银杏叶片长期给药后对大鼠灌服氯沙坦的药代动力学影响

目的:研究银杏叶提取物(GBE)制剂银杏叶片长期给药后对大鼠灌服氯沙坦(Los)的药代动力学影响.方法:SD大鼠随机分为Los单用组,GBE+ Los联合用药组.试验第1天起,联合用药组大鼠灌胃给予GBE 100 mg/kg,共14 d.单用组大鼠灌胃给予等量纯净水.第15天,单用药组大鼠灌胃给予Los 10 mg/kg,GBE+Los联合给药组大鼠同时灌胃给予GBE 100 mg/kg和Los 10 mg/kg.于Los给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24 h从大鼠眼眦静脉丛取血.HPLC法测定血浆中Los及其活性代谢产物EXP3174的浓度,计算其主要药代动力学参数,并进行统计学分析.结果:合用GBE后,Los的各药代动力学参数差异无统计学意义.EXP3174的tmax显著缩短(P＜0.05),Cmax、AUC0-8和AUC0-∞显著增加(P＜0.01),CL显著降低(P＜0.05),t1/2、MRT变化无统计学差异.结论:GBE能够影响EXP3174的体内代谢,但对Los的药代动力学过程影响没有统计学意义.     

氯沙坦对兔体内环孢素A药代动力学的影响

目的研究氯沙坦对兔体内环孢素A（CsA）药代动力学的影响。方法采用荧光偏振免疫法测定6只家兔单用及合用氯沙坦后CsA的血药浓度,并对两组动物药代动力学参数进行统计学分析。结果合用氯沙坦后CsA的峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC）显著升高,清除率（CL）及表观分布容积（V）显著降低,其余药代动力学参数无显著性变化。结论氯沙坦可升高CsA的血药浓度,临床上两药合用必须监测CsA的血药浓度,保证治疗安全有效。     

氯沙坦对家兔环孢素A药代动力学影响的研究

目的 研究氯沙坦对家兔环孢素A(CsA)药代动力学的影响.方法 采用荧光偏振免疫法(FPIA法)测定6只家兔合用氯沙坦前后CsA的血药浓度,并对2组(单用CsA组和合用氯沙坦组)药代动力学参数进行分析.结果 合用氯沙坦组的CsA峰浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC0→24)均显著升高(P<0.01),血浆清除率(CL)及表观分布容积(V)均显著降低(P<0.05或P<0.01),其余药动学参数无显著性变化(P＞0.05).结论 合用氯沙坦可升高CsA的血药浓度,临床上其与CsA合用需监测CsA的血药浓度,保证治疗的安全有效.     

氯沙坦对家兔环孢素A药代动力学影响的研究

目的研究氯沙坦对家兔环孢素A（CsA）药代动力学的影响。方法采用荧光偏振免疫法（FPIA法）测定6只家兔合用氯沙坦前后CsA的血药浓度,并对2组（单用CsA组和合用氯沙坦组）药代动力学参数进行分析。结果合用氯沙坦组的CsA峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUCν0-24）均显著升高（P〈0．01）,血浆清除率（cL）及表观分布容积（V）均显著降低（P〈0．05或P〈0．01）,其余药动学参数无显著性变化（P〉0．05）。结论合用氯沙坦可升高CsA的血药浓度,临床上其与CsA合用需监测CsA的血药浓度,保证治疗的安全有效。     

大黄素对环孢素A在大鼠体内的药代动力学

目的评价中药成分大黄素对大鼠灌服环孢素A(CsA)的药代动力学。方法 60只雄性SD大鼠按体重进行随机分为5组,分别灌服CsA+60 mg.kg-1高剂量蒸馏水;CsA+30 mg.kg-1低剂量酮康唑;CsA+大黄素(60 mg.kg-1);CsA+大黄素(30 mg.kg-1);1～3 d大黄素,第4 d灌服CsA+大黄素。用HPLC-MS法测定全血中CsA的浓度,kinetica软件计算主要药代动力学参数,用SPSS17.00进行统计学分析。结果阳性对照组与空白对照组药代动力学参数除吸收速率外均有显著性差异;高剂量大黄素组使其较快达到峰浓度(P<0.05);低剂量大黄素组药代动力学参数与空白对照组比较无显著性差异;服用3 d大黄素后,最后1 d灌服CsA+大黄素组的吸收速率和峰浓度与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05)。结论大黄素对CsA的生物利用度和代谢无明显影响。     

正常人口服磷酸川芎嗪的药代动力学研究

本文建立了用高效液相色谱法测定人体内川芎嗪血药浓度的方法,以C18化学键合硅胶(10μgm)为固定相,以甲醇—水(58:42)为流动相,280 nm俭测,安眠酮为内标,进行定量测定,得出俭测限为3.5 ng(S/N=4),最低检测血清浓度为17.4 ng/ml,川芎嗪血药浓度在0.029～5.82μg/ml范围内,线性关系良好,方法回收率为99.84%。方法重现性好,专一性强,内源性物质、代谢产物及同时服用的药物均不干扰。用本法测定了健康人口服川芎嗪的药代动力学参数。     

MDR1基因多态性对口服环孢素A药代动力学的影响

目的非线性混合效应模型(NONMEM)考察中国健康人多药耐药基因(MDR1)中26外显子的C3435T多态性与环孢素A (CsA)药代动力学特性间的关系。方法HPLC法测定20名健康男性单次口服CsA微乳溶液制剂500 mg后24 h内不同时间点的药物浓度。MDR1的基因多态性测定采用DNA限制性片段长度多态性法，并用基因测序法验证。数据处理与模型拟合采用NONMEM法。结果中国健康人中含MDR1 C3435T CC或CT型的相对生物利用度较TT型高40%。结论MDR1中C3435T多态性是个体间CsA相对生物利用度差异的影响因素。     

肾移植受者口服环孢素A药代动力学的性别差异

目的 :研究性别差异对肾移植受者口服环孢素A(CsA)的药代动力学影响。方法 :选择肾移植术后 2wk肝肾功能稳定的患者 41名 ,男 2 1名 ,女 2 0名。口服环孢素剂量 6mg·kg- 1·d- 1,用FPIA方法检测各时间点CsA全血浓度并用 3p87药动学程序拟合CsA药动学参数。结果 :男性和女性口服CsA的主要药动学参数分别为 :tmax(h) :2 .9± 1 .0和 2 .2± 0 .9,Cmax(mg·L- 1) :1 .0± 0 .4和 0 .9± 0 .5 ,Cmin(mg·L- 1) :0 .2 0± 0 .0 9和 0 .1 7± 0 .1 1 ,T1 2 (a) (h) :0 .8±0 .6和 0 .7± 0 .5 ,T1 2 (e) (h) :3 .0± 1 .2和 2 .8±0 .8,AUC0 - 12 (mg·L- 1·h- 1) :5.5± 1 .4和 4 .5± 1 .7,CL F(L·h- 1) :40± 2 5和 47± 35 ,V F(C) (L) :1 59±1 0 8和 1 72± 92。结论 :肾移植患者口服CsA的AUC0 - 12 和tmax具有性别差异     

环孢素在溃疡性结肠炎模型大鼠体内的药物代谢动力学研究

目的:探讨环孢素(CsA)在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导溃疡性结肠炎(UC)模型大鼠体内的药物代谢动力学(药动学)特征。方法:将12只SPF级SD大鼠按随机数表法分为UC模型组和正常对照组各6只,UC模型组大鼠给予5%DSS连续自由饮用7 d诱导建立UC模型,正常对照组大鼠正常饲养。第8天分别给予两组大鼠灌胃CsA 15 mg/kg,并于给药前和给药后不同时间点采血,测定CsA的血药浓度,比较两组大鼠主要药动学参数。结果:与正常对照组相比,UC模型组CsA的体内暴露强度增加,药时曲线下面积(AUC)增加35.69%,半衰期延长34.94%,体内滞留时间(MRT)延长23.17%,体内清除率下降28.00%(P均<0.05)。结论:CsA在大鼠体内的药动学会受到UC状态的影响而导致CsA吸收增加,代谢减慢,CsA体内的暴露强度增加,其具体作用机制还需要进一步研究。本研究结论可为CsA的安全用药研究提供参考。     

甘草提取物对大鼠体内环孢素药代动力学的影响

目的:研究甘草连续给药7 d对环孢素在大鼠体内的药代动力学影响。方法:12只大鼠随机分为生理盐水对照组和甘草实验组,甘草实验组予甘草提取物(0.5 g/kg,1次/d)连续给药7 d,第8天晨两组均予环孢素灌胃给药后按时间点连续采样,采用荧光偏振免疫分析法测定环孢素的血药浓度,计算并比较主要药动学参数。结果:对照组和实验组的环孢素主要药动学参数Cmax、tmax、t1/2、AUC0-48 h、AUC0-∞、平均滞留时间(MRT)、药物清除率(CL/F)、表观分布面积(V/F)差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:甘草连续给药7 d后不影响环孢素在大鼠体内的药代动力学。     

环孢素A对银杏内酯B大鼠体内药动学的影响

研究环孢素A (cyclosporine A, CyA) 对大鼠静脉注射中药成分银杏内酯B (ginkgolide B, GB) 药动学的影响, 并进行作用机制研究。实验建立了测定大鼠血浆、脑组织和尿液中GB浓度的LC-MS方法, 研究了CyA对GB在大鼠体内血药浓度、脑分布和肾排泄的影响。结果表明静脉注射CyA (10及20 mg·kg⁻¹) 可以显著增加GB的AUC_{0−360 min} (P < 0.01), 降低其CL (P < 0.001); 静脉注射CYP3A抑制剂伊曲康唑 (itraconazole, ICZ) 则对GB的药动学行为无影响。脑分布结果显示, 高、中、低剂量的CyA均可增加GB在脑中的浓度, 此作用具有浓度和时间依赖性, 在5 min时不同剂量的CyA均可显著增加GB在脑中的分布 (P < 0.001), 但在20及60 min时仅高剂量CyA组可显著增加GB脑中的浓度 (P < 0.01及P < 0.001)。不同P-gp抑制剂均可减少GB的肾排泄, 其中CyA (20 mg·kg⁻¹) 组、维拉帕米 (verapamil, VER) 组及地高辛 (digoxin, DGX) 组GB 8 h累积排泄百分率仅分别为对照组的34.8% (P < 0.001)、59.4% (P < 0.001) 及79.7% (P < 0.05); 而ICZ组则无此作用。大鼠静脉给予P-gp抑制剂CyA可以显著提高GB的血药浓度, 减少肾脏对GB排泄且能增加GB在脑中的分布。     

Association of CYP3A4*18B polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine in healthy subjects

The aim of this study is to evaluate the association of the CYP3A4*18B genotype with the cyclosporine metabolism in healthy subjects. We employed PCR–RFLP assays for analysis of the CYP3A4*18B genotype. Each of 26 subjects, comprising 12 CYP3A4*1/*1, 12 CYP3A4*1/*18B and 2 CYP3A4*18B/*18B, was given a single oral dose of cyclosporine (4?mg?kg^?1). The plasma concentrations of cyclosporine were measured for up to 24?h post dose by high-performance liquid chromatography–electrospray mass spectrometry. We found that the mean C_max (95% confidence intervals) of cyclosporine were 2237 (2905, 1859) (*1/*1), 2247 (2916, 1869) (*1/*18B), and 905 (1192, 506) ng?ml^?1 (*18B/*18B) (p?=?0.037) and the mean AUC0-4 were 5026 (6181, 4372) (*1/*1), 4434 (5481, 3841) (*1/*18B) and 2561 (3155, 1736) ng ml-1?h (*18B/*18B) (p?=?0.021). The CL in the *18B/*18B group was significantly higher than in the *1/*1 group. However, T_max exhibited no difference among the three genotypes. *18B/*18B group showed 50% reduction in concentration at 2?h post dose compared with *1/*18B (p?=?0.062) or *1/*1 (p?=?0.047), but no statistical significance was detected between*1/*1 and *1/*18B groups (p?>?0.05). The data suggest that the CYP3A4*18B genotype affects cyclosporine pharmacokinetics probably resulting from a higher enzymatic activity of this mutation in healthy subjects.     

中草药对环孢素药动学影响及其机制研究进展

环孢素（CsA）是目前器官移植和自身免疫性疾病领域最常用的免疫抑制剂之一,因其治疗窗窄,生物利用度个体间差异大,且所致不良反应（如肾毒性和肝毒性）发生率较高,使其临床应用面临挑战。肝脏和小肠的细胞色素P450（CYP）3A4、3A5和转运体P-糖蛋白（P-gp）在CsA处置中发挥了重要作用。近年来,随着中草药在移植患者中的广泛使用,这些中草药对CsA的药动学（PK）影响及其作用机制需要深入研究,为其在临床上安全、合理联用提供理论基础。本文介绍了一些移植患者目前常用的中草药及其有效成分,它们大多能调节CYP3A4、CYP3A5和P-gp表达和活性,进而影响CsA的药物动力学参数,但确切的中草药-CsA相互作用机制还有待进一步阐明。     

家兔体内环孢素A微囊栓剂的药动学

目的 :制备环孢素A微囊栓 ,考察其药动学性质。方法 :利用复凝聚法制备环孢素A微囊 ,并用于环孢素A微囊栓的研制 ;利用家兔进行药动学实验 ,用荧光偏振免疫分析仪测定血药浓度 ,以 3P97药动学软件按二室模型拟合 ,并对所得药动学参数进行统计学分析。结果 :环孢素A微囊栓的生物半衰期显著延长 (P <0 .0 5 ) ,AUC有增加的趋势。结论 :与环孢素A口服液和普通栓剂相比 ,环孢素A微囊栓具有一定缓释作用。     

Association of CYP3A polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine A in early post-renal transplant recipients in China

Aim:

To evaluate retrospectively the association of cytochrome P450 3A (CYP3A) and ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) gene polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine A (CsA) in Chinese renal transplant patients.

Methods:

One hundred and twenty-six renal transplant patients were recruited. Blood samples were collected, and corresponding clinical indices were recorded on the seventh day after the procedure. The patients were genotyped for CYP3A4*1G, CYP3A5*3C, ABCB1 1236 C>T, ABCB1 2677 G>T/A, and ABCB1 3435 C>T polymorphisms. Whole blood trough concentrations of CsA at time zero (C₀) were measured before the drug administration. A multiple regression model was developed to analyze the effects of genetic factors on the CsA dose-adjusted C₀ (C₀/dose) based on several clinical indices.

Results:

The CYP3A5*3C polymorphism influenced the C₀ and C₀/dose of CsA, which were significantly higher in patients with the GG genotype than in patients with the AA or GA genotypes. No significant differences were detected for other SNPs (CYP3A4*1G, ABCB1 1236 C>T, ABCB1 2677 G>T/A, and ABCB1 3435 C>T). In a univariate analysis using Pearson''s correlation test, age, hemoglobin, blood urea nitrogen and blood creatinine levels were significantly correlated with the log-transformed CsA C₀/dose. In the multiple regression model, CYP3A5*3C, age, hemoglobin and blood creatinine level were associated with the log-transformed CsA C₀/dose.

Conclusion:

CYP3A5*3C correlates with the C₀/dose of CsA on the seventh day after renal transplantation. The allele is a putative indicator for the optimal CsA dosage in the early phase of renal transplantation in the Chinese population.     

联苯双酯对家兔体内环孢菌素A的药动学影响

目的 :考察联苯双酯 (BFD)与环孢菌素A(CsA)在兔体内合用后联苯双酯对环孢菌素A动力学过程的影响。方法 :用高效液相色谱法测定 6只家兔单用环孢菌素A及合用联苯双酯后环孢菌素A的血药浓度并进行动力学参数的计算与比较。结果 :CsA与BFD合用后 ,CsA在家兔体内的血药浓度普遍降低 ,表观分布容积及清除率显著增大 (P <0 .0 5 ) ,AUC明显小于单用CsA(P <0 .0 5 ,P >0 .0 1)时的AUC ,其余的参数无统计学差异。结论 :BFD可明显降低CsA的血药浓度。     

环孢素代谢相关酶基因多态性对其药动学及药效学的影响

环孢素（cyclosporine A,CsA）作为钙调磷酸酶的抑制剂发挥免疫抑制作用而广泛用于器官移植和自身免疫病的治疗。然而,该药在患者个体间的疗效差异大。细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）3A4和CYP3A5是CsA体内代谢的肝药酶,此外,肠道P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）对该药的外排作用也显著影响CsA的吸收。目前研究示CYP3A5*3、CYP3A4*1B、*18B、*22的多态性,以及编码P-gp的ABCB1基因中的3种多态性,即C1236T、G2677T/A和C3435T,与CsA代谢及疗效相关联,但结论仍然存在争议。本文主要对上述研究结果进行归纳和分析,还同时对参与调节CYP活性或CsA药理作用发挥路径中涉及的分子,包括过氧化物酶体增殖剂激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptor alpha,PPAR-α）、CYP450氧化还原酶（cytochrome P450 oxidoreductase,POR）、孕烷X受体（pregnane X receptor,PXR）及甲酰肽受体1（formyl peptide receptor 1,FPR1）的基因多态性也进行小结,从较全面的角度归纳新近关于基因多态性对CsA在体内的代谢、疗效发挥所产生的影响的研究进展。     

磷酸川芎嗪对大鼠体内硝苯地平药动学的影响

目的:研究灌服磷酸川芎嗪对大鼠体内硝苯地平的药动学过程影响。方法:24只雄性Wistar大鼠随机分为4组,分别灌服纯化水,20,40,80mg.kg-1磷酸川芎嗪,连续5d灌服10mg.kg-1硝苯地平,于0,0.10,0.25,0.50,0.75,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0h取血,采用HPLC-MS/MS法测定血浆硝苯地平浓度,采用DAS2.0计算药动学参数。结果:与单独灌服硝苯地平相比,大鼠连续5d灌服40mg.kg-1和80mg.kg-1磷酸川芎嗪,硝苯地平AUC0-10h分别增加41.8%(P<0.05)和77.3%(P<0.01),MRT0-10h延长15.3%(P<0.05)和10.4%(P<0.05),Cl降低31.5%和45.0%。结论:40mg.kg-1和80mg.kg-1磷酸川芎嗪可增加硝苯地平的生物利用度,减慢硝苯地平的体内消除。     

合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响

目的:研究合用盐酸小檗碱(Ber)对肾移植受者和健康受试者环孢素A(CsA)药动学的影响,以分析两药相互作用发生的部位.方法:采用自身对照的方法,12例健康受试者和6例肾移植术后1个月的患者在个体CsA剂量不变的前提下,改变给药途径、两药同时或分开服用和改变合用频率等条件,按时间点采集血样,用FPIA法测定全血CsA浓度,并计算出药动学参数.结果:肾移植受者合用Ber和CsA后,CsA的AUC平均增加(34.5±17.8)%;口服6mg·kg-1CsA和Ber 0.3g,bid,末次两药分开服用的健康受试者平均AUC没有增加;口服3mg·kg-1CsA和Ber 0.3g,bid,末次两药同时服用的健康受试者平均AUC增加(19.2±10.4)%;静注3mg·kg-1CsA和口服Ber 0.3g,bid的健康受试者平均AUC减少(16.0±7.2)%.结论:两药必须同时服用方可发生相互作用,只有两药均在肠道时,CsA的吸收才会增加,提示肠道可能是Ber影响CsA吸收的作用部位之一,Ber可能增加CsA的吸收或减少肠代谢.Ber与CsA同时口服可增加CsA的生物利用度.