SIRT1去乙酰化酶在热量限制法中的作用机制

在延缓衰老的研究中,热量限制是目前唯一经过科学实验证实有效的方法,研究显示长寿基因SIRT1去乙酰化酶在此过程中发挥了重要的作用.SIRT1通过将P53、FOXO3a和Ku70等蛋白去乙酰化而抑制细胞凋亡,通过作用于PGC-1α和PPAR-γ等蛋白来调节糖代谢和脂肪代谢.本文就热量限制法延缓衰老中SIRT1的作用机制进行了综述.     

SIRT1去乙酰化酶在代谢和抗衰老中的作用机制

人口老龄化已经成为世界性的难题,根据国家老龄委的最新统计,到2009年10月,我国≥60岁老年人的总数为1．69亿,每年以1000万的速度递增。由于我国是在经济欠发达的情况下进入老龄化的,应对老龄化的挑战更为艰难;无论是医疗费用的开支,还是老年人的福利方面,均存在严重的问题。伴随着人体的老化,许多慢性疾病如糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤和老年痴呆症的发病率明显地增加,对老年人的健康构成了巨大的危险。     

组蛋白去乙酰化酶在哮喘发病机制中的研究进展

哮喘是一种复杂的疾病,其特征包括气道炎症,气道不可逆性重塑,气道可逆性阻塞和气道高反应性,发病机制涉及遗传及环境因素相互作用[1]。哮喘给患者家庭及社会带来极大的经济负担[2]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传学研究较为深入的蛋白之一。HDAC酶分为四类:Ⅰ类Rpd3样蛋白(HDAC1,HDAC2,HDAC3和HDAC8);Ⅱ类Hda1样蛋白(HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC9和HDAC10);Ⅲ类Sir2样蛋白(SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6和SIRT7);和Ⅳ类蛋白(HDAC11)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为Zn 2+依赖型的“经典型”HDAC,Ⅲ类HDAC是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型的蛋白酶。HDAC对组蛋白和非组蛋白的去乙酰化作用会改变染色质构象或改变转录因子的活性,从而导致基因表达的改变[3-5]。本文对近年来HDAC在哮喘发病机制中的研究进展进行综述,为临床治疗提供依据。     

去乙酰化酶1在肝癌干细胞更新中的机制研究

目的探讨去乙酰化酶1(Sirtuins,SIRT1)在肝癌干细胞(cancer stem cells,CSCs)更新中的作用及相关的分子机制。方法获取肝CSCs,Western blotting和免疫荧光染色法检测CSCs和非-CSCs中SIRT1表达;包装过表达SIRT1的慢病毒,感染肝脏非-CSCs,Western blotting检测非-CSCs中SIRT1表达,克隆形成实验探讨过表达SIRT1后非-CSCs克隆形成能力,球体形成实验探讨非-CSCs的自我更新能力,裸鼠体内移植瘤实验探讨非-CSCs和过表达SIRT1的非-CSCs体内致肿瘤性;CSCs转染SIRT1特异性siRNA或NC-siRNA,或经不同浓度(2、4、6、8、12μmol/L)SIRT1特异性抑制剂VT6处理,然后检测CSCs的克隆形成能力、自我更新能力及体内致肿瘤性;Western blotting检测SOX2、c-Myc和Nanog蛋白表达;SIRT1特异性RNA或NC-siRNA与过表达SOX2的质粒共转染CSCs,克隆形成实验探讨CSCs克隆形成能力,球体形成实验探讨CSCs的自我能更新能力。结果 CSCs中SIRT1表达显著高于非-CSCs中SIRT1的表达(P0.01)。与NC-siRNA转染组相比,si SIRT1转染组克隆形成能力与球体形成能力下均降了,且体内致肿瘤性也显著下降(P0.01);感染过表达SIRT1的慢病毒后,非-CSCs中SIRT1表达显著高于空载体对照组,且与对照组相比,过表达SIRT1后非-CSCs克隆形成能力与球体形成能力均提高(P0.01),且体内致肿瘤性也显著增强;Western blotting检测结果表明,敲低或抑制SIRT1表达后,SOX2、Nanog表达显著被抑制(P0.01),而c-Myc的表达无显著变化(P0.05);过表达SOX2显著逆转了敲低SIRT1表达对克隆形成能力和自我更新能力的抑制作用(P0.01)。结论 SIRT1在肝脏CSCs的自我更新和致肿瘤过程中发挥重要作用,其可能为肝癌的治疗提供新的靶标。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展

心力衰竭(心衰)是一个世界范围的疾病,现阶段针对心衰的治疗只能控制患者的症状,广谱的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)及相关的特异性抑制剂能够阻止心脏肥大、纤维化,阻止心衰发展的进程。但其治疗心衰的具体机制仍在不断的研究中。现就组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心衰的可能机制及研究进展做一综述。     

组蛋白去乙酰化酶在结缔组织病中的作用

组蛋白的乙酰化状态影响基因的表达水平,受组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)共同调控。细胞异常状态下,组蛋白去乙酰化酶活性明显增强,打破原有的基因表达平衡状态,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,则会导致疾病的发生。越来越多的研究证实组蛋白可逆性的乙酰化和去乙酰化在免疫反应调节中具有重要作用。本文从组蛋白去乙酰化酶结构功能出发,综述其在结缔组织病中可能的作用。     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病发病机制中的作用

组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能,如炎症基因的表达、DNA修复以及细胞增殖。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可以调节炎症或免疫基因的表达,HDAC抑制剂可以进一步促进炎症基因的表达;非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达。HDAC2的表达和其活性在严重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的。因此,以参与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径。     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病发病机制中的作用

组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能,如炎症基因的表达、DNA修复以及细胞增殖.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以调节炎症或免疫基因的表达.HDAC抑制剂可以进一步促进炎症基因的表达;非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达.HDAC2的表达和其活性在严重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的.因此,以参与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径.     

组蛋白去乙酰化酶3在食管鳞状细胞癌发病机制中的作用

肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)的功能异常可抑制许多基因的转录,抑制抑癌基因的表达,在染色质重塑、基因阻遏、调节细胞周期和分化中发挥重要作用.HDAC共分为Ⅰ～Ⅳ类,HDAC3属于Ⅰ类HDAC[1].目前Ⅰ类HDAC已被证实在多种肿瘤中广泛表达.本研究采用荧光定量PCR及Western印迹法检测食管鳞状细胞癌组织中HDAC3的表达情况,采用免疫组织化学方法分析食管鳞状细胞癌组织中HDAC3的表达与临床病理特征的相关性,了解其在食管鳞状细胞癌发病机制中的作用.     

炎症信号在血管衰老中的作用机制

大动脉老化是全身器官衰老的基石。血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ, AngⅡ）及其级联信号伴随衰老而逐渐激活,造成机体处于慢性炎症状态。AngⅡ及其下游分子在衰老相关的血管壁结构和功能重塑中起核心作用,是衰老相关血管重塑的重要的分子基础。因此,本文将简要阐述血管衰老的促炎因子及信号通路,旨在为防治血管衰老提供重要的理论基础和突破方向。     

SIRT1在肿瘤耐药中的作用研究进展

恶性肿瘤的多药耐药是目前治疗的瓶颈。表观遗传学与肿瘤多药耐药之间的关系引起了越来越多研究者的关注,作为表观遗传学领域的后起新星沉默信息调节因子1(SIRT1)与肿瘤多药耐药的关系成为近年来的研究热点。SIRT1是细胞生理及病理过程如细胞增值、分化、DNA损伤与应激反应、衰老及肿瘤的形成的关键调节器。该文对SIRT1对肿瘤作用及耐药性进行文献回顾,为寻找SIRT1调节剂特别是恶性肿瘤的治疗提供新思路。     

组蛋白去乙酰化酶在自身免疫病B细胞中的研究进展

组蛋白乙酰化水平受组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控,正常情况下处于动态平衡状态。B细胞来源于骨髓的多能干细胞,在固有免疫及适应性免疫中发挥重要作用,其功能异常参与多种自身免疫病的发生发展。多项研究表明自身免疫病患者体内存在B细胞增殖、分化功能异常及各亚型HDACs表达水平改变。组蛋白...     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

组蛋白去乙酰化酶在骨骼肌能量代谢调控中的潜在作用

T2DM等代谢性疾病的患病率逐年上升且出现发病年轻化的趋势,已成为现代社会人类健康的主要威胁,其发病机制之一是机体外周组织,特别是骨骼肌组织摄取葡萄糖功能受损引起的骨骼肌IR.最新研究显示,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在骨骼肌细胞代谢相关基因转录调控机制中发挥着重要作用,可为治疗代谢性疾病提供潜在药物作用靶点.     

去乙酰化酶1对人胰腺β细胞增殖及衰老的影响

去乙酰化酶1(sirtuin 1,SIRT1)是去乙酰化酶家族的重要一员,在恶性肿瘤、胚胎发育等病理生理学进程中发挥重要作用。本研究发现过表达 SIRT1可加快人胰腺β细胞 CRL-1837细胞的 DNA 合成、抑制细胞的衰老。免疫共沉淀证实 SIRT1可以与 p53结合,并改变 p53的磷酸化水平。     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘致病过程中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要病理变化的过敏性气道疾病,而染色质修饰在这一过程中发挥着重要作用.其中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰占有重要地位,在基因转录活跃区,核心组蛋白的乙酰化活性高;在非活跃区,核心组蛋白的乙酰化程度低[1].在体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化是动态可逆的,如果该平衡在特定的条件下被破坏,就会导致基因转录失调,从而引起基因表达的异常.在哮喘的致病过程中,组蛋白的乙酰化与去乙酰化修饰均发生了不同程度的改变,参与了哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应的形成.近年来大量实验已经证实了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗炎抗氧化和抗细胞增生等一系列的作用,根据组蛋白去乙酰化酶在正常和病变的气道和肺组织中表达差异的研究,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺结构细胞和炎症细胞的影响,推测应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗哮喘可能缓解气道炎症、气道重塑和气道高反应[2].     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.