白血病诱导分化治疗的新策略：组蛋白乙酰化／去乙酰化

核心组蛋白含带正电荷的碱性氨基酸，与DNA具有高度亲和力，其乙酰化状态与基因的转录激活有关，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)能调节组蛋白的乙酰化状态，在基因表达调控中发挥着重要作用，通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAc)活性提高组蛋白乙酰化水平，可以促进细胞分化，HDACIs能诱导白血病和对维甲酸耐药白血病的分化，在体外及体内动物模型均得到证实，其作用机制完全不同于维甲酸，有些HDACIs已进入临床一、二期实验，具有较好的疗效，毒副作用小，展现出良好的应用前景，目前已成为白血病诱导分化治疗的一条新途径。     

白血病诱导分化治疗的新策略:组蛋白乙酰化/去乙酰化

核心组蛋白含带正电荷的碱性氨基酸,与DNA具有高度亲和力,其乙酰化状态与基因的转录激活有关,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)能调节组蛋白的乙酰化状态,在基因表达调控中发挥着重要作用,通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性提高组蛋白乙酰化水平,可以促进细胞分化,HDACIs能诱导白血病和对维甲酸耐药自血病的分化,在体外及体内动物模型均得到证实,其作用机制完全不同于维甲酸,有些HDACIs已进入临床一、二期实验,具有较好的疗效,毒副作用小,展现出良好的应用前景,目前已成为白血病诱导分化治疗的一条新途径.     

再复发性急性早幼粒细胞白血病23例临床研究

自 8 0年代后期我院采用全反式维甲酸 (ＡＴＲＡ)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病 (ＡＰＬ)以来 ,ＡＰＬ的完全缓解(ＣＲ)率已高达 90 % ,生存期也明显延长。但复发者对ＡＴＲＡ产生不同程度的耐药 ,导致治疗失败。近年来 ,运用三氧化二砷 (Ａｓ2 Ｏ3)治疗复发ＡＰＬ也取得了良好疗效。然而 ,其中仍有一些病例再次复发 ,再复发ＡＰＬ的治疗成为棘手的问题 ,我院自 1995年 4月～ 2 0 0 1年 9月共收治 2 3例再复发ＡＰＬ ,采用单一ＡＴＲＡ、ＡＴＲＡ联合Ａｓ2 Ｏ3和 (或 )化疗 ,取得了较好疗效 ,现报告如下。病例和方法1　病例　再复发ＡＰ…     

硫化砷诱导NB4细胞凋亡及细胞周期阻滞的研究

硫化砷(ａｒｓｅｎｉｃｓｕｌｆｉｄｅ,ＡＳ)包括三硫化二砷(Ａｓ2Ｓ3)及四硫化四砷(Ａｓ4Ｓ4)。Ａｓ2Ｓ3是雌黄的主要成分,Ａｓ4Ｓ4是雄黄的主要成分。我所近年应用硫化砷治疗急性早幼粒细胞白血病(ＡＰＬ),取得满意效果[1]。为研究ＡＳ治疗ＡＰＬ的机制,我们以ＮＢ4细胞为体外模型,探讨了ＡＳ对ＡＰＬ的作用,发现ＡＳ能够在体外诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞,而二巯基丙醇能够部分抵消ＡＳ对细胞凋亡及细胞周期阻滞的诱导作用。提示ＡＳ是治疗ＡＰＬ的有效药物。材料和方法1　试剂　Ａｓ2Ｓ3购自美国Ａｃｒｏｓ公司,纯度99.99%,溶于ＲＰＭＩ…     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在淋巴瘤治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是一类新型抗肿瘤药物,通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,诱导靶细胞中组蛋白高度乙酰化,改变组蛋白与DNA链间的结合状态,使染色质结构变得疏松,有利于转录因子与DNA链结合,启动某些特异性基因表达,在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞再分化和促进凋亡方面作用显著,其中包括血液系...     

关于完善维甲酸诱导分化治疗白血病疗法的几点意见

关于完善维甲酸诱导分化治疗白血病疗法的几点意见上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液研究所孙关林１全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）临床应用已有１０年，其疗效好，据国内外报道完全缓解率为８０％～９０％，已达到该型白血病化...     

丁酸钠诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化

背景:组蛋白乙酰化是诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的机制之一。目的:观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠对体外培养的骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的影响,并分析其诱导分化的机制。方法:分离、培养大鼠骨髓间充质干细胞,并进行鉴定。取第2代骨髓间充质干细胞,应用1mmol/L丁酸钠诱导其向心肌样细胞分化。结果与结论:实验分离培养的骨髓间充质干细胞高表达CD90,CD29;低表达CD45,CD31。加入丁酸钠后细胞增殖能力及组蛋白去乙酰化酶活性明显降低,但未发生明显凋亡现象,表明丁酸钠具有低毒性的特征。real-timePCR检测显示,经丁酸钠诱导后细胞GATA-4,MEF-2c,β-MHC等心肌细胞早期标志基因表达率明显增高(P<0.05)。Westernblot检测发现,经丁酸钠诱导后细胞心肌细胞特异性蛋白连接蛋白43和肌钙蛋白T的表达明显增高。免疫荧光测得的肌钙蛋白T表达结果与Westernblot一致。说明丁酸钠能够有效诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化,其机制可能与抑制组蛋白去乙酰化酶活性,增强组蛋白的乙酰化有关。     

HL-60细胞属AML－M_2型，NB4细胞为真正的AML-M_3型

ＨＬ－６０细胞属ＡＭＬ－Ｍ２型，ＮＢ４细胞为真正的ＡＭＬ－Ｍ３型何小庆韩锐ＨＬ－６０细胞，１９７７年Ｃｏｌｉｎｓ等［１］报道建株。当时认为是人急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）细胞。其最大的特点是可被分化诱导剂诱导向多个方向分化，ＨＬ－６０细胞自建系以来...     

急性早幼粒细胞白血病的治疗

１引 言 急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ，Ｍ３）是急性非淋巴细胞白血病（ＡＮＮＬ）的一种特殊亚型，临床并不少见，约占ＡＮＮＬ的５％至２０％。其特点是出血倾向严重，易并发ＤＩＣ和继发性或原发性纤维蛋白溶解（纤溶）亢进，常因此而导致病人的早期死亡。随着医学科学的发展、新药的发掘与启用、治疗方法的改进、新技术的应用，使ＡＰＬ的预后大为改观。２ ＡＰＬ的诱导缓解治疗２．１ 维Ａ酸的诱导分化治疗 传统的通过杀伤肿瘤细胞导致骨髓抑制的强烈化学药物治疗（化疗），虽然也可提高诱导治疗ＡＰＬ的完全缓解率，但由于化疗导致…     

丙戊酸钠诱导髓系白血病细胞分化相关的分子标志物研究

目的:研究组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸钠(VPA)诱导髓系白血病细胞分化相关的分子标志物。方法:采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原的表达,采用实时定量PCR和蛋白印迹法检测细胞周期相关蛋白、凋亡相关蛋白、活性氧簇(ROS)相关蛋白及组蛋白甲基化调控蛋白的表达。结果:VPA较低剂量(1 mmol/L)即诱导HL-60细胞分化,K562细胞对VPA诱导分化不敏感。VPA诱导细胞分化作用与组蛋白乙酰化基础水平及药物处理后调变间无显著相关性,VPA诱导分化与细胞周期相关蛋白、凋亡相关蛋白、ROS相关调控蛋白的表达无影响。VPA诱导分化效应与细胞不同HDAC表达水平相关,K562细胞高表达HDAC6,对VPA诱导分化不敏感,且经VPA处理后细胞组蛋白K9甲基化水平较HL-60细胞明显提高。结论:VPA诱导白血病细胞分化的作用可能与细胞HDAC6的低水平表达及组蛋白K9甲基化水平调控有关,而与组蛋白乙酰化基础水平及细胞周期相关蛋白、ROS相关调控蛋白等无关。     

APL对全反式维甲酸耐药的机理及克服研究进展

全反式维甲酸 (ＡＴＲＡ)是急性早幼粒细胞白血病 (ＡＰＬ)有效的诱导分化剂 ,用于ＡＰＬ患者诱导治疗 ,有很高的完全缓解(ＣＲ)率。其良好疗效已被国内外学者所公认 ,ＡＴＲＡ现已列为ＡＰＬ诱导缓解治疗的首选药物。然而 ,快速发生的耐药性是ＡＴＲＡ治疗ＡＰＬ的一大缺点。ＡＴＲＡ诱导ＣＲ后单用ＡＴＲＡ维持治疗的多数患者易在短期内复发 ,复发后临床上往往对ＡＴＲＡ产生耐药 ,再用ＡＴＲＡ治疗 ,疗效不佳 ;此外 ,少数初治的ＡＰＬ病例亦对ＡＴＲＡ不敏感。故ＡＴＲＡ抵抗成为临床甚为棘手的问题。尽管一些可能的机理已经被提出 ,但目…     

急性早幼粒细胞白血病发病及诱导分化机制研究进展

急性早幼粒细胞白血病（ａｃｕｔｅｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＡＰＬ）是临床上第一个应用诱导分化治疗取得成功和第一种针对肿瘤特异性标志分子进行治疗的人类恶性肿瘤。９５％以上ＡＰＬ患者具有特征性的非随机染色体ｔ（１５;１７）。该易位使１５号染色体上的早幼粒细胞白血病（ＰＭＬ）基因与１７号染色体上的维甲酸受体α（ＲＡＲα）基因发生融合,表达ＰＭＬＲＡＲα融合蛋白［１］。少数变异型ＡＰＬ患者产生ｔ（１１;１７）,该易位使１１号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指（ＰＬＺＦ）基因与１７号染色体…     

一种快速的癌分化诱导剂筛选方法

一种快速的癌分化诱导剂筛选方法夏丽娟，景永奎，韩锐癌细胞的分化诱导和分化治疗已经引起学术界的广泛注意￣［１］。体外实验证明，许多药理活性物质能够诱导多种癌细胞分化，其中包括白血病和某些实体瘤细胞￣［２］。为了实行有效的分化治疗，分化诱导剂的发现和其作...     

氧化砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡的体外研究

目的：阐明氧化砷治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）的机制。方法：以原代ＡＰＬ细胞为模型，将不同浓度的氧化砷作用于ＡＰＬ细胞，并对其作用机制进行研究。结果：高浓度氧化砷选择性诱导ＡＰＬ细胞凋亡，低浓度氧化砷诱导新鲜ＡＰＬ细胞部分分化。进一步研究发现，不同浓度的氧化砷均能快速调变和降解ＰＭＬ－ＲＡＲα蛋白。结论：氧化砷对ＡＰＬ细胞存在双重效应，即诱导凋亡和部分分化。     

氧化砷诱导早细粒细胞白血病细胞凋亡的体外研究

目的：阐明氧化砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制。方法：以原代ＡＰＬ细胞为模型，将不同浓度的氧化砷作用于ＡＰＬ细胞，并对其作用机制进行研究。结果：高浓度氧化砷选择性诱导ＡＰＬ细胞凋亡，低浓度氧化砷诱导新鲜ＡＰＬ细胞部分分化。进一步研究发现，不同浓度的氧化砷均能快速调速和降解ＰＭＬ－ＲＡＲα蛋白。结论：氧化砷对ＡＰＬ细胞存在双重效应，即诱导凋亡和部分分化。     

阿克拉霉素及联用红细胞生成素对骨髓增生异常综合征细胞株细胞分化作用初探

采用诱导分化方法使骨髓增生异常综合征 (ＭＤＳ)恶性克隆分化成熟 ,将有助于减少并发症 ,延长患者生存期。因此 ,寻找有效的分化诱导剂 ,在ＭＤＳ的治疗中具有重要的意义。我们以一种对各种分化诱导剂均无反应的ＭＤＳ细胞株———ＭＵＴＺ 1为研究对象 ,初步探讨阿克拉霉素 (ＡＣＭ)及联用红细胞生成素 (Ｅｐｏ)对ＭＵＴＺ 1细胞体外分化作用的影响。材料和方法1　细胞株及细胞培养　ＭＵＴＺ 1细胞由德国Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉ细胞库引进[1 ] ,建株于 ＲＡＥＢ患儿外周血。具有典型的Ｂ细胞标示 [ＣＤ1 9+、ＣＤ2 1+、ＣＤ3 7+、ＣＤ1 …     

单核细胞白血病诱导分化的研究

一、前言 1971年,Freind首次报道用二甲亚砜诱导鼠Freind红白血病红系分化。自此后,新的分化诱导剂不断地被发现,并且在实验室和临床上取得了一些成效。其中有关HL-60细胞株以及早幼粒性白血病(M3)的研究报告最多。在单核细胞白血病诱导分化方面报道甚少,本文综合文献报道介绍如下: 二、用单核细胞株的研究目前大多都用单核细胞株进行基础研究。其中使用最多的为U-937。早在1982年,Olssion等(?)以RA、0.1-1.0、μm对U-937进行诱导分化。发现细胞生长率下降,形态学上趋于成熟。核仁数目下降,核呈不规则伴有分叶,胞质中嗜苯胺蓝颗粒消     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制和临床应用研究进展

基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提 ,如果基因转录调控功能紊乱 ,细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关 ,而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶———组蛋白乙酰化转移酶 (ＨＡＴ)和组蛋白去乙酰化酶 (ＨＤＡＣ) ,它们各自形成的基因转录调控复合物 ,分别称为辅助激活因子(ＣｏＡ)和辅助抑制因子 (ＣｏＲ)。ＨＡＴ乙酰化组蛋白氨基末端、舒展核小体结构、激活基因转录 ,而ＨＤＡＣ的功能相反 ,抑制基因转录。特定基因的表达状态取决于被转录因子定位于靶基因启动子上的Ｈ…     

六亚甲基二乙酰胺对人多药耐药白血病K562/ADM细胞的诱导分化作用

六亚甲基二乙酰胺 (ＨＭＢＡ)是一种杂合极性化合物类强效分化诱导剂 ,对小鼠及人红白血病ＭＥＬ细胞、Ｋ5 6 2细胞有很强的分化诱导作用[1 ,2 ] ,亦可诱导其它白血病 (肿瘤 )细胞成熟分化和凋亡[3 ,4] ,在大剂量时对Ｐ 糖蛋白 (Ｐ ｇｐ ,Ｐ170 )阳性的多药耐药 (ＭＤＲ)肿瘤细胞和Ｐ ｇｐ阴性的肿瘤细胞的增殖均有抑制作用[5] 。Ｋ5 6 2 ＡＤＭ细胞是经阿霉素诱导的ｍｄｒ1基因超表达的白血病多药耐药细胞[6] 。我们选用ＨＭＢＡ作为分化诱导剂 ,通过观察其对Ｋ5 6 2 ＡＤＭ细胞增殖活性、形态学、细胞功能、细胞周期和Ｐ ｇｐ表达的作用…     

诱导分化疗法应用的现状

诱导分化疗法应用的现状王振义，孙关林，陈竺自从ＬｅｏＳａｃｈｓ于１９７８年报告恶性肿瘤细胞可以转化为较成熟或较良性的细胞以来，有关诱导分化剂的研究及其应用已有大量报道。１９８６年，根据体外研究的结果，我所首先应用全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）治疗急性早幼粒...