组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘致病过程中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要病理变化的过敏性气道疾病,而染色质修饰在这一过程中发挥着重要作用.其中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰占有重要地位,在基因转录活跃区,核心组蛋白的乙酰化活性高;在非活跃区,核心组蛋白的乙酰化程度低[1].在体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化是动态可逆的,如果该平衡在特定的条件下被破坏,就会导致基因转录失调,从而引起基因表达的异常.在哮喘的致病过程中,组蛋白的乙酰化与去乙酰化修饰均发生了不同程度的改变,参与了哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应的形成.近年来大量实验已经证实了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗炎抗氧化和抗细胞增生等一系列的作用,根据组蛋白去乙酰化酶在正常和病变的气道和肺组织中表达差异的研究,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺结构细胞和炎症细胞的影响,推测应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗哮喘可能缓解气道炎症、气道重塑和气道高反应[2].     

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。     

组蛋白去乙酰化酶1在胰腺癌表达及临床意义

目的 探讨胰腺癌组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase1,HDAC1)表达的临床意义.方法 收集30例胰腺癌和相应癌旁组织,应用实时定量PCR和免疫组织化学方法检测HDAC1的表达,并分析胰腺癌HDAC1表达与临床病理参数的关系.结果 胰腺癌HDAC1 mRNA表达指数为2.60(0.42～12.81),癌旁组织为1.02(0.19～3.58),两组表达有显著差异(P=0.001).胰腺癌HDAC1蛋白表达阳性细胞率为(56±26)%,癌旁组织为(6±6)%,相差显著(P=0.000).以阳性细胞率平均值56%为界,高表达(≥56%)18例,低表达(＜56%)12例.胰腺癌HDAC1高表达和肿瘤TNM分期、淋巴结转移相关.结论 胰腺癌HDAC1高表达提示肿瘤可能已属晚期,预后不良.     

结直肠中组蛋白去乙酰化酶的表达及意义

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)在结直肠癌中的表达并分析其临床意义。方法免疫组织化学法检测89例结直肠癌组织、89例癌旁组织、32例正常结/直肠组织和21例腺瘤组织中HDAC1表达情况,统计学分析HDAC1染色强度与临床病理特征关系。结果癌组织、癌旁组织、腺瘤组织和正常结/直肠组织中HDAC1表达强阳性率分别为73.0%(65/89)、56.2%(50/89)、66.7%(14/21)和40.6%(13/32);HDAC1表达与患者Dukes分期、组织学分型和淋巴结转移相关,与患者性别、年龄及肿瘤的大小无关。Dukes A~B分期HDAC1强阳性表达率明显低于Dukes C~D分期(χ2=5.939,P=0.031)。低、未分化组HDAC1强阳性表达率显著高于高、中分化腺癌(χ2=18.692,P=0.036)。有淋巴结转移患者HDAC1强阳性表达率显著高于无淋巴结转移组(χ2=21.025,P=0.030)。结论 HDAC1高表达与结直肠癌患者临床病理学特征相关。免疫组化方法检测HDAC1在结直肠癌中的表达,有可能成为预测结直肠癌患者对HDAC抑制剂治疗反应的新手段。     

粒细胞活化、组蛋白去乙酰化酶2与重症哮喘关系的临床研究

目的 了解粒细胞活化和组蛋白去乙酰化酶2 (histone deacetylase 2,HDAC2)表达与重症哮喘的关系,以探索早期预测和辨别重症哮喘的生物标志物.方法 采用ELISA法测定受试者血清粒细胞活化标志物髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)及嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationicprotein,ECP)水平,Western-blot测定外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs) HDAC2活性,分别比较重症哮喘组、轻中度哮喘组及健康对照组各指标并进行统计学分析.结果 ①重症哮喘组受试者粒细胞活化指标MPO[(102.43±28.19)μg/L]、MMP-9[(992.97±176.44) ng/L]、NE[(9.40±0.99)μg/L]及ECP[(232.85±48.37) μg/L]浓度值均显著高于轻中度哮喘组[MPO、MMP-9、NE及ECP分别为:(48.56±8.78) μg/L、(554.35±99.03) ng/L、(8.01±1.27) μg/L、(105.30±26.93) μg/L,P值均＜0.05]和正常对照组[MPO、MMP-9、NE及ECP分别为:(37.46±9.93) μg/L、(374.00±79.08) ng/L、(4.66±0.64) μg/L、(40.87±15.35) μg/L,P＜0.05];轻中度哮喘组受试者外周血MMP-9、NE及ECP浓度值显著高于正常对照组(P＜0.05);轻中度哮喘组与正常对照组比较MPO浓度值差异无统计学意义(P＞0.05);②重症哮喘组PBMCs HDAC2活性(HDAC2/GAPDH:0.19±0.09)较轻中度哮喘组(0.60±0.08)及正常对照组(1.09±0.26)均显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05);轻中度哮喘组PBMCs HDAC2活性较正常对照组低,差异有统计学意义(P＜0.05);③MPO、MMP-9、NE及ECP与FEV1％ pred之间呈负相关,双侧Pearson检验差异有统计学意义(r值分别为:-0.60、-0.75、-0.43和-0.67,P＜0.01);与FEV1/FVC之间呈负相关,双侧Pearson检验差异有统计学意义(r值分别为:-0.52、-0.60、-0.42和-0.50,P＜0.05);与ACT之间呈负相关,双侧Pearson检验差异有统计学意义(r值分别为:-0.69、-0.67、-0.50和-0.70,P＜0.01);④HDAC2与FEV1％pred及FEV1/FVC之间呈正相关,双侧Pearson检验差异有统计学意义(r值分别为0.68和0.61,P＜0.01);与ACT之间呈正相关,双侧Pearson检验差异有统计学意义(r=0.68,P＜0.01).结论 粒细胞活化指标MPO、MMP-9、NE和ECP升高提示重症哮喘患者存在中性粒细胞和嗜酸粒细胞活化,其程度显著高于轻中度哮喘患者;PBMCs HDAC2在重症哮喘组明显降低提示该类患者的皮质激素敏感性降低,激素治疗的效果可能不佳.     

组蛋白去乙酰化酶与新生血管形成的关系

真核细胞中染色质的基本单位是核小体,它是由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶家族组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC).HAT激活基因转录,而HDAC的功能相反,抑制基因的转录.HDAC的功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧和病理状态下的血管增生有直接关系.本文就HDAC与新生血管形成之间的关系作一综述.     

组蛋白乙酰化、去乙酰化与器官纤维化的研究进展

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的重要内容之一,组蛋白乙酰化能启动基因转录,组蛋白去乙酰化则抑制基因的转录.研究表明组蛋白去乙酰化与肿瘤发生及器官纤维化关系密切,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗肿瘤及逆转纤维化中有一定的作用.本文就组蛋白乙酰化与去乙酰化在肺、肾、肝和皮肤纤维化的作用及机制进行综述.     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病发病机制中的作用

组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能，如炎症基因的表达、DNA修复以及细胞增殖。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可以调节炎症或免疫基因的表达，HDAC抑制剂可以进一步促进炎症基因的表达；非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达。HDAC2的表达和其活性在严重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的。因此，以参与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径。     

支气管哮喘患者记忆性T淋巴细胞对B淋巴细胞产生IgE作用的研究

目的 探讨记忆性（ＣＤ４＾＋ＣＤ４５ＲＯ＾＋）Ｔ淋巴细胞在支气管哮喘的发病中的作用。方法 分别分离出支气管哮喘病人及健康对照的ＣＤ４＾＋ＣＤ４５ＲＯ＾＋Ｔ淋巴细胞亚群,并将其与各自的Ｂ淋巴细胞共同培养,设定刺激组（美洲商陆有丝分裂原）及非刺激组,测定培养上清液中ＩｇＥ的含量。结果 哮喘病人自然状态的ＣＤ４＾＋ＣＤ４５ＲＯ＾＋Ｔ淋巴细胞对Ｂ淋巴细胞产生ＩｇＥ有正向促进作用,但有接受美洲商陆有丝分裂原     

呋塞米吸入治疗对老年慢性哮喘患者肺功能和外周血T淋巴细胞亚群的影响

目的评价呋塞米（速尿）吸入对老年人慢性哮喘的治疗效果。方法７２例老年慢性哮喘患者分别给予速尿（Ａ组）、速尿＋溴化异丙托品（Ｂ组）和溴化异丙托品（Ｃ组）治疗，每组各２４例，并与６０例非老年慢性哮喘患者的结果进行比较。吸入前后测肺功能〔最大肺活量（ＦＶＣ）、一秒钟最大呼气量（ＦＥＶ１）、最大呼气流速（ＰＥＦＲ）〕和外周血Ｔ细胞亚群。结果老年组总有效率（有效＋显效），Ａ、Ｂ、Ｃ组分别为７５％、９２％、６７％。肺功能和Ｔ细胞亚群改变：Ａ组ＦＥＶ１和ＣＤ４吸入前后变化差异有显著性（Ｐ＜００５）；Ｂ组肺功能指标和ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４／ＣＤ８差异有非常显著性（Ｐ＜００１或０００１）；Ｃ组除ＰＥＦＲ有显著变化（Ｐ＜００５）外，余项也有改善，但无统计学意义。非老年组的疗效与老年组疗效基本相同。结论速尿吸入对老年人慢性哮喘有防治作用，特别是速尿＋溴化异丙托品联合吸入效果更好     

热休克蛋白与支气管哮喘

热休克蛋白是从细菌到人类均广泛存在的一类热应急蛋白质,并且广泛参与了机体的免疫调节过程。支气管哮喘（简称哮喘）是一种气道慢性炎症性疾病,亦被认为是一种自身免疫性疾病,其发病率逐年上升,已成为全球普遍关注、严重危害公众健康的常见病。目前,细胞免疫功能紊乱被视为哮喘的重要发病机制。越来越多的证据表明,热休克蛋白极可能参与哮喘的发病过程。     

热休克蛋白与支气管哮喘

热休克蛋白是从细菌到人类均广泛存在的一类热应急蛋白质,并且广泛参与了机体的免疫调节过程.支气管哮喘(简称哮喘)是一种气道慢性炎症性疾病,亦被认为是一种自身免疫性疾病,其发病率逐年上升,已成为全球普遍关注、严重危害公众健康的常见病.目前,细胞免疫功能紊乱被视为哮喘的重要发病机制.越来越多的证据表明,热休克蛋白极可能参与哮...     

外周血白细胞介素-22在支气管哮喘患者中的表达及其临床意义

目的 通过分析白细胞介素(IL)-22在支气管哮喘中的表达,探讨IL-22是否参与支气管哮喘的发病机制及与疾病的关系.方法 采用实时定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和酶联免疫吸附试验(ELISA)分别测定对照组(10例)、哮喘组(17例)和哮喘缓解组(16例)中IL-22 mRNA和蛋白的表达.结果 哮喘组患者中IL-22 mRNA和蛋白表达明显高于哮喘缓解组和对照组.它的表达与哮喘患者第1秒用力呼吸容积占预计值百分比(FEV1％)和第1秒用力呼气容积占肺活量比值(FEV1/FVC％)呈负相关,而与哮喘严重程度评分(ASS)呈正相关.结论 IL-22可能在支气管哮喘的发病机制中起到一定作用,且与支气管哮喘的严重程度有一定关系.     

支气管哮喘患者T淋巴细胞的细胞周期分布及周期调节蛋白表达的意义

目的通过检测T淋巴细胞的细胞周期分布及其细胞周期调节蛋白(CCRP)的表达,探讨发作期支气管哮喘(简称哮喘)患者T淋巴细胞过度活化、增殖的调控机制.方法采用碘化丙啶DNA染色法应用流式细胞仪分析30例发作期哮喘患者(哮喘组)及20名正常人(正常组)外周血T淋巴细胞的细胞周期分布;采用间接免疫荧光法,应用流式细胞仪同步测定相应T淋巴细胞内CCRP、依赖激酶抑制蛋白(P27kipl)、细胞周期蛋白E(cyclin E)、cyclin A、cyclin B的表达水平.比较哮喘患者和正常人上述指标的差异.结果哮喘组S期、S+G2/M期的T淋巴细胞百分率分别为(18±9)%和(25±10)%,对照组分别为(5±4)%、(11±6)%, 两组比较差异有显著性(P均<0.01);哮喘组G0/G1期的T淋巴细胞百分率为(76±10)%,对照组为(90±6)%,两组比较差异有显著性(P<0.01).哮喘组T淋巴细胞内P27kipl的表达水平为 (4.0±2.4)%,对照组为(6.7±4.8)%,两组比较差异有显著性(P<0.05);哮喘组cyclin E、cyclin A、cyclin B的表达水平分别为(25±24)%、(9±7)%、(6.4±5.9)%,对照组分别为(6±5)%、(4±4)%、(3.4±1.6)%,两组比较差异均有显著性(P均<0.01).结论 T淋巴细胞内CCRP异常表达与发作期哮喘患者T淋巴细胞过度活化、增殖有关,将CCRP作为调控靶点,可望成为治疗哮喘的新途径.     

树突状细胞在支气管哮喘中的作用研究进展

支气管哮喘是由多种免疫细胞和炎性细胞因子参与发病的免疫系统性疾病.在支气管哮喘免疫过程发生的初始和维持阶段,树突状细胞对于过敏原的识别,摄取和提呈,CD4+T辅助细胞的分化和活化,以及气道变态反应和机体免疫耐受等方面发挥关键作用.通过干预树突状细胞在支气管哮喘发病机制中的作用,来达到治疗支气管哮喘的目的,已经成为目前指导临床用药的研究热点.     

支气管哮喘患者外周血巨噬细胞移动抑制因子的表达及意义

目的观察巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF）在支气管哮喘（简称哮喘）患者外周血中的表达水平及其意义。方法应用酶联免疫吸附试验法和荧光定量PCR技术,测定56例哮喘患者（哮喘组）和34名健康对照者（对照组）外周血MIF的表达水平。根据临床症状和肺功能检查将哮喘患者分为发作期、缓解期两组,其中发作期32例,缓解期24例,并对结果进行统计学处理。结果血浆MIF的浓度和外周血单个核细胞MIFmRNA的表达水平：哮喘组高于对照组,差异有统计学意义（P〈0．05）;哮喘发作期组高于缓解期组,差异有统计学意义（P〈0．05）;但缓解期组与正常之间差异无统计学意义。结论MIF可能参与哮喘的病理过程并发挥重要作用,哮喘患者发作期血MIFmRNA表达及血MIF水平显著增高,其变化可反映疾病的活动性。