铁死亡调控在骨质疏松症中的作用机制及中药干预研究

骨质疏松症作为常见的代谢疾病,发病率逐年增加,危害性大,但常用的抗骨质疏松药物副作用较大,不利于长期服用。铁死亡是以活性氧异常增多、铁代谢异常及脂质过氧化积累作为主要特征的新型细胞死亡方式。研究表明铁死亡与骨质疏松的发生发展相关,会破坏骨稳态,导致骨质疏松症的发生,现已成为骨质疏松领域的新研究热点。中医药作为我国的文化瑰宝,不少研究表明中药及其活性成分对骨质疏松相关的细胞铁死亡具有调控作用,对骨质疏松症的防治具有独特优势。因此,本文汇总了国内外关于调控铁死亡防治骨质疏松症的作用机制及中药干预的最新文献, 旨在从铁死亡角度为中医药防治骨质疏松症提供新的研究思路。     

H型血管铁死亡对骨质疏松性骨关节炎的影响及调节机制研究

随着全社会人口老龄化的加剧,绝经后女性罹患骨质疏松性骨关节炎的风险亦呈现高发趋势,严重危害中老年人的健康。研究证实血管形成及功能异常是加剧骨质疏松、骨关节炎病理退变的重要事件。H型血管(内皮细胞)在骨与软骨损伤修复中兼具成骨和成血管偶联功能,其形态与功能异常将影响骨质疏松、骨关节炎的损伤修复。铁死亡作为近年来发现的一种新型细胞死亡模式,其主要由铁依赖性脂质过氧化和活性氧诱导损伤引起细胞膜断裂,线粒体变小等改变。而H型血管铁死亡对骨质疏松性骨关节炎病程的影响途径及调节机制尚需进一步探讨,旨在为今后以H型血管铁死亡为切入点进而防治骨质疏松性骨关节炎开辟新方向。     

铁死亡在肾结石形成中的研究进展

肾结石的发生是炎症、脂质代谢紊乱、氧化应激、细胞自噬等一系列病理反应导致的结果。越来越多的研究结果显示铁死亡在肾结石的发病中发挥着至关重要的作用,抑制铁死亡可有效抑制肾结石的产生。草酸钙诱导的自噬和铁死亡降低了细胞抗氧化的能力,导致脂质过氧化增强和肾小管上皮细胞损伤,最终引起肾脏晶体的形成和肾结石的发生。     

铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

细胞死亡贯穿人体生长发育、动态平衡和疾病发生发展的各个阶段,它同自然界生命体的生长凋亡一样,是正常的生命现象。最初,生物学家把细胞的死亡按生理和病理的不同分为两种死亡方式即主动有序的程序性死亡（如细胞凋亡）和受到强烈理化或生物因素作用引起的细胞无序性死亡（如细胞坏死）。随着科学技术的不断进步,近年来又发现了3种新的可受调控的程序性细胞死亡方式：细胞自噬、细胞焦亡与铁死亡。铁死亡在2012年首先被提出,其机制是富集在细胞膜上的不饱和脂肪酸在二价铁和/或加氧酶的作用下被催化,发生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡。在随后的研究中发现,铁死亡与多种骨科疾病的发生发展密切相关,如骨质疏松、骨关节炎及骨肿瘤等。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IDD）作为骨科退行性疾病之一,是导致腰痛的主要原因,全球约60%~80%的人口患有这种疾病,给人类社会造成巨大的健康和经济负担。IDD是一个复杂的过程,涉及压力、炎症、免疫、基因等多方面的因素。然而这些因素所形成的微环境是如何影响椎间盘发生退变并产生椎间盘源性疼痛的机理目前仍有待阐明。人体临床试验和动物模型研究表明,髓核细胞（nucleus pulposus cells,NPC）的死亡和细胞外基质的降解是IDD的主要病因。研究发现,铁死亡与椎间盘NPC死亡密切相关,并可对细胞外基质产生影响,而抑制铁死亡则能明显缓解IDD进展。本综述从铁死亡发病机制、IDD与铁死亡角度和药理学进展几个方面,阐述铁死亡在IDD中的最新研究进展。     

铁蓄积、骨内血管与骨质疏松关系的研究进展

铁蓄积可能是骨质疏松症发生的独立危险因素,许多研究表明铁蓄积可导致骨质疏松症的发生。目前,骨内血管是骨质疏松研究的热点,骨中特殊的血管亚型偶联了骨形成与血管形成。那么,铁蓄积能否通过影响骨内特殊血管亚型,进而引起骨量下降?本文就铁蓄积与血管的关系作一综述,探讨铁与骨内血管调控骨代谢的潜在意义。     

骨质疏松模型中铁调素（Hepcidin)表达机制的分析

铁调素(Hepcidin)是新近发现的调节机体铁稳态的一类抗菌多肽,被人们称为铁调节激素。有研究表明在维甲酸诱导的大鼠骨质疏松模型建立的过程中Hepcidin的表达含量出现变化。在大鼠骨质疏松模型中有许多因素发生明显的改变,其中一些因素对Hepcidin的表达起着正性调节的作用,而一些因素则起着负性调节的作用,这些因素综合作用最终导致了Hepcidin表达量的变化。     

铁调素在肝性骨质疏松症发病中的潜在作用

骨质疏松症是慢性肝病常见并发症之一,最新研究发现慢性肝病病人体内会出现铁超载和铁调素含量减少.研究证实铁超载是导致骨质疏松的危险因素之一,铁调素缺乏并由此引起的铁超载可能参与肝性骨质疏松症病理生理过程.该文就慢性肝病与骨质疏松,慢性肝病与铁调素、铁超载等研究作一综述.     

糖皮质激素诱导骨质疏松发病机制的研究进展

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带产生的甾体类物质，具有调节生长发育、代谢、免疫等功能。过量的糖皮质激素抑制骨形成、增强骨吸收，导致骨量减少、骨微结构破坏，增加骨折风险。既往研究证实，糖皮质激素通过作用于骨细胞的信号通路传导、氧化应激等影响骨重塑。近年来研究发现，糖皮质激素也通过影响细胞自噬、铁死亡、外泌体等诱导骨质疏松发生发展。笔者对近年来糖皮质激素诱导骨质疏松（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）的分子机制进行综述，旨在为GIOP的防治提供参考。     

铁死亡机制在胰腺癌中的研究现状及未来展望

目的 了解铁死亡的分子机制及它在胰腺癌中的研究进展及未来展望。方法 查阅铁死亡分子机制及它与胰腺癌发生及发展相关的基础和临床应用研究方面的文献并进行综述。结果 铁死亡是一种依赖铁聚集的非凋亡型细胞死亡形式，其分子生物学特点包括铁离子过载、活性氧堆积、脂质过氧化等。铁死亡与细胞代谢密切相关，胰腺癌在发生、发展过程中也存在因代谢异常引起的铁死亡失衡，进而引发胰腺癌细胞异常增殖而导致其进展。通过对铁死亡的关键分子信号通路进行调控，有望为胰腺癌治疗寻找新的药物治疗靶点及治疗途径，目前已有铁死亡的相关研究结果展现出了未来在胰腺癌治疗领域进行转化研究的潜力。结论 铁死亡机制在胰腺癌研究中具有重要的价值。目前对于铁死亡的研究仍有许多未知的领域，对于其中的分子机制仍知之甚少。未来随着对于铁死亡研究的不断深入，有望为胰腺癌治疗提供新思路并发掘新的药物研发靶点。     

铁死亡在肾纤维化中的作用及机制研究进展

铁死亡是近来发现的一种非凋亡性细胞死亡类型, 主要由铁代谢、活性氧代谢等细胞代谢通路紊乱所导致, 其特征是细胞内铁超载和活性氧积聚导致脂质过氧化。铁死亡与肾脏疾病关系密切, 在急性肾损伤和肾细胞癌等疾病中作用的研究已广泛开展, 同时与肾纤维化的关系也有新的发现与进展。该文从铁死亡的最新调控机制及其在肾纤维化中的作用两方面系统综述铁死亡与肾纤维化的关系, 探讨通过靶向抑制铁死亡预防肾纤维化的潜在临床应用前景。     

镁缺乏与骨质疏松

骨质疏松是以骨量下降,骨折风险增加为特征的骨代谢性疾病,现已成为世界性公共卫生问题。随着认识的深入,除钙、维生素D以外的越来越多的营养物质在骨质疏松的预防和治疗的作用已经被研究。镁是人体含量第四的矿物质,其广泛参与细胞生命活动,也是骨组织的重要成分。流行病研究调查发现镁缺乏是骨质疏松的危险因素之一。本文将对骨质疏松患者体内镁缺乏状态,缺镁导致骨质疏松的机制及补镁对于骨质疏松的影响进行综述。     

从肝论治原发性骨质疏松症的研究进展

骨质疏松症是一种以骨量低下,骨微结构损坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病。随着老龄化的加剧,老年人健康问题尤其是骨密度下降引起的骨质疏松越来越引起重视,但是目前原发性骨质疏松症的基础研究和临床诊治主要集中在"肾主骨,生髓"方面,肾虚是其主要病机,而肝对本病的研究和治疗相对较少。原发性骨质疏松症是一个复杂的、多因素导致的疾病,中医整体观要求我们不能一味地治疗某一症状或某一脏腑,要结合传统医学和现代医学分析其病因病机,辨证施治。从中医学肝对骨质疏松的认识到肝与骨质疏松的基础研究再到滋补肝肾的临床疗效,都说明肝对骨质疏松的重要性。补肾兼顾治肝,及早调肝养肝有益于防治骨质疏松症。     

风湿性疾病与骨质疏松症

类风湿性关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)是两种炎性关节病,以伴发骨代谢异常骨质疏松症为特点.在RA表现为关节周围骨丢失及骨侵蚀、全身性骨质疏松症,患者的骨折风险明显增加.RA骨折的发生与下列因素相关:女性多发,骨折发生率随着年龄增长而增加,与RA疾病的严重性、糖皮质激素的使用相关.然而,进一步的数据表明,RA的骨量丢失亦可发生在未使用糖皮质激素患者;及时控制关节炎症可以减少关节结构损伤、减少骨量流失.因此,炎症在RA骨吸收中发挥重要作用.强直性脊柱炎性骨质疏松症可发生在疾病早期阶段,致椎体骨折风险增加.由于年轻成年男性易患AS,并且糖皮质激素并不用于治疗AS,因此,AS骨质疏松症与年龄、性别、糖皮质激素使用无关,AS骨丢失主要与炎症活动相关.AS特征是循序渐进、缓慢发展的晨僵和脊椎炎,进一步说明了炎症在局部骨形成中的潜在作用.     

成骨细胞铁代谢异常的研究进展

铁是人体生理活动中的关键调节元素,其代谢的异常是多种疾病的发病原因。铁代谢的紊乱会抑制成骨细胞增殖、分化、矿化,削弱骨骼的强度和密度,从而增加骨质疏松的发病率。近年研究发现,铁代谢异常对成骨细胞造成损伤主要通过激发氧化应激、铁死亡来实现。铁自噬和铁调素是维持铁代谢平衡的关键调控因素,亦在成骨细胞功能活动中发挥着重要调控作用。该文综述了铁代谢在成骨细胞中的作用。     

醛固酮增多对甲状旁腺素及骨质疏松的影响研究进展

骨质疏松是以骨量低下,骨组织微结构恶化为特点的骨骼退化型疾病,分为原发性和继发性,随着人口老龄化,骨质疏松发病率逐年升高,其预防和治疗也显得尤为重要。近年来,越来越多的学者研究发现原发性醛固酮增多症患者与普通人群相比更易发生骨量低下、骨折疏松甚至脆性骨折,同时往往伴随有较高的甲状旁腺素水平,因此提出了继发性甲状旁腺功能亢进假说。有证据表明醛固酮与甲状旁腺素相互影响,二者共同作用可增加骨质疏松的风险,该文将从二者的关系及其对骨代谢的影响作用机制进行综述。     

New treatment targets in osteoporosis

Postmenopausal osteoporosis is characterized by bone remodeling alterations with an imbalance between excessive bone resorption and inadequate bone formation. At present, osteoporosis treatment rests on bone resorption inhibitors and, more specifically, on bisphosphonates. However, the introduction of anabolic agents such as parathyroid hormone that stimulate bone formation has expanded the range of treatment options. New treatment targets have been identified via improved knowledge on bone pathophysiology, bone remodeling, bone cells and intracellular signaling pathways. RANKL inhibition by anti-RANKL antibodies is undergoing considerable development as a treatment for osteoporosis. Also under development are anti-catabolic drugs that target the molecular mechanisms involved in bone resorption, including cathepsin K inhibitors and integrin α_vβ₃ antagonists. The identification of new pathways involved in bone formation is directing clinical research efforts toward the development of anabolic agents. The signaling pathways involved in bone formation, most notably the Wnt-pathway, hold considerable promise as treatment targets in conditions characterized by insufficient bone formation. Current focuses of interest include antibodies against naturally occurring Wnt-pathway antagonists (e.g., sclerostin and Dkk1) and modulators of parathyroid hormone production (calcilytic agents). Thus, active research is ongoing to improve the treatment of osteoporosis, a disease whose high prevalence and considerable functional and socioeconomic impact will raise formidable challenges in the near future.     

高低峰值骨量人群生物标志物差异及其在骨质疏松中的诊疗价值

目的 通过生物信息学分析高低峰值骨量人群生物标志物的差异,并验证其在骨质疏松症中的诊疗价值。方法 从GEO数据库获取高低峰值骨量人群基因表达数据集（GSE7158）,利用R语言进行基因差异表达分析,然后进行差异基因GO功能注释和KEGG通路富集分析。利用STRING数据库获取差异基因蛋白互作网络,利用Cytoscape中的CytoHubba插件及R语言筛选得到关键基因及关键基因互作网络。最后,验证关键基因在骨质疏松症中的表达及诊疗价值。结果 共筛选得到高低峰值骨量人群差异表达基因182个,包括73个下调和109个上调基因。KEGG通路分析中破骨细胞分化通路、PI3K-AKT信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路和铁死亡信号通路值得关注。PPI网络分析得到11个关键基因：MCM7、BUB3、RBBP7、GNG2、FSHR、PCNA、CCR5、CDK16、SRSF7、NPM1和CPSF6;进一步验证分析发现CCR5、CDK16、RBBP7和SRSF7和骨质疏松症密切相关。结论 研究发现CCR5、CDK16、RBBP7和SRSF7可能与骨质疏松症的发病密切相关,可能成为早期筛选骨质疏松症高风险人群的生物标志物,对骨质疏松症的防治发挥重要作用,为后续进一步实验研究及临床治疗提供了有效依据。