终止结核病流行须加强结核分枝杆菌潜伏感染高危人群筛查和预防性治疗的管理

当前,全球结核病发病率下降缓慢,给实现终止结核病目标带来了严峻的挑战。2020年估算全球结核分枝杆菌潜伏感染人群近20亿,在无预防性治疗干预情况下,其中有5%~10%的感染者在一生中会发展为活动性结核病,在结核病高危人群中发病率更高。世界卫生组织在全球范围内号召推广结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)的预防干预,以实现结核病发病率快速下降的目标。笔者就LTBI流行和预防性治疗的现状、高危人群发病风险、筛查方法、干预和管理建议等进行论述,为制定我国LTBI干预和管理策略及措施提供参考。     

高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识

主动发现和预防性治疗是全球终结结核病流行策略下,结核病防治行动的重要举措。我国是全球结核病高负担国家之一,要实现全球终止结核病目标,加强结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者的主动发现,对结核病患者密切接触者进行筛查,对新近感染和免疫力低下LTBI人群给予预防性治疗,是降低LTBI者发病的重要措施。然而,当前业内人士对预防性治疗的适用对象、化学药物预防性治疗方案和预防性治疗效果尚存在较多疑虑和争议,同时,新的诊断技术和预防性治疗方法也在不断研究和应用。有鉴于此,中国防痨协会组织专家编写了《高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识》,从LTBI检测原理,以及预防性治疗对象、诊断方法、化学预防和免疫预防等方面进行论述,以供我国结核病防治工作者借鉴和参考。     

制定我国潜伏性结核感染全人群防控策略

加强潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群的有效管理,是实现结核病防控目标的重要路径之一。目前,我国LTBI管理存在高危人群对结核病发病率贡献率偏低、发病风险特征尚未明确、现有筛查手段普遍存在局限性、预防性服药推广困难等问题。为改善上述现状,笔者提出LTBI全人群防控策略,通过加强全社会健康教育,尤其是国家政策引导及采用适宜在全人群中普及的公共卫生手段,降低疾病对全社会的危害。作为患者管理策略及高危人群策略的重要补充,科学可行的LTBI全人群管理策略,包括充分借助现阶段创新技术手段开展主动筛查、人群监测等措施,对于制定新时代我国结核感染控制规划和政策,逐步实现“终止结核病”战略目标将具有重要意义。     

IL-8 mRNA定量检测在活动性结核病鉴别诊断中的价值

目的研究活动性肺结核患者外周血单个核细胞(PBMCs)经结核特异性抗原刺激后白介素-8(interleukin-8,IL-8)的mRNA表达情况并与结核潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)及非结核感染健康对照组进行比较。方法提取研究对象的PBMCs,经特异性抗原肽刺激后,收集细胞并提取总RNA然后经实时荧光定量PCR检测技术比较各组IL-8 mRNA表达情况。然后以敏感性(sensitivity)为纵坐标,1-特异性(1-specificity)为横坐标绘制结核组和LTBI组相比较的ROC曲线。结果经结核特异性抗原刺激后,结核组PBMCs中IL-8基因mRNA的相对表达量明显高于LTBI和健康对照组,差异有统计学意义(P0.05)。ROC曲线下面积为0.72。以3.985为临界值,鉴别活动性结核病和LTBI的敏感性和特异性分别为54.17%和90.00%,此时阳性似然比等于5.42,64.7%的病例诊断准确。结论 IL-8有可能作为新的活动性结核病诊断标志物,有助于活动性结核病与LTBI的鉴别诊断。     

γ干扰素释放试验在检测结核分枝杆菌潜伏感染中的应用

结核病（tuberculosis,TB）是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病,被列为我国法定重大传染病之一。据世界卫生组织估计,全球约有1/3人群存在潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection, LTBI),其中感染人群一生中约有5%～10%会发展为活动性结核。我国为结核病高发国家,LTBI数目十分庞大。根据现有资料显示,我国Mtb感染率为44.5％（结核菌素试验硬结直径≥5 mm为阳性）。第五次全国结核病流行病学抽样调查报告显示,我国活动性、涂阳和菌阳肺结核的患病率分别为459/10万、66/10万和119/10万。存在LTBI的人没有明显的症状和体征,也没有传染性,但是一旦机体免疫系统发生变化,其发展为活动性结核的可能性极高,并且会变得有传染性。因此,早期发现和早期预防LTBI是结核病感染控制最有效的措施。目前,国内外对诊断LTBI还缺乏统一的金标准,现阶段用于诊断LTBI的方法主要有2种：结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test,TST）和γ干扰素释放试验（interferon gamma release assays,IGRAs）。前者是目前还在应用中的一种传统的试验方法,后者是一种新型的检测LTBI的方法,国内外对IGRAs检测LTBI已有一定的研究,笔者对IGRAs的原理和方法、敏感度和特异度、成本和成本 效益分析,以及在不同年龄和不同免疫状况人群中的应用等方面进行综合评价。     

儿童结核分枝杆菌潜伏感染筛查和预防性治疗专家共识

儿童结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)的筛查、治疗策略及流程各国不同,根据中国的国情,制定适合中国儿童LTBI的诊断和治疗流程,有助于我国儿童结核病的管理。为了进一步完善我国儿童LTBI的筛查、干预及预防性治疗流程,由中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会和首都医科大学附属北京儿童医院、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心共同组织来自儿科和结核病领域的专家,基于国内外儿童LTBI的诊治进展和临床经验,在参考国内外相关指南的基础上编写该共识。该共识重点介绍了儿童LTBI筛查的重点人群、筛查方法、预防性治疗的指征和方案、常见药物不良反应的监测与处理,旨在提高儿科医生和结核病诊疗人员对儿童LTBI的认识,规范儿童LTBI的管理。     

结核分枝杆菌潜伏感染的治疗:利大于弊还是弊大于利

结核病仍然是全球十大死因之一。结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)是指结核分枝杆菌感染人体后,未发生活动性结核病,但具有发展为活动性结核病的风险。文章针对LTBI治疗充分阐述利弊,并结合中国结核病现实状况,提出在中国需要进行逐步的完善相关人群的预防治疗,逐渐由点到面推广LTBI的治疗,把结核病消灭在LTBI状态,降低结核病发病率,达到世界卫生组织提出的2035年消灭结核病的目标。     

潜伏性结核感染的诊断与治疗

潜伏性结核感染(LTBI)是宿主感染结核杆菌后尚未发病的一种特殊状态。由于大多数活动性结核是潜伏感染的结核杆菌重新被激活所致,LTBI者成为结核患者的重要来源。发现和治疗有发展为活动性结核危险的LTBI者是控制结核传播的最有效手段之一。本文综述了目前国际上LTBI的诊断标准及推荐的治疗方案,希望对临床实际工作有所帮助。     

结核菌素皮肤试验的应用及其优化

中国是结核病和结核分枝杆菌感染高负担国家,针对感染和发病的高危人群开展预防干预是结核病防控工作的重要内容。结核菌素皮肤试验作为一种成熟的结核分枝杆菌感染的免疫学检测方法,尽管其结果受卡介苗接种、环境非结核分枝杆菌感染、宿主免疫状态等多种因素的影响,但在高危人群筛查、结核病辅助诊断、重点人群监测等工作中发挥着重要作用。结合中国国情及结核分枝杆菌感染的流行特征,通过优化应用策略可以在有效控制影响因素的基础上发挥结核菌素皮肤试验作为感染筛查手段的优势;同时,在科学数据支撑下,针对不同目标人群细化应用和结果解读也将为其更好地服务中国结核病防控工作提供质量保证。     

涂阳肺结核患者密切接触者结核感染及危险因素分析

目的了解涂阳肺结核患者密切接触者结核感染情况及影响因素。方法采用T-SPOT.TB试剂盒检测与76例涂阳肺结核患者的243例密切接触者结核潜伏感染(LTBI)情况,采用Pearsonχ2检验分析LTBI的影响因素。结果 248例密切接触者中活动性肺结核检出率为2.02%,在243例密切接触者(剔除5例活动性肺结核患者)中T-SPOT.TB的阳性率为46.9%,经单因素分析显示于涂阳肺结核患者确诊前2个月内接触者及夫妻关系的密切接触者,LTBI危险性高,且差异有统计学意——分别为(χ2=6.925,P=0.006)和(χ2=8.447,P=0.038)。结论与涂阳肺结核患者密切接触者较普通人群结核感染发生率高,且不同接触人群LTBI发生比率不同。     

基于流式细胞术诊断结核感染的研究进展

结核病是危害人类健康的一种传染病,快速诊断与合理治疗是控制结核病的关键,然而对于潜伏性结核感染仍缺少诊断的金标准。目前,结核菌素皮试以及IFN-γ释放试验被视为诊断是否感染结核的有效方法,它们通过间接检测受试者对结核分枝杆菌的细胞免疫反应做出评判,但这两种方法均存在缺陷,也无法明确区分潜伏性感染和活动性结核。流式细胞术作为一项高新技术已经在医学临床领域得到广泛应用。近年来,流式细胞术检测胞内细胞因子技术在结核感染的诊断及疗效评价等方面取得了一定进展。本文对应用流式细胞术进行结核感染诊断的进展进行综述。     

结核分枝杆菌持留相关PcaA和Acr蛋白的表达纯化及初步应用

目的结核分枝杆菌(M.tb)潜伏感染状态是造成结核病诊断和研究的难点之一,目前的检测方法很难将潜伏感染结核病(LTBI)和活动性结核病(ATB)区分开.有文献报道分枝菌酸环丙烷合成酶(PcaA)和小分子热休克晶体蛋白(Acr)两个基因在M.tb持留状态下高表达,因此可能和菌的潜伏感染相关,有作为新的诊断靶标的可能,因此我们对它们开展了有关的研究和应用,以期为LTBI的诊断提供新的研究方向和方法.方法首先针对目的基因设计引物,从基因组上扩增其全序列,构建克隆和表达载体,纯化分离蛋白.将蛋白作为抗原应用于免疫学的检测,用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测血清中两种蛋白抗体的表达水平,最终经过统计学处理,分析LTBI和ATB患者之间的血清学的差异,寻找可应用于临床诊断分析的方法和策略.结果成功构建PcaA和Acr蛋白的克隆和表达载体,并获得表达和纯化的蛋白.血清的PcaA和Acr抗体水平检测结果显示健康对照(HC)与ATB之间差异有统计学意义,而ATB和LTBI之间差异并无统计学意义,即使将两个蛋白检测结果进行并联分析后也未显示差异有统计学意义.结论PcaA和Acr蛋白可以在大肠杆菌中成功表达并顺利纯化,PcaA蛋白有较高的抗原特异性和免疫反应性,可用于以后对结核病的检测分析中;虽然用血清学诊断时不能完整的区分LTBI和ATB,但可用于鉴别结核分枝杆菌感染与否.     

Tumour necrosis factor antagonist and tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis: An Asian perspective

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease in which inflammation of the joints is one of the dominant clinical abnormalities resulting in serious morbidity. Over the past decade, tumour necrosis factor (TNF) antagonist has revolutionized the treatment of RA. However, the subsequent increased risk of developing tuberculosis is one of the major drawbacks of this otherwise effective treatment. Latent tuberculosis infection (LTBI) is an asymptomatic form of tuberculosis that is confined by the host's immune system. Active tuberculosis may develop when the immune status weakens. This risk is much higher in patients receiving TNF antagonist. Traditionally, tuberculin skin test (TST) is used to diagnose LTBI. Unfortunately, TST cannot distinguish bacillus Calmette‐Guérin (BCG) vaccination from tuberculosis making it difficult to use as a reliable diagnostic tool. In addition, possible anergy and interaction of the altered autoimmune status in rheumatological diseases further complicate the interpretation of TST results. Although interferon‐gamma release assay (IGRA) has improved the diagnosis of LTBI in immunocompetent individuals, its respective sensitivity/specificity values are unknown in patients with autoimmune disease due to variable pretest probability and lack of confirmatory test for LTBI. Thus, the use of IGRA for screening LTBI is variable among different countries. This review explores the prevalence of tuberculosis in patients receiving TNF antagonist in countries with different tuberculosis disease burdens and the potential mechanisms for variation in the incidence of tuberculosis with different TNF antagonists, the current practice guidelines for assessing the risk of LTBI in different countries, and the possible solutions for improving diagnosis, monitoring and management of LTBI.     

基于组学检测的结核病发病风险研究进展

结核病严重威胁着人类健康,防控形势严峻,研究其发病风险的检测有助于结核病的防治。我国结核感染人数众多,绝大多数患者为潜伏结核感染(Latent Tuberculosis Infection,LTBI),是内源性发病的库源,5%~10%的潜伏感染者会在一生中发生结核病。对LTBI患者进行风险性预测和干预治疗,防止其发展为活动性结核病在结核病防治中具有重要作用。目前尚无诊断LTBI的金标准,也没有权威发布用于预测感染后发病风险的生物学预警指标。本文从转录组学、蛋白组学和免疫组学3方面对LTBI进展到活性结核病的研究进展进行综述,并对结核病发病风险的检测研究方向进行了展望。     

潜伏性结核感染诊治进展

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)是一种对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续免疫反应的状态,因其有进展为活动性结核病的风险,在世界范围内越来越受到重视。LTBI的筛查和预防性治疗是结核病综合防控工作的重要组成部分,但目前尚无LTBI的直接诊断方法和统一的治疗方案。除结核菌素皮肤试验和γ-干扰素释放试验两种常规检测方法外,我国新研发的重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”]也可用于检测LTBI。异烟肼单药预防性治疗是目前应用最为广泛的方案,但含利福霉素的治疗方案因疗程较短,依从性较高,优势更明显。现阶段我国在LTBI领域的研究相对较少,预防性治疗覆盖率低,应积极开展LTBI相关研究,探索符合国情的预防性治疗方案。     

潜伏结核菌感染诊疗进展及评价

目前全球结核病疫情严峻，约1／3的人口存在潜伏结核菌感染。传统诊疗方法对潜伏结核菌感染效果不理想。结核菌素皮肤试验一直是临床诊断潜伏结核菌感染的唯一方法，而国内外研究发现7干扰素释放试验不仅能够诊断潜伏结核菌感染，尤其在诊断特殊人群的潜伏结核菌感染时更有优势。临床一直是以抗结核治疗6～9个月来彻底杀灭结核菌，但时间长。而短时间集中促使结核休眠菌复苏再给予传统抗结核药物治疗，时间短，能够规范用药，因此这将成为未来治疗潜伏结核菌感染的主要方法。     

Latent tuberculosis infection in a military setting diagnosed by whole-blood interferon-gamma assay

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Rapid and accurate diagnosis of latent tuberculosis infection (LTBI) is crucial in military settings. This study aimed to detect the prevalence of LTBI using a whole-blood interferon-gamma assay based on Mycobacterium tuberculosis-specific antigens, and to identify risk factors for LTBI among military personnel in contact with patients with active pulmonary TB. METHODS: This prospective study investigated contacts in military camps in South Korea of soldiers with active pulmonary TB. The whole-blood interferon-gamma assay was performed using QuantiFERON TB-Gold. RESULTS: Among the 175 contacts, 25 (14.3%) showed positive results to the assay. Long duration of exposure (OR 2.83; 95% CI: 1.63-4.91), laryngeal TB (OR 6.04; 95% CI: 1.54-23.67) and intensive exposure (OR 5.13; 95% CI: 1.63-16.12) were associated with a positive result. CONCLUSIONS: A relatively small number of TB contacts in a military setting had LTBI.     

Latent tuberculosis infection: Opportunities and challenges

Diagnosing and treating latent tuberculosis (TB) infection (LTBI) is recognized by the World Health Organization as an important strategy to accelerate the decline in global TB and achieve TB elimination. Even among low‐TB burden countries that have achieved high rates of detection and successful treatment for active TB, a number of barriers have prevented implementing or expanding LTBI treatment programmes. Of those infected with TB, relatively few will develop active disease and the current diagnostic tests have a low predictive value. LTBI treatment using isoniazid (INH) has low completion rates due to the long duration of therapy and poor tolerability. Both patients and physicians often perceive the risk of toxicity to be greater than the risk of reactivation TB. As a result, LTBI treatment has had a limited or negligible role outside of countries with high resources and low burden of disease. New tools have emerged including the interferon‐gamma release assays that more accurately diagnose LTBI, particularly in people vaccinated with Bacillus Calmette–Guerin (BCG). Shorter, better tolerated treatment using rifamycins are proving safe and effective alternatives to INH. While still imperfect, TB prevention using these new diagnostic and treatment tools appear cost effective in modelling studies in the United States and have the potential to improve TB prevention efforts globally. Continued research to understand the host–organism interactions within the spectrum of LTBI is needed to develop better tools. Until then, overcoming the barriers and optimizing our current tools is essential for progressing toward TB elimination.     

重组结核杆菌融合蛋白(EC)临床应用专家共识

中国是结核病高负担国家之一,结核病发病例数与潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人数庞大,给我国结核病防控工作带来了巨大的挑战。有效识别结核病和LTBI对控制结核病疫情有重要意义。菌阴肺结核和LTBI的诊断依赖于结核感染的免疫学诊断方法;现行结核感染免疫学检测方法主要是结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TST)、γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays,IGRA)和抗原抗体检测。在现行的三类方法基础上,研发出了敏感度高、特异度强、试验操作简单、可用于LTBI和结核病诊断的新产品和新技术——重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](简称“EC”)。目前,已完成EC的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。其中Ⅲ期临床试验中对1559名健康人群的筛查中发现,EC与IGRA的检测结果具有较高的特异度,且两者之间具有较高的一致性(88.77%);对791例临床诊断为结核病患者的临床研究发现,EC、结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)检测均具有良好的敏感度,且三者之间具有较高的一致性;对479名未感染结核分枝杆菌人员的研究发现,EC与T-SPOT.TB的两次检测阴性一致率较高(88.20%和93.17%);在卡介苗接种对检测结果影响的研究中发现,EC和T-SPOT.TB基本不受卡介苗的影响;对394例临床诊断非结核性疾病患者的临床研究发现,EC与T-SPOT.TB阴性符合率较高,且一致性较好(87.21%)。基于EC在用于诊断结核感染安全且有效的基础上,EC通过了国家药品监督管理局药品审批而准予上市。经广泛征求有关结核病防控、临床和研究等领域的专家意见,在系统总结相关技术和方法的应用特点的基础上,结合EC的临床试验结果,形成了EC临床应用的专家共识。本共识介绍了EC的临床应用建议,包括使用对象、使用方法、结果判读,以及临床意义和使用范围。     

结核潜伏感染诊断新型候选标志物的筛选及临床验证

目的 筛选及临床验证结核潜伏感染(LTBI)新型候选标志物,为研究LTBI诊断新方法提供科学基础。方法 选择2013年1月至2015年12月就诊于遵义医学院附属医院的活动性肺结核患者(ATB组)、LTBI者(LTBI组)及健康人群(H组)血清。小样本分别独立地与包含4262个结核分枝杆菌(MTB)重组蛋白的Mtbprot^TM芯片反应进行初筛,选择差异较为明显的蛋白质,定制成蛋白小芯片,进行较大样本验证,对有效数据进行归一化处理,根据单个蛋白的P值进行评价,进一步通过SPSS统计软件,优化出最优组合。结果 用Mtbprot^TM芯片,经32份血清(H组7份、LTBI组9份及ATB组16份)试验验证,初筛出前100个可能与LTBI相关蛋白质,用这些蛋白质制成小芯片,分别与204份血清(H组44份,LTBI组60份,ATB组100份)进行进一步验证试验,优选出8个蛋白标志物,分别为Rv1860、Rv2031c、Rv1441c、Rv0494、Rv3301c、Rv0351、Rv1821和Rv0280,其组合诊断LTBI的特异性及敏感性分别为90.9%和83.1%。结论 成功筛选鉴定出8个LTBI新型候选蛋白标志物,其组合应用在LTBI诊断和鉴别诊断上具有较大的潜在应用前景。