL患儿HDMTX化疗所致骨髓移植和肝脏损害不良反应和预测MTX体内排泄的有效预测指标。     

6-巯基嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病个体化用药的研究进展

目的:了解6-巯基嘌呤(6-MP)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)个体化用药的研究进展,以期为6-MP治疗ALL个体化用药提供依据。方法:查阅近年来国内外相关文献,就6-MP治疗ALL时与代谢有关的代谢酶基因的多态性和转运体酶基因的多态性的研究进行归纳和总结。结果:6-MP代谢酶和转运体酶的基因多态性是影响6-MP个体化治疗ALL患儿疗效和不良反应的重要因素。其中,代谢酶基因硫嘌呤甲基转移酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、重组人肌苷三磷酸酶和转运体酶基因多药耐药相关蛋白5的多态性影响6-MP个体化治疗的疗效和不良反应;转运体基因多药耐药1、溶质运载蛋白(SLC)28A3和SLC29A2的多态性仅在体外研究中显示出对6-MP转运和耐药性等的影响。结论:关于6-MP治疗ALL的代谢和转运的相关基因多态性的研究尚存在样本量偏小、研究群体局限于某一种族、转运体相关基因多态性的研究不够充分和药物受体基因多态性的研究匮乏等不足,有待将与6-MP相关的代谢酶、转运体和受体的单核苷酸多态性进行扩大样本量的综合研究,归纳出给药剂量的综合预测方程,以为6-MP在临床的个体化给药提供参考。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病不良反应的护理进展

大剂量甲氨蝶呤(MTX)在治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)的应用中,使脑膜及白血病的发病率明显下降。MTX为抗代谢药,抗叶酸药物,大剂量在杀伤肿瘤细胞的同时,对增殖旺盛的正常细胞也有损害。随着MTX的剂     

急性淋巴细胞白血病患儿化疗中大剂量甲氨蝶呤血药浓度监测的临床意义

大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）化疗,现已广泛用于防治儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）髓外浸润和全身巩固治疗。MTX血药浓度越高,维持时间越长,疗效越显著,但MTX疗效和毒性大小与高浓度时药物在血中持续时间长短成正相关,加之其在代谢过程中个体差异大,因此,临床药师通过监测MTX血药浓度,为亚叶酸钙（CF）“解救”的最适时间及剂量提供个体化建议,能在减轻不良反应发生率的前提下,确保治疗效果。本文就此进行观察,作如下分析。     

MTHFR基因1298、677位点多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤化疗毒副反应的相关性探讨

的：探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因1298以及677位点多态性与急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿甲氨蝶呤（MTX）化疗毒副反应的相关性。方法：分析2014年7月至2017年10月在我院就诊的98例ALL患儿应用MTX化疗和恢复期的临床资料,比较677位点和1298位点基因突变后的不同基因型个体,在高剂量MTX化疗后的代谢水平以及毒副反应。结果：MTHFR C677T突变基因个体对比野生型的基因个体更易发生胃肠道反应,A1298C突变基因个体对比野生型的基因个体更易发生口腔黏膜损害; MTHFR基因的A1298C突变基因个体骨髓抑制的风险低于野生型的基因个体;A1298C突变基因携带个体延长了MTX代谢时间。结论：本研究为急性淋巴白血病患者化疗提供了筛查指标,从而在化疗周期中降低患儿黏膜毒副反应。在基因诊断和化验时提供个体样本筛查指标,从而订制更为有效的治疗方案。     

抗代谢药物治疗小儿急性淋巴细胞白血病的研究进展

抗代谢药物已成为治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要药物之一。在抗代谢药物中应用最广泛的有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和6-巯嘌呤。笔者就此3个抗代谢药物在近年来治疗小儿ALL中的研究,主要从3个方面论述其作用机制,在具体ALL的化疗方案中的应用以及临床的毒性和其解救方法进行简要论述,为以后的科学研究作为依据。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病

大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)是防治儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外浸润和全身巩固治疗的有效措施,但不良反应多,甚至可危及生命.通过监测MTX血清浓度,在恰当时间应用恰当剂量四氢叶酸钙(CF)解救,可减轻不良反应并增加疗效.本文观察不同剂量MTX治疗ALL,报道如下.     

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度与不良反应的相关性研究

目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿应用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗期间，MTX血药浓度与不良反应的关系，从而设定合理的MTX解救方案。方法：133例ALL标危患儿连续静脉滴注MTX 24h后，监测48h时MTX血药浓度（C48h），并观察毒副作用。结果和结论：MTX C48h≤0．1μmol／L是一个比较安全的浓度范围，在充分水化、碱化的同时，在MTX C48h为0．3μmol／L左右时停止解救，在临床上仍然是安全的。     

儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

目的 研究急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童的ABCB1 C3435T位点(rs1045642)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后血浆中甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性.方法 选取2015年8月至2019年6月于我院小儿血液内科住院治疗的132例ALL患儿,在接受HD-MTX治疗前应用聚合酶链反应(P...     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的临床分析

目的：探讨临床上采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）期间出现的不良反应（ADR）,以及临床药物的安全性。方法：采用回顾性分析方法,分析我院诊治的59例依照诊疗建议^[1-2]行大剂量甲氨蝶呤治疗的ALL患儿;统计、整理其应用HD-MTX治疗的相关数据,还有相关的临床资料;分析患儿MTX血药浓度检测结果,以及甲酰四氢叶酸（CF）解救情况;观察、记录治疗过程中出现的不良反应（不良反应评估参考美国国立癌症研究所常规毒性判定标准）。结果：行大剂量甲氨蝶呤治疗的 59例ALL患儿,共进行了264次化疗;经化疗,患儿不良反应多见于骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤,以及肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、感染等;行HD-MTX治疗后44 h,黏膜损伤、胃肠道反应等方面不良反应发生率,排泄延迟组的患儿明显高于排泄正常组的患儿（P<0.05）;不同危险分层胃肠道反应发生率存在显著性差异（P<0.05）。结论：采用HD-MTX规范化治疗患有ALL的儿童,参照患儿的MTX血药浓度检测行CF解救,以及采取有效的不良反应防治措施,能够在一定范围内降低不良反应的发生。     

高剂量甲氨蝶呤对治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及预后影响

目的：研究使用高剂量甲氨蝶呤（HD - MTX）对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗效果以及预后影响。方法选取2OO5年6月-2OO8年7月来本院就诊的 ALL 儿童患者68例。全部给予3mg/ m2 HD - MTX 的治疗方案,从给药4Oh 起,开始检测 MTX 在血浆中的水平,针对性对甲酰四氢叶酸钙（CF）的解救剂量进行调整。跟踪随访至2O13年7月,观察不良反应以及复发情况。结果需进行6次以下 CF 解救的患儿占8O.9%,进行6到8次CF 解救的患者占1O.3%,进行8次以上 CF 解救的患者占7.4%。MTX 滴注后42h 和48h 患者血浆内 MTX 水平比较,差异有统计学意义（P 〈 O. O5）。不良反应主要表现为感染、消化道疾病、骨髓抑制等。血浆中不同 MTX 水平造成的感染、消化道疾病、骨髓抑制比较,差异有统计学意义（P 〈 O. O5）。经调整治疗后,患者均无严重致死现象出现,后期复发的概率为16.2%,中枢神经系统白血病的概率为21.3%,5年内无恙生存的概率为53.6%。结论使用 HD -MTX 治疗儿童 ALL 的效果显著,经过血浆中 MTX 变化检测加 CF 解救,可以明显减少不良反应,值得临床广泛使用。     

MTHFR基因多态性与ALL患儿MTX血药浓度及严重毒副反应的相关性研究

目的：在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中,探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR C677T和A1298C）基因多态性与甲氨蝶呤（MTX）化疗后44 h血药浓度和严重毒副反应间的相关性。方法：收集77例ALL患儿临床资料,监测MTX输注后44 h的血药浓度并进行MTHFR基因分型;分析MTHFR C677T基因型和A1298C基因型与MTX 44 h血药浓度及严重毒副反应间的相关性。结果：MTHFR C677T、A1298C各基因型与MTX 44 h血药浓度间均无统计学差异（P>0.05）。未发现MTHFR C677T基因多态性与MTX化疗后严重毒副反应间存在相关性（P>0.05）。MTHFR A1298C杂合突变型（AC）相比野生型（AA）,发生血红蛋白减少的风险增加（P=0.002）,未发现其他严重毒副反应与MTHFR A1298C基因多态性间存在相关性（P>0.05）。结论：MTHFR A1298C基因多态性可能与ALL患儿MTX化疗后血红蛋白减少有一定相关性。     

MTHFR基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的相关性研究

目的探讨采用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗的癌症患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）c667T和A298C基因突变与MTX不良反应的相关性。方法收集大剂量MTX联合亚叶酸钙解救化疗方案的住院患者共102例,其中急性淋巴细胞白血病（ALL）患者62例,采用MTX1～3g／21d,24h静脉泵入;骨肉瘤患者40例,采用MTX8～10g／21d。采用实时荧光定量PCR法检测MTHFRC667T和A298C基因型。分析各基因型与不良反应的相关性。结果在ALL组发生不良反应的患者中,MTHR667TT基因型频率显著高于未发生不良反应组（34．1％和11．1％,P=0．025）。结论MTHRC667T多态性与MTX不良反应具有相关陛。     

大剂量甲氨蝶呤注射液排泄延迟致患儿多器官损伤1例分析

目的探讨大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)致多器官损伤的防治措施。方法总结我院儿科2018年4月收治的1例男性患儿(11岁)因急性淋巴细胞白血病行大剂量甲氨蝶呤(6.6 g,5 g/m^2)化疗后出现多器官损伤的治疗方案。结果患儿首次静脉滴注MTX后,第2天出现呕吐、大便性状改变、发热、尿量减少,42 h MTX血药浓度为218μmol/L。第4天磷酸激酶升至173.2 U/L、肌苷最高达382.7μmol/L。考虑为MTX排泄延迟导致的多器官损伤。予亚叶酸钙0.1 g,每6 h 1次,同时给予水化碱化、血液透析、抗感染、止吐保肝等对症治疗后病情好转。结论使用HD-MTX可出现排泄延迟及器官损伤。治疗过程中应充分水化碱化,及时动态监测MTX血药浓度,以尽早采取有效措施,避免造成严重后果。     

急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤给药后C44h对排泄延迟的预判价值

目的:探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)行大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗给药后C_44h对于排泄延迟的预判价值,为尽早采取有效措施减轻严重不良反应提供依据。方法:某院儿科住院接受HDMTX方案的ALL患儿42例,男27例,女15例,MTX剂量5 g·m^-2,24 h持续静滴,RP-HPLC法分别测定MTX给药后44 h和48 h血药浓度,按化疗药物常见不良反应事件评价标准(CTCAE v 4.02版)评定用药后MTX不良反应。结果:C_44h>0.5μmol·L^-1和C_44h≤0.5μmol·L^-12组不良反应发生率有明显差异,C_44h>0.5μmol·L^-1组血药浓度降低至安全阈值所需时间明显长于C_44h≤0.5μmol·L^-1组。结论:C_44h>0.5μmol·L^-1有预测MTX排泄延迟作用,有利于及时调整四氢叶酸(CF)解救方案。