黄芪对肾间质纤维化模型大鼠肾组织MMP-9／TIMP-1表达的影响

目的探讨基质金属蛋白酶9（MMP-9）和金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）在肾间质纤维化中的表达及黄芪抗纤维化的分子作用机制。方法采用单侧输尿管结扎（UUO组）造模。将24只SD大鼠随机分为假手术组（Sham组）、模型组（UUO组）、厄贝沙坦治疗组（Irbesartan组）和黄芪治疗组（AM组）4组,每组6只。造模14d后抽血检测肾功能,取结扎侧肾组织观察肾间质病变,免疫组织化学染色法检测肾组织MMP-9和TIMP-1表达。结果①AM组血肌酐和尿素氮水平较UUO组低（P〈0．05）,肾纤维化程度较UUO组有明显改善（P〈0．01）。②肾组织TIMP-1表达,UUO组较Sham组显著升高（P〈0．01）,AM组较UUO组明显降低（P〈0．01）;肾组织MMP-9表达,UUO组与Sham组差异无统计学意义（P〉0．05）,AM组较UUO组显著升高（P〈0．01）。结论黄芪可改善UUO大鼠肾功能,并可通过抑制TIMP-1表达,调节MMP-9／TIMP-1平衡来发挥其抗纤维化的作用。     

依贝沙坦对阿霉素肾病大鼠肾小管间质的保护作用

目的 探讨依贝沙坦（irbesartan)对阿霉素诱导重复单肾大鼠肾小管及间质的保护作用及其可能的调节机制。方法 将诱导的肾病大鼠分为肾病组和依贝沙坦治疗组，并设假手术组为正常对照。检测依贝沙坦治疗4周后，3组大鼠肾功能和组织病理改变，并用免疫组织化学（组化）或原位杂交的方法检测肾小管间质中转化生长因子β1(TGF-β1），基质金属蛋白酶9（MMP-9）及组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）的表达。结果 治疗组大鼠24h尿蛋白，肾重/体重，肾小球截面积以及病理改变与对照组相比明显减轻，肾小管间质中TGF-β1，MMP-9，TIMP-1表达均有不同程度的减少。结论 通过调节细胞外基质降解作用。依贝沙坦能延缓单侧肾切除加重复阿霉素注射诱导的肾病大鼠肾小管间质的病变。     

基质金属蛋白酶-9及组织抑制剂-1与肾间质纤维化

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）几乎是所有肾脏疾病发展的最终结果，其形成涉及到细胞、细胞因子和细胞外基质（ECM）等多种因素、多个环节相互作用和相互调节的复杂过程，最终结局是大量ECM的过度积聚。近年来对肾间质纤维化研究转向ECM的降解方面，其中基质金属蛋白酶（matrix metallopmteinases，MMPs）是最重要的一种，它是一组结构及功能同源的Zn^2＋依赖型肽链内切酶的总称，现已发现的MMPs有20多种，可分为几大类。基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）是其内源性的一组特异性抑制因子肾小管间质纤维化主要是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型间质胶原及Ⅳ型膜胶原、糖蛋白和蛋白多糖的堆积,MMPs／TIMPs平衡失调肾间质纤维化发病的关键，而MMP-9及TIMP-1为最重要的一对。     

补肾排毒合剂对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质MMP-9与TIMP-1基因表达的影响

目的：研究单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）后大鼠肾间质MMP-9、TIMP-1基因的表达变化，探讨补肾排毒合剂对肾间质纤维化的保护作用。方法：采用UUO诱导肾间质纤维化的动物模型，将大鼠随机分为假手术组（Sham组）、模型组（UUO组）和补肾排毒合剂治疗组（REM组），用RT—PCR技术检测肾组织在术后3、10、20、30d MMP-9、TIMP-1的基因表达。结果：UUO组TIMP-1 mRNA的表达明显高于Sham组（P〈0．01），REM组TIMP-1 mRNA表达均明显低于UUO组（P〈0、01）。MMP-9 mRNA在UUO术后明显升高，第10天达到高峰，继之下降。REM组10d后下降幅度较小，在20、30d时间点高于UUO组（P〈0，01）。结论：补肾排毒合剂影响MMP-9／TIMP-1的基因表达，从而促进了ECM的降解过程，延缓肾间质纤维化的进展。     

缬沙坦对糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的作用

目的 探讨缬沙坦在防治糖尿病肾病(DN)大鼠肾间质纤维化( RIF)中的作用及其机制.方法 54只大鼠随机被分为对照组(C组)、DN模型组(D组)和缬沙坦治疗组(T组).D组和T组大鼠分别给予链脲菌素( STZ)一次性腹腔注射建立糖尿病大鼠模型.造模后T组给予缬沙坦混悬液40 mg· kg-1·d-1,分别于实验第4周、第8周和第12周末测血糖、血浆白蛋白、Scr、尿蛋白.Masson染色观察RIF面积.免疫组化法检查肾组织缺氧诱导因子1α( HIF-1α)、金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达.实时荧光定量PCR测定其mRNA表达.结果 与C组比较,D组及T组大鼠24 h尿蛋白量、Scr均显著升高,肾组织RIF面积、HIF-1α、TIMP-1蛋白及mRNA表达均显著增加,血清白蛋白及肾组织中MMP-9蛋白及其mRNA表达均明显减少,差异均有统计学意义(均P＜0.05).与同时间点D组比较,T组在实验第8周末、第12周末24h尿蛋白、Scr均显著降低,肾组织中RIF面积、HIF-1α、TIMP-1蛋白及其mRNA表达均显著减少,血清白蛋白及肾组织中MMP-9及其mRNA表达均显著增多,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 缬沙坦可能通过下调HIF-1α、TIMP-1表达,上调MMP-9表达,延缓肾间质纤维化.     

基质金属蛋白酶及其抑制因子与肾间质纤维化

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径.大量的临床和实验研究表明,无论是原发性、继发性肾小球疾病或是肾血管及小管间质性疾病,RIF的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切.目前认为,RIF的发病主要是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)产生与降解失衡以及成纤维细胞的增生所致.关于调控ECM代谢的ECM降解系统,尤其是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs)及金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)的表达与活性异常在RIF的发生发展中发挥重要的作用.本文就MMPs和TIMPs的研究发展及与RIF的关系作一综述.     

雌激素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用

目的探讨雌激素对单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾间质纤维化的作用。方法雌性SD大鼠30只，随机分为4组：Ⅰ组对照组；Ⅱ组生理雌激素组；Ⅲ组低雌激素组；Ⅳ组高雌激素组。UUO术后21d处死各组大鼠，光镜观察梗阻肾组织病理变化，并分别用免疫组化和RT-PCR方法检测各组肾组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和金属蛋白酶1组织抑制剂（TIMP-1）的表达。结果低雌激素组间质纤维化病变最明显，高雌激素组病变显著减轻（P〈0．01）。与生理雌激素组相比，低雌激素组α—SMA和TIMP-1蛋白和基因的表达增加（P〈0．05）；高雌激素组上述物质表达则减少（P〈0．05）。结论雌激素可能通过抑制α-SMA和TIMP-1的表达进而减少细胞外基质的沉积而发挥肾保护作用。     

MMP-3和TIMP-2在UUO大鼠肾间质的表达

目的:研究基质金属蛋白酶-3(MMP-3)/金属蛋白酶组织抑制物-2(TIMP-2)在单侧输尿管梗阻幼年大鼠肾脏组织的分布、表达及变化。方法:72只Wistar雌性幼年大鼠单侧输尿管结扎制成UUO模型,并随机分为对照组及UUO模型组,于模型成功后第1、2、3、4周末为实验时间点,检测各组大鼠24h尿蛋白、血BUN、Scr,用免疫组化法研究MMP-3及TIMP-2在肾组织的分布、表达及变化。结果:光镜下MMP-3在对照组肾小管上皮细胞胞浆、肾小球的脏层上皮细胞有少量表达。在UUO组1周MMP-3表达增强,主要位于各级肾小管上皮细胞胞浆区及肾间质,2周后表达有所减弱,4周表达最弱。TIMP-2在对照组肾小管上皮细胞胞浆有少量表达,在肾小球无表达。在UUO组TIMP-2随疾病进展而表达逐渐增强(P<0.05),主要位于肾小管上皮细胞、肾间质细胞。结论:MMP-3与TIMP-2蛋白在UUO模型大鼠肾脏组织的表达失衡可能参与了肾组织纤维化的发生发展过程。     

伊贝沙坦对胰岛素抵抗大鼠肾间质Ⅳ型胶原的影响

目的：观察伊贝沙坦对胰岛素抵抗大鼠肾组织Ⅳ型胶原的影响与肾间质纤维化的关系，评价伊贝沙坦对肾间质纤维化的治疗作用。方法：将大鼠随机分为对照组、高果糖喂养组和伊贝沙坦干预组，每组8只。每周测血压1次，喂养18周后处死取血检测空腹血糖（FBG）、胰岛素（FINS）、肾素（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aid），并取肾组织进行常规肾脏病理检查，免疫组化染色对肾组织Ⅳ型胶原图像定量分析。结果：各组大鼠血糖之间无统计学差异（P〉0．05）。对照组与伊贝沙坦干预组空腹胰岛素无差异（P〉0．05），而高果糖喂养组胰岛素水平显著高于其他两组（P〈0．05）。高果糖喂养组胰岛素敏感性明显低于对照组和伊贝沙坦干预组（P〈0．01）。高果糖喂养组较对照组的PRA，AngⅡ、Aid均有明显升高（P〈0，01）；伊贝沙坦干预组PRA、AngⅡ较高果糖喂养组高（P〈0．01），而Aid则低于高果糖喂养组（P〈0．01）。高果糖喂养组Ⅳ型胶原表达较对照组强，其中肾小管间质Ⅳ型胶原标记表达强阳性。伊贝沙坦干预组肾间质纤维化不明显，肾小球内间质及血管周围间质Ⅳ型胶原标记表达较弱（P〈0．05）。结论：伊贝沙坦可改善高果糖喂养大鼠的胰岛素抵抗，能减弱因高果糖喂养而造成Ⅳ型胶原表达。     

阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质中TGF-β1及TIMP-1表达的影响

目的:研究单侧输尿管梗阻(UUO)后转化生长因子-β1(TGF-β1)、组织金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)的表达变化,从而探讨肾间质纤维化的发生机制及阿托伐他汀的保护作用.方法:将45只大鼠随机分为假手术组、模型组和阿托伐他汀组(简称治疗组).采用UUO模型,在术后5 d 、10 d、15 d每组各取5只处死,留取空腹血清检测血脂浓度和肾功能,左肾组织行HE和Masson染色,动态观察肾脏病理学变化,并用免疫组化方法测定肾组织中TGF-β1、TIMP-1的表达变化.结果:各组大鼠血脂浓度无统计学差异.模型组大鼠肾间质中TGF-β1、TIMP-1的表达随梗阻时间的延长逐渐增多,与假手术组相比有统计学差异 (P<0.001).治疗组与模型组相比,各时间点TGF-β1、TIMP-1的表达下调有统计学差异(P<0.001),且两者之间存在一定的相关性(r=0.37,P< 0.01). 结论:阿托伐他汀可能通过阻断肾组织中TGF-β1的作用和抑制TIMP-1的过度表达而发挥其肾保护作用,这一作用与其降血脂作用无关.     

成纤维细胞与肾间质纤维化

现有的研究表明，成纤维细胞在肾间质纤维化中发挥着重要作用，本文着重概述了肾间质中成纤维细胞与细胞外基质的相互关系及其在肾间质纤维化中的作用。     

伊贝沙坦对胰岛素抵抗大鼠肾组织转化生长因子-β的影响

目的：观察Irbesartan对胰岛素抵抗大鼠肾组织转化生长因子-β（TGF-β）的影响,评价其与肾组织纤维化的关系。方法：将大鼠随机分为对照组（n=8）,高果糖喂养组（n=8）和伊贝沙坦干预组（n=8）。喂养18周后处死取血检测空腹血糖（FBG）、胰岛素（FINS）、肾素（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Ald）,并取肾组织进行免疫组织化学染色对TGF-β进行定量测定。结果：对照组与Irbesartan组空腹胰岛素水平无差异（P〉0.05）,而高果糖喂养组胰岛素水平显著高于其他两组（P〈0.05）。高果糖喂养组胰岛素敏感性明显低于对照组和伊贝沙坦组（P〈0.01）。高果糖喂养组较对照组的PRA,AngⅡ、Ald均有明显升高（P〈0.05）;伊贝沙坦组PRA、AngⅡ较高果糖喂养组高（P〈0.05）,而Ald则低于高果糖喂养组（P〈0.01）。高果糖喂养组TGF-β标记表达明显增强,肾小球及肾间质散在的TGF-β标记表达强阳性。Irbesartan组肾小球及肾间质TGF-β标记表达弱（P〈0.01）。结论：伊贝沙坦可改善高果糖喂养大鼠的胰岛素抵抗,并可减弱因高果糖喂养而造成TGF-β的表达。     

不同剂量寻骨风致大鼠慢性肾间质纤维化初探

目的:观察马兜铃科中药寻骨风水煎剂引起大鼠慢性肾间质纤维化与剂量的关系并探讨其发病机制。方法:将雌性Wister大鼠随机分5组:(1)正常对照组(NC组,n=8):给予蒸馏水2 ml/d灌胃;(2)马兜铃酸对照组(AA组,n=16):给予马兜铃酸制剂5 mg.kg-1.d-1腹腔注射;(3)寻骨风高剂量组(XGFH组,n=16):给予寻骨风水煎液27 g.kg-1.d-1灌胃;(4)寻骨风中剂量组(XGFM组,n=16):给予寻骨风水煎液13.5 g.kg-1.d-1灌胃;(5)寻骨风低剂量组(XGFL组,n=16):给予寻骨风水煎液2.7 g.kg-1.d-1灌胃。各组在45 d、90 d时分别处死8只大鼠,处死前测体重、采血、留尿,做肾功能,尿潜血、MA/Cr、TF/Cr及尿NAG/Cr检查,处死后测肾重,留取肾组织行HE、PAS染色,做LN、FN、TGF-β1、MMP-2、TIMP-2免疫组化检查。结果:90 d后AA组、XGFH组、XGFM组大鼠体重和肾重较NC组均有下降(P<0.01或P<0.05),AA组、XGFH组、XGFM组MA/Cr、TF/Cr、NAG/Cr、Scr和BUN明显高于NC组(P<0.05或P<0.01)。光镜检查XGFH组用药45 d后,出现肾小管上皮细胞肿胀,管腔缩小,小管间质增生;AA组、XGFM组肾小管上皮细胞发生空泡变性;XGFH组用药90 d后,肾小管上皮细胞坏死,肾小管萎缩,肾间质出现灶性纤维化。AA组、XGFM组肾脏近曲小管上皮细胞明显肿胀,管腔变小,小管间质增生,部分发生纤维化;XGFL组肾组织未见明显损害。免疫组化显示AA组、XGFH组、XGFM组肾小管和间质上MMP-2的表达下调,而TGF-β1、TIMP-2、LN、FN的阳性表达较NC组明显上调(P<0.05)。结论:XGFH组、XGFM组和AA组均导致了实验大鼠肾小管间质的损害,而且病变的程度与用药剂量相关,XGFH组肾小管间质损害程度最严重,90 d内造成了大鼠肾间质纤维化,同时我们证实了慢性马兜铃酸肾病大鼠肾间质纤维化的发生同致纤维化因子TGF-β1和抑制细胞外基质降解因子TIMP-2的过度表达导致FN、LN胶原纤维在肾间质的过度增殖有关。     

慢性肾缺血与肾间质纤维化的研究进展

目前认为慢性缺血作为一种独立的因素可以导致肾小管间质纤维化,“慢性肾缺血”是肾纤维化的第一个信号,缺血作为一种独立因素导致肾小管-间质损伤乃至。肾间质纤维化已为越来越多的学者重视。     

姜黄素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的 探讨姜黄素对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠模型的影响及其可能机制.方法 将30只大鼠随机分为3组,每组10只:假手术组、模型组、姜黄素组.模型组和姜黄素组行右侧输尿管接扎术,假手术组只游离不接扎.术后第14天处死各组中的大鼠,股动脉取血,检测血清肌酐、尿素氮;留取梗阻侧肾脏,Maason染色观察肾间质纤维化程度,免疫组织化学方法测定TGF-β1、CTGF的表达情况,RT-PCR技术榆测肾组织TGF-β1 mRNA、CTGF mRNA表达.结果 姜黄素降低了BUN、Scr的含量,同时姜黄素显著减少了大鼠肾间质TGF-β1、CTGF的表达,并有效改善了肾脏的病理学损伤.结论 姜黄素对单侧输尿管梗阻大鼠有较明显的保护作用,这可能与其能减少大鼠肾间质TGF-β1、CTGF的表达有关.     

MCP-1与肾间质纤维化

肾间质纤维化发病机制不清,最近研究表明MCP-1通过与其受体CCR2的相互作用促进肾间质纤维化的发生。     

黄葵胶囊对5/6肾切除大鼠肾间质纤维化中炎性因子表达的影响

目的：本文拟观察黄葵胶囊对慢性肾间质纤维化中炎性因子表达的影响。方法：以5/6肾切除方法建立肾间质纤维化模型作为研究对象,随机分为模型组、黄葵治疗组及假手术组,经治疗后检测24h尿蛋白定量、血清肌酐（Scr）;测定细胞间黏附分子1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达与变化情况;通过肾组织Masson染色进行病理形态学观察等。结果：经黄葵胶囊治疗后,其肾功能显著改善,肾小球硬化程度、系膜区增生程度、小管萎缩、扩张、蛋白管型形成及间质纤维化范围等均较模型组明显减轻,提示黄葵胶囊对5/6肾切除大鼠的肾脏有保护作用（P〈0.01）。结论：黄葵胶囊可能通过调节ICAM-1、MCP-1炎性因子的表达,从而延缓肾间质纤维化的进展。     

肾纤康对肾间质纤维化大鼠Smad信号通路的影响

目的：研究肾纤康对单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾组织转化生长因子β1（TGF-β1）、Smad2、Smad3、Smad7表达的影响,探讨肾纤康防治肾间质纤维化的作用机制。方法：将40只大鼠随机分为4组,即假手术组、模型组、肾纤康组、苯那普利组,采用左侧输尿管梗阻方法造模,用免疫组织化学方法作肾间质TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7检测,并观察肾脏病理学变化。结果：模型组和各治疗组肾间质TGF-β1、Smad2、Smad3面积比增加,Smad7面积比减少,与假手术组相比差异有统计学意义（P〈0.05）。与模型组相比,药物治疗组肾间质TGF-β1、Smad2、Smad3面积比减少,Smad7面积比增加,差异有统计学意义（P〈0.05）。肾纤康组与苯那普利组肾间质TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7面积比差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：肾纤康通过下调TGF-β1、Smad2、Smad3在肾间质的表达及增加Smad7的表达而抑制单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾间质纤维化,与肾纤康可调节TGF-β1/Smad信号转导通路有关,其作用与苯那普利差异无统计学意义。     

银杏叶对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的：观察银杏叶对单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾间质纤维化的影响并探讨其可能机制.方法：UUO大鼠分别给予银杏叶（300 mg·kg^-1·d^-1）、依那普利（10 mg·kg^-1·d^-1）、银杏叶联合依那普利治疗,肾组织标本作常规病理检查,用免疫组化法检测肾组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达和胶原蛋白含量.对结果进行定量或半定量分析.结果：银杏叶和依那普利均可抑制肾间质的α-SMA、TGF-β1表达,减少胶原蛋白含量（P＜0.05）.结论：银杏叶和依那普利可通过抑制肾小管上皮细胞转分化,从而减轻UUO术后肾组织间质纤维化.     

肾纤康抗大鼠肾间质纤维化的实验研究

目的:探讨肾纤康防治肾间质纤维化的作用机制.方法:将大鼠随机分为4组,即假手术组、模型组、肾纤康组、苯那普利组,采用左侧输尿管梗阻方法造模,用免疫组织化学方法作肾间质转化生长因子-β1(TGF-β1)、Ⅲ型胶原(ColⅢ)、纤维连结蛋白(FN)检测,并观察肾脏病理学变化.结果:模型组和各治疗组肾间质TGF-β1、ColⅢ、FN面积比明显增加,与假手术组相比统计学差异(P＜0.05).与模型组相比,肾纤康治疗组、苯那普利治疗组肾间质TGF-β1、ColⅢ、FN面积比减少,有统计学差异(P＜0.05).肾纤康组与苯那普利组肾间质TGF-β1、ColⅢ、FN面积比无统计学差异.结论:肾纤康通过下调TGF-β1在肾间质的表达,抑制ECM的增生、积聚,防止肾间质纤维化,对大鼠单侧输尿管梗阻所致肾损害有明显保护作用,其作用与苯那普利相当.