卡培他滨或贝伐单抗用于结直肠癌维持治疗的回顾性分析

目的 分析卡培他滨或贝伐单抗用于转移性结直肠癌维持治疗的疗效和安全性.方法 回顾性分析2012年1月至2016年5月在我院病理诊断为“任何原发肿瘤”(primary tumor,T)、“任何区域淋巴结”(regional lymph nodes,N)、“远处转移”(distant metastasis,M)1期(TXNXM1)的结直肠癌接受维持治疗的患者病例资料.予以一线标准方案化疗,待病情缓解或稳定后,按照维持治疗方案的不同分为卡培他滨维持治疗组和贝伐单抗维持治疗组,评价两组患者维持治疗的疗效及不良事件.结果 本研究共纳入病例66例,卡培他滨组41例,贝伐单抗组25例.卡培他滨维持化疗组中位无疾病进展生存时间(progression-free survival,PFS)为5.6个月,贝伐单抗维持治疗组中位PFS为7.7个月,两组比较无统计学差异(HR:1.171,95％ CI:0.701 ～1.966P＞0.05).卡培他滨维持治疗组中位总生存时间(overall survival,OS)为28.2个月,贝伐单抗维持治疗组中位OS为31.9个月,两组比较无统计学差异(HR:1.143,95％ CI:0.602 ～2.180,P＞0.05).两组均无Ⅳ级不良事件发生,卡培他滨维持治疗组手足综合征发生率较高(P＜0.05),贝伐单抗维持治疗组出血发生率较高(P＜0.05),其他不良反应差异无统计学意义(P＞0.05).结论 贝伐单抗用于转移性结直肠癌维持治疗相较卡培他滨显示出更长的疾病控制时间和总生存时间,但无统计学差异;有出血风险的患者建议选择卡培他滨进行维持化疗.     

术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的结直肠癌患者预后的影响因素和不良反应

目的探讨术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的结直肠癌(CRC)患者预后的影响因素和不良反应。方法回顾性分析2010年1月至2018年12月河南中医药大学第三附属医院收治的279例接受手术切除治疗的CRC患者的临床资料。所有患者术后接受以卡培他滨为基础的辅助化疗和随访。利用Kaplan-Meier生存分析法分析患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。借助Cox分析影响患者预后的因素。依据CTCAE 4.0标准评价不良反应,并记录2级以上不良反应的发生情况。结果 279例患者的中位DFS为4.7 a(95%CI:4.12～5.33),中位OS为6.6 a(95%CI:5.74～7.27)。ECOG评分和病理分期均为CRC患者OS的独立影响因素(均P<0.001)。最常见的不良反应为中性粒细胞减少(46.95%),其次为神经毒性(37.63%)。结论术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的CRC患者的主要不良反应为中性粒细胞减少,ECOG评分和病理分期为此类患者OS的独立影响因素。     

国产与进口卡培他滨片用于晚期结直肠癌联合化疗后维持治疗的对照研究

目的比较晚期结直肠癌联合化疗后使用国产和进口卡培他滨维持治疗的临床效果及安全性。方法将47例晚期结直肠癌患者随机分为进口组(26例)和国产组(21例),两组分别使用进口和国产卡培他滨片,每天2.5 g/m2,连用14 d,服用14 d后停药7 d,21 d为1个周期。观察两组维持治疗无进展生存期、生活质量及不良反应。结果两组无进展生存期、生活质量改善情况、不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论晚期结直肠癌联合化疗后使用国产卡培他滨片维持治疗与进口卡培他滨片相比同样安全有效。     

卡培他滨维持治疗老年晚期转移性结直肠癌的效果观察

目的研究卡培他滨维持治疗老年晚期转移性结直肠癌的临床效果。方法选取2012年6月至2014年8月漯河市第六人民医院收治的老年晚期转移性结直肠癌患者120例,随机分为观察组和对照组,各60例,给予观察组患者卡培他滨维持治疗,对照组患者不进行维持治疗,连续应用2个周期后评价两组患者治疗效果及不良反应发生情况。结果观察组患者有效率显著高于对照组,不良反应发生率高于对照组(P<0.05),但不良反应经对症处理后均缓解,未影响治疗。结论对老年晚期结直肠癌患者进行以氟尿嘧啶类为主的联合化疗后再采用卡培他滨维持治疗,可有效提高患者耐受性及生活质量,且安全性较高。     

卡培他滨维持治疗老年晚期转移性结直肠癌效果观察

目的观察卡培他滨维持治疗老年晚期转移性结直肠癌的临床效果,为临床医生提供新的思路。方法选择2013年10月至2015年10月来新乡市中心医院治疗晚期转移性结直肠癌的老年患者106例,随机将其分成对照组和治疗组,各53例。对照组采用最佳支持治疗,治疗组患者采用卡培他滨维持治疗,观察两组患者的治疗效果。结果治疗组患者近期治疗总有效率为41.51%,明显高于对照组的0.00%(P<0.05);治疗组的不良反应发生率为50.94%,明显高于对照组的15.09%(P<0.05)。治疗组不良反应主要包括恶心、呕吐等,通过对症治疗均得到缓解。结论对晚期转移性结直肠癌的老年患者采用卡培他滨维持治疗近期效果明显,能延长患者的生存时间,虽然不良反应率较多,并不影响继续治疗,可推广应用。     

卡培他滨维持治疗转移性结直肠癌的疗效分析

目的观察转移性结直肠癌患者经含氟尿嘧啶类药物联合化疗控制病情后,行卡培他滨维持治疗的疗效及安全性。方法将75例化疗后获得控制的转移性结直肠癌患者分为两组,其中卡培他滨维持治疗组40例,停药观察组35例,观察两组患者的无进展生存期（PFS）和相关不良反应。结果卡培他滨维持治疗组患者的总体中位PFS为11.0个月,一线化疗后中位PFS为11.0个月,二线化疗后中位PFS为10.0个月;停药观察组患者的总体中位PFS为7.0个月,一线化疗后中位PFS为8.0个月,二线化疗后中位PFS为7.0个月,两组比较均有统计学差异（均P＜0.05）。卡培他滨维持治疗组不良反应主要包括恶心、呕吐、血白细胞下降、手足综合征等,停药观察组不良反应轻微。卡培他滨维持治疗组不良反应发生率高于停药观察组,均有统计学差异（均P＜0.05）。结论卡培他滨维持治疗转移性结直肠癌可获得较长PFS,患者耐受性良好。     

老年局部晚期食管癌放疗后卡培他滨维持治疗疗效分析

[目的]探讨老年局部晚期食管癌放疗后卡培他滨维持治疗的疗效,分析与放疗同步卡培他滨治疗后最佳支持治疗间的疗效及不良反应差异。[方法]回顾性分析2015年5月至2016年5月间开封市中心医院肿瘤科收治的局部晚期老年食管癌病例53例,分为放疗后卡培他滨单药维持治疗组29例和放疗联合卡培他滨治疗后最佳支持治疗组24例,对其疗效及不良反应等进行比较。[结果]放疗后卡培他滨单药维持治疗组有效率(RR)为41.38%(12/29);放疗联合卡培他滨治疗后最佳支持治疗组有效率(RR)为33.33%(8/24),差异无统计学意义,χ~2=0.36,P=0.55。放疗后卡培他滨单药维持治疗组中位无进展生存期(PFS)14个月,中位总生存期(OS)18个月;放疗联合卡培他滨后最佳支持治疗组PFS 5个月,OS 12个月。2组间PFS比较差异有统计学意义(χ~2=4.30,P=0.04);2组间OS比较差异无统计学意义(χ~2=0.78,P=0.38)。放射性肺组织损伤、放射性食管黏膜损伤、恶心、呕吐、皮疹、腹泻等不良反应2组间差异无统计学意义。[结论]老年局部晚期食管癌放疗后卡培他滨维持治疗是有效治疗手段,能提高无进展生存期,且不良反应可耐受。     

多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌临床观察

目的:评价多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌临床疗效;方法:选择有可评价病灶的转移性乳腺癌患者34例,以多西他赛75mg/m2,卡培他滨(希罗达)1.0/m2bid d1～14,q3w,化疗4～6周期.结果:有效率70.6%,中位无进展生存期(PFS)为7.6个月.主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应及手足综合征.结论:多西他赛联合卡培他滨为转移性乳腺癌行之有效化疗方案.     

三维适形放疗同步卡培他滨化疗治疗直肠癌局部复发患者的临床效果

目的对于直肠癌局部复发患者行三维适形放疗同步卡培他滨化疗治疗的临床效果进行研究及判定。方法选取本院收治的60例直肠癌局部复发患者作为本次的研究对象(2015年2月至2016年1月期间),依据治疗方案不同分为对照组(30例)、研究组(30例),对照组仅行三维适形放疗,研究组在三维适形放疗的基础上行卡培他滨化疗治疗,并将2组患者经相应治疗方案干预的疾病控制率(disease control rate,DCR)、总生存期(overall survival,OS)及无进展生存期(progression free survival,PFS)进行对比。结果研究组患者经相应治疗方案干预的疾病控制率为90.00%,高于对照组,P0.05;其总生存期为(13.25±5.13)个月,无进展生存期为(6.91±1.23)个月,均长于对照组,P0.05。结论对于直肠癌局部复发患者行三维适形放疗同步卡培他滨化疗治疗的临床效果显著,可提高疾病控制率,增长生存期,值得在临床中推广实施。     

卡培他滨联合贝伐珠单抗或卡培他滨单药在晚期结直肠癌维持治疗中的疗效与安全性

  目的  探索XELOX方案联合贝伐珠单抗一线诱导治疗晚期结直肠癌序贯卡培他滨联合贝伐珠单抗或卡培他滨单药维持治疗的疗效与安全性。  方法  100例晚期结直肠癌患者，一线予以XELOX方案（奥沙利铂和卡培他滨）联合贝伐珠单抗诱导治疗6周期，疗效评价为完全缓解、部分缓解或疾病稳定，按1∶1分成卡培他滨联合贝伐珠单抗组（n = 50例）和卡培他滨单药组（n = 50例）维持治疗至首次疾病进展或毒副反应不可耐受。主要研究终点为维持治疗至疾病进展时间（PFS₁），次要研究终点为诱导治疗开始至疾病进展时间（PFS₂）、总生存时间（OS）和毒副反应。  结果   100例晚期结直肠癌患者进行维持治疗，2组基线临床病理学特征均衡，卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗的中位PFS₁、中位PFS₂及中位OS均较卡培他滨单药组显著延长，分别为9.0（95%CI:8.52～9.47）比7.2（6.16～8.24，P < 0.0001）个月、13.5（12.55～14.45）比12.3（11.21～13.38，P < 0.0001）个月和27.0（25.31～28.69）比26.2（24.09～28.31，P = 0.011）个月。亚组分析显示，联合维持治疗显著延长同时性转移、RAS/BRAF突变亚组的PFS₁及男性、肝转移亚组的OS。2组化疗相关毒副反应相似，最常见为中性粒细胞下降、粘膜炎、手足综合征和腹泻。联合组高血压（20% 比4%）及蛋白尿（14% 比 2%）的发生率明显高于单药组。  结论   卡培他滨联合贝伐珠单抗及卡培他滨单药均可作为安全有效的晚期结直肠癌一线经XELOX方案联合贝伐珠单抗诱导治疗获得疾病控制后维持治疗的选择。卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗有更好的生存获益。     

CIK与树突细胞联合对肾癌细胞的杀伤研究

目的研究细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）和树突状细胞（Dc）共同培养后CIK细胞的增殖活性、表型变化及对肾癌细胞株769一P的杀伤作用。方法采集健康人的外周血单个核细胞（PBMC）,置37℃、5％C02培养箱2h,收集非粘附细胞诱导分化成CIK,粘附细胞诱导为DC,在培养7d后DC与CIK按1：40的比例混合培养,分别在3d、6d收集细胞同时以单纯CIK细胞为对照,运用LDH释放法检测对769一P细胞的杀伤活性。结果Dc—CIK共同培养后增殖速度明显快于单纯的CIK细胞,培养第10天时单纯CIK的CD3CD8、CD;cD未双阳性率分别为（50．4±1．8）％、（20．1±5．2）％,共培养3dDC—CIK的CD;CD8＋、CD36＋未的阳性率分别为（67．2±5．2）％、（37．9±4．1）％,6dDC-CIK的CD3＋CD8、CD3CD56的阳性率分别为（75．2±3．1）％、（48．3±2．9）％,表达差异具有统计学意义（P〈0．05）。在1：5—1：40靶效比范围内DC—CIK对肾癌细胞的杀伤活性高于单纯CIK细胞,且随效靶比增强杀伤活性增强（P〈0．05）。结论DC—CIK的增殖活性和细胞毒活性均高于单纯CIK细胞。     

丹参注射液诱导间质干细胞分化为神经元样细胞

[目的]丹参注射液体外定向诱导成人骨髓间质干细胞(MSC)分化为神经元样细胞.[方法]采用Ficoll-Paque液离心分离成人MSC,体外扩增,流式细胞仪检测MSC表面抗原表达,分别采用含丹参注射液或硫代甘油等试剂的无血清达乐伯克改良必需基本培养基(DMEM)诱导MSC分化为神经元,免疫组化鉴定神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经丝蛋白(NF-M)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、巢蛋白(nestin)的表达.[结果]成人骨髓间质干细胞在体外扩增原代可获得0.5×106,15代可获得(2～3)×1012个细胞,细胞流式细胞仪检测结果显示CD29、CD44、CD90、CD105、CD166表达阳性,CD11a、CD14、CD34、CD38、CD45、CD80、CD86为阴性.加入丹参或硫代甘油诱导后,MSC胞体收缩,突起伸出;免疫组化显示诱导出的神经元样细胞NSE、NF-M、nestin表达阳性,GFAP阴性.[结论]丹参可以在体外诱导成人骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞.     

三七总皂甙诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞

【目的】用三七总皂甙 (totalPanaxnotoginsengsaponins)在体外定向诱导SD青年鼠骨髓间质干细胞 (mesenchy malstemcell,rMSC)分化为神经元样细胞。【方法】用低糖DMEM冲洗骨髓腔 ,收集骨髓细胞悬液 ,接种在塑料培养瓶中。经体外扩增、纯化 ,选用第 5代后的间质干细胞进行诱导分化。用 10 μg/LbFGF预诱导 2 4h ,更换成含三七总皂甙的无血清培养基DMEM诱导间质干细胞分化为神经元样细胞。用免疫组化SABC法鉴定神经丝蛋白 (NF M )、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、巢蛋白 (nestin)、微管联合蛋白 2 (MAP 2 )、生长相关蛋白 4 3(GAP 4 3)、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)的表达。【结果】第5代间质干细胞形态达到均一 ,呈梭形。用三七总皂甙诱导 30min到 5h ,间质干细胞胞体逐渐增大并伸出细长突起 ,形似神经细胞。免疫组化显示NF M、NSE、MAP 2、GAP 4 3、nestin表达阳性 ,而GFAP阴性。【结论】三七总皂甙可诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞。     

肺结核患者外周血树突状细胞和T辅助细胞水平的变化及其临床意义

目的探讨肺结核患者外周血树突状细胞（DC）与T辅助（Th）细胞水平的变化及其临床意义。方法利用流式细胞仪对73例初治肺结核患者、30名健康人外周血DCs亚群（DC1和DC2）与Th细胞亚群（Th1和Th2）按疾病分组进行检测。结果浸润性肺结核、结核性胸膜炎、粟粒型肺结核患者外周血中DC1、Th1含量均明显低于健康对照组,Th2含量均明显高于健康对照组（P〈0.05或〈0.01）。DC2含量在这3个病程中有下降趋势,前两者无显著差异（P〉0.05）,而粟粒型肺结核明显低于健康对照组（P〈0.05）。粟粒型肺结核与浸润性肺结核患者外周血中Th1、Th2含量有明显差异（P〈0.05）。糖尿病并发肺结核患者Th1含量明显低于肺结核组（P〈0.05）,Th2含量明显高于肺结核组（P〈0.05）。15例重度肺结核患者经抗结核化疗与微卡治疗3个月后,DC1、DC2、Th1水平较治疗前明显升高（P〈0.05）,而Th2水平较治疗前明显降低（P〈0.01）。结论浸润性肺结核、结核性胸膜炎、粟粒型肺结核患者存在着不同程度的免疫功能抑制,DC1、DC2表达水平调控着Th0向Th1、Th2分化,Th1、Th2的分化也间接地负反馈调节DC1、DC2表达,维持这种平衡对疾病的转归有重要意义。     

抗原负载的树突细胞对细胞因子诱导的杀伤细胞的影响

目的：研究树突细胞(DC)负载不同形式的抗原对其成熟和功能的影响,及DC对细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)增殖和功能的影响。方法：外周血单个核细胞(PBMC)经不同细胞因子作用后培养成DC和CIK细胞,将Bel 7402细胞制备成肿瘤细胞冻融物、坏死肿瘤细胞及正常生长的肿瘤细胞,并作为不同状态的肿瘤抗原刺激DC,以流式细胞仪检测DC表面分子的表达。应用MTT法检测肿瘤抗原负载的DC刺激的CIK对肿瘤细胞的杀伤力。结果：负载肿瘤细胞冻融物的Dc其表面cDla、CD80、CD83、HLA-DR高表达,促进CIK增殖和杀伤力的功能最强;与正常肿瘤细胞共培养的DC细胞成熟程度受到抑制;负载Bel 7402抗原的DC刺激的CIK对Bel 7402有较强杀伤力,而对HerpG2杀伤力弱。结论：肿瘤细胞冻融物预刺激的DC成熟程度最高,诱导抗原特异性CIK细胞的功能最强,为临床DC瘤苗和CIK的应用提供了实验依据。     

丹参注射液诱导骨髓基质细胞分化为神经元的研究

目的 :探讨丹参注射液体外诱导成年大鼠骨髓基质细胞分化为神经元样细胞 .方法 :用贴壁法分离纯化SD大鼠骨髓基质细胞 .培养传至第 5代 ,以 10 %丹参注射液诱导骨髓基质细胞分化 ,6h后相差显微镜观察形态变化及免疫细胞化学染色鉴定神经细胞特异性标志物NSE及GFAP .结果 :诱导 1h后部分骨髓基质细胞胞体收缩 ,有突起伸出 ;6h后突起增多形成网络结构 ,免疫细胞化学染色 ,NSE强阳性表达率为(43 3± 4 3) % ;而GFAP无阳性表达 .结论 :丹参可以诱导成年大鼠骨髓基质细胞在体外分化成为神经元样细胞 .     

小细胞肺癌免疫磁性微珠的构建及鉴定

目的 :构建能特异地与靶细胞结合并赋有磁响应性的小细胞肺癌免疫磁性微珠 ,检验其在分离微量癌细胞中的效率。方法 :将微量小细胞肺癌H12 8细胞加入到外周血单个核细胞悬液中混匀 ,再通过特异性单抗包被的免疫磁性微珠吸附、富集、免疫细胞化学鉴定。最后 ,计算癌细胞的回收率和检测敏感性。结果 :包被的小细胞肺癌免疫磁性微珠与H12 8能敏感而特异地结合。与免疫细胞化学方法结合可检出 5 4 .4 %混入外周血单个核细胞中的微量癌细胞 ,未有假阳性。结论 :免疫磁性微珠能有效地从外周血单个核细胞中分离出微量肺癌细胞 ,经进一步研究后将来可能具有较高的临床价值     

NK细胞联合西妥昔单抗对大肠癌细胞ADCC作用的研究

目的比较3株肠癌细胞株(LOVO、SW480、SW620)与自然杀伤(natural killer,NK)细胞、西妥昔单抗(Cetuximab)混合作用之后,NK细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell cytotoxicity,ADCC),探讨Cetuximab抗肿瘤过程中ADCC的作用。方法免疫组织化学方法检测3种不同肠癌细胞系(LOVO、SW480、SW620)的EGFR表达水平;MTT法检测6种不同浓度Cetuximab作用48h后肿瘤细胞的生长抑制情况;NK细胞与Cetuximab包被的肿瘤细胞共孵育,LDH法检测NK细胞的ADCC功能变化。结果免疫组织化学结果显示,3株细胞EGFR表达:LOVO(),SW480(+),SW620(-);Cetuximab对LOVO细胞和SW480细胞的生长抑制呈剂量依赖,对SW620细胞无抑制作用;LOVO细胞和SW480细胞经Cetuximab处理后,NK细胞的ADCC作用均增强且有统计学意义(P<0.05)。结论单独的Cetuximab可抑制EGFR阳性的LOVO细胞和SW480细胞,而对EGFR阴性的SW620细胞生长抑制作用不明显,所选的2株EGFR阳性肿瘤细胞都可被Cetuximab所介导ADCC作用所抑制,高EGFR表达的肿瘤细胞更加敏感。     

携带TRAIL的骨髓间充质干细胞联合吉西他滨对人胰腺癌细胞Panc-1的杀伤作用

目的研究TRAIL基因修饰的骨髓间充质干细胞(MSC)联合吉西他滨对人胰腺癌细胞的杀伤作用。方法构建重组腺病毒Ad-CMV-TRAIL,体外转染人骨髓间充质干细胞。通过观察绿色荧光的表达强度,确定最佳转染条件。MTT法检测Ad-CMV-TRAIL转染对MSC细胞生长状态的影响。Transwell小室共培养携带TRAIL的MSC和胰腺癌细胞Panc-1,联合应用吉西他滨,AnnexinⅤ-FITC双标法检测凋亡的发生。Western blot法检测Caspase凋亡相关蛋白的表达变化。结果 Ad-CMV-TRAIL以MOI=10体外感染MSC 24h,显微镜下观察80%以上的MSC表达绿色荧光,转染组细胞高表达TRAIL。Ad-CMV-TRAIL转染之后的MSC仍然可以增殖,活力无明显改变。携带TRAIL的MSC与Panc-1细胞共培养之后,可诱导部分Panc-1细胞发生凋亡,凋亡率达(13.38±3.42)%。而携带TRAIL的MSC与Panc-1细胞共培养之后可以增强吉西他滨的杀伤效果,与单独吉西他滨处理组相比差异显著[(52.10±3.41)%vs.(29.68±1.71)%,P=0.002]。Western blot检测结果显示MSC-TRAIL和吉西他滨共同处理可以诱导凋亡相关的Caspase-8和Caspase-3蛋白活化。结论 MSC可能作为TRAIL的肿瘤靶向载体在胰腺癌的治疗中发挥作用。     

抗原致敏DC联合LAK细胞对肺腺癌细胞杀伤作用的研究

目的：观察抗原致敏树突状细胞（DC）联合淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞对肺腺癌细胞的杀伤作用。方法：采用密度梯度离心法分离出外周血单个核细胞（PBMC）,常规诱导出DC、LAK细胞。倒置显微镜观察细胞的形态和增殖情况;应用流式细胞仪（FCM）测定细胞表型上变化鉴定这两种细胞。流式细胞仪检测DC经抗原冲击和未经抗原冲击后其表型变化;利用四甲基偶氮唑蓝（MTT）检测法把DC-LAK细胞和DC-LAK-A549细胞作为效应细胞,肺腺癌A549细胞作为靶细胞,进行杀伤试验。结果：①体外诱导单个核细胞培养出DC和LAK细胞。②共培养后DC-LAK细胞的免疫表型表达增加。抗原致敏DC联合LAK细胞（DC-A549-LAK）组的免疫表型表达与对照组相比更有显著性意义。③共培养细胞在增殖倍率上有显著意义。④MTT显示共培养后的LAK细胞杀伤肿瘤细胞活性增强,抗原致敏后DC-A549-LAK抗肿瘤效应增强更显著。结论：从外周血单个核细胞中诱导出具有典型形态和免疫表型的DC和LAK细胞。DC和LAK细胞共培养细胞,增殖活性、免疫表型、杀伤活性方面高于单纯培养的LAK细胞。抗原致敏后DC-A549-LAK抗肿瘤效应增强更显著。