5-HT_（1A）受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价

目的评价兼有5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标化合物YL-0919的抗抑郁作用,并在靶标水平探讨其作用机制。方法和结果在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳实验中,YL-0919（1.25,2.5,5 mg/kg,ig）能够显著地缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间,5-HT1A受体拮抗剂WAY100635（0.3 mg/kg,sc）能够完全拮抗YL-0919（2.5 mg/kg,ig）在小鼠悬尾实验中的抗抑郁作用;在药物诱发抑郁模型上,YL-0919增强5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan,5-HTP,120 mg/kg,ip）诱导的小鼠甩头行为,但不能拮抗高剂量阿扑吗啡（16 mg/kg,sc）诱导的降温作用;YL-0919在抗抑郁有效剂量范围内对小鼠的自主活动性无显著性影响。结论新型双靶标新药YL-0919具有明确的抗抑郁作用,此作用与激动5-HT1A受体,增强5-HT系统的功能有关。     

TSPO配体化合物YL-IPA08抗抑郁作用及其可能机制的研究

目的 探讨TSPO配体化合物YL-IPA08的抗抑郁作用及其机制.方法 与结果在小鼠悬尾模型和大鼠强迫性游泳模型上,单次给予YL-IPA08 分别显著缩短悬尾和游泳不动时间,有效剂量分别为0.1～0.3 mg/kg(po)和1～10 mg/kg(po);分别与阳性对照药度洛西汀(DLX,10 mg/kg,po)和地昔帕明(DMI,30 mg/kg,po)作用一致.在小鼠悬尾模型上,单独给予TSPO特异性拮抗剂PK11195(3 mg/kg,ip)对悬尾不动时间无明显影响,但可以显著阻断YL-IPA08 (0.1 mg/kg) 在该模型上的抗抑郁效应.以ELISA或放免法检测发现,急性给予YL-IPA08(3,10 mg/kg,po)使强迫性游泳后大鼠血清孕烯醇酮或孕酮含量显著增加.结论 YL-IPA08在动物模型上具有抗抑郁作用,该作用可能与激活TSPO,促进神经类固醇生物合成有关.     

胍丁胺抗抑郁作用的研究

目的　本研究观察了胍丁胺 (agmatine,AG)的抗抑郁作用 ,并初步探讨其可能的作用机理。方法与结果　在小鼠悬尾实验及强迫游泳实验中 ,首次发现灌胃给予AG 4 0 ,80mg·kg-1或皮下注射 2 0mg·kg-1可以显著缩短悬尾或强迫游泳不动时间。同样 ,AG 10mg·kg-1灌胃或皮下注射 1.2 5～ 5mg·kg-1显著缩短大鼠强迫游泳不动时间。MTT比色法及LDH法的研究表明 ,AG1～ 10 0 μmol·L-1,去甲丙米嗪 (DIM)及NMDA受体拮抗剂MK80 1均可以对抗NMDA 30 0 μmol·L-1诱导的PC12细胞损伤。同时运用fura- 2 /AM荧光标记法发现 ,AG 1,10 μmol·L-1或DIM 1,5 μmol·L-1均减轻NMDA 2 0 0 μmol·L-1诱导的PC12细胞内Ca2 + 超载。结论　AG具有明确的抗抑郁作用 ,抑制NMDA诱导的细胞损伤并减弱细胞内Ca2 + 超载可能是其抗抑郁作用机理之一。     

半夏夏枯草合剂抗抑郁作用的药理实验研究

 目的 研究半夏夏枯草合剂的抗抑郁作用.方法 采用小鼠悬尾实验、小鼠强迫游泳实验、利血平诱导小鼠体温下降实验和开场实验研究半夏夏枯草合剂的抗抑郁作用.结果 在小鼠悬尾实验中,半夏夏枯草合剂大剂量组能明显缩短模型小鼠的不动时间;在小鼠强迫游泳实验中,半夏夏枯草合剂大剂量组和中剂量组能明显缩短模型小鼠的不动时间;在利血平诱导的体温下降实验中,半夏夏枯草合剂大剂量组和中剂量组能明显抑制小鼠体温的下降;在开场实验中,各剂量组对小鼠的自主活动均无明显影响.结论 半夏夏枯草合剂有明显的抗抑郁作用.     

在慢性应激小鼠模型上评价胍丁胺的抗抑郁作用及机制

目的在小鼠慢性应激抑郁动物模型上评价胍丁胺的抗抑郁作用及其作用机制。方法以慢性应激抑郁模型检测胍丁胺的抗抑郁活性，以western blot方法检测脑源性神经营养因子（brain—derived neurotrophic factor，BDNF）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal—regulated kinase，ERK）、cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element—binding protein，CREB）的表达。结果慢性应激导致小鼠探究行为和自发活动减少，表现为测定时间内的活动总路程和活动时间明显减少，新奇抑制摄食潜伏期延长，伴随给予胍丁胺（10、20mg·kg^-1，灌胃）和阳性对照药丙咪嗪（10mg·kg^-1，灌胃）均能够逆转这种改变。同时慢性应激导致海马BDNF、pERK、pCREB表达下调，伴随给予胍丁胺或丙咪嗪可逆转之。结论胍丁胺在慢性应激小鼠抑郁模型上具有抗抑郁作用，此作用与上调海马BDNF及其上、下游信号通路相关激酶，即神经营养通路密切相关。     

胍丁胺-I1咪唑啉受体对μ-阿片受体脱敏和下调的影响

目的:观察胍丁胺通过激活I1咪唑啉受体对阿片预处理引起的μ-阿片受体脱敏和下调的影响.方法:以CHO-μ和CHO-μ/IRAS (imidazoline receptor antisera-selected protein,咪唑啉受体抗血清选择性蛋白)细胞作为研究对象,用[35S]GTPγS和3H-二丙诺啡(diprenorphine)结合实验方法,确定胍丁胺-I1咪唑啉受体作用系统对μ-阿片受体脱敏和下调的影响.结果:在正常CHO-μ和CHO-μ/IRAS细胞中,μ-阿片受体的表达量和对配体的亲和力无显著差异;两细胞中μ-阿片受体对激动剂刺激的反应一致.阿片受体激动剂DAMGO[(D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol)-脑啡肽(enkephalin),10 μmol/L]处理CHO-μ/IRAS细胞30 min μ-阿片受体出现脱敏,而胍丁胺(10 nmol/L～100 μmol/L)不影响μ-阿片受体脱敏过程.DAMGO(1 μmol/L)处理两细胞12 h后可出现μ-阿片受体的下调,胍丁胺(1～100 nmol/L)浓度依赖性地抑制CHO-μ/IRAS细胞中μ-阿片受体的下调,而相同浓度胍丁胺在CHO-μ细胞中无此作用.胍丁胺这一作用能被I1咪唑啉受体阻断剂依法克生(efaroxan,Efa)所阻断.结论:胍丁胺通过激活I1咪唑啉受体可抑制DAMGO长期处理所致的μ-阿片受体下调,此作用可能与胍丁胺抑制阿片依赖有关.     

脊髓或脑室注射胍丁胺对吗啡药理作用的影响

目的　分析胍丁胺调节吗啡药理作用的中枢部位。方法　在小鼠醋酸扭体、热辐射甩尾、物质依赖戒断等模型上 ,采用脑室和脊髓给药的方法 ,分析胍丁胺对吗啡药理作用的中枢部位。结果　在小鼠醋酸扭体实验中 ,胍丁胺对小鼠扭体次数具有明显的抑制作用 ,ED50 值为 1 0 .1mg·kg-1 。咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生 ,每只小鼠 2 .0 μg脑室注射 ,完全对抗胍丁胺的上述镇痛作用 ,而等剂量的咪唑克生脊髓给药仅使胍丁胺的镇痛作用呈下降趋势 ,无统计学差别 (P >0 .0 5 ,n =1 0 )。在小鼠热辐射甩尾模型上 ,脑室或脊髓注射胍丁胺虽均能显著增强吗啡镇痛作用 ,但强度不同 ,胍丁胺脊髓注射能使吗啡镇痛ED50值减小 93.2 % ,而胍丁胺脑室注射仅使吗啡镇痛ED50 值减小 75 .0 %。在小鼠耐受和物质依赖模型上 ,胍丁胺脑室或脊髓注射也均能对抗吗啡耐受和依赖 ,以脑室给药作用为强。结论　胍丁胺镇痛、对抗吗啡耐受和物质依赖的主要作用部位在脊髓以上高位中枢 ,而胍丁胺增强吗啡镇痛的主要作用部位在脊髓     

中药巴戟天抗抑郁作用的大小鼠模型三级组合测试评价

目的系统评价中药巴戟天的抗抑郁作用.方法中药巴戟天依次用乙醇冷浸和水煎煮提取,得醇提物ME和水煎液;醇提物悬浮于水中依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取,分别得萃取物ME1（氯仿）、ME2（乙酸乙酯）、ME3（正丁醇）和ME4（水残留）;水煎液经浓缩后用正丁醇萃取,得正丁醇萃取物MW1和水层残留物MW2.通过测试ME、ME1～ME4、MW1和MW2对小鼠自发活动的影响,检测药物的中枢兴奋作用;用小鼠悬尾和大、小鼠强迫游泳等抑郁模型评价药物的抗抑郁作用;利用5-HTP诱导小鼠甩头、APO诱导小鼠刻板、育亨宾致死小鼠等实验,初步解析药物作用的神经系统.结果巴戟天提取物在不影响小鼠自发活动的剂量下显著缩短了小鼠悬尾和大、小鼠强迫游泳等抑郁模型的不动时间,除ME4以外均显著增加了5-HTP诱导的小鼠甩头次数,ME1和ME2同时显著降低了APO诱导的小鼠刻板行为次数,但所有提取物对育亨宾对小鼠的致死作用没有显著影响.结论中药巴戟天主要通过作用于5-羟色胺神经系统来发挥其抗抑郁作用,部分提取物对多巴胺神经系统也有作用.     

胍丁胺抑制中枢不同脑区单胺类神经递质释放

目的：观察胍丁胺对吗啡依赖大鼠不同脑区脑片单胺类神经递质戒断释放的抑制作用。方法：用ＨＰＬＣ法测定脑片单胺类神经递质浓度。结果：纳洛酮能使吗啡依赖大鼠出现戒断综合征;使其海马、纹状体和丘脑脑片单胺类神经递质释放增加。用胍丁胺和吗啡共同处理大鼠,纳洛酮的上述作用显著受到抑制。胍丁胺的此项药理作用可被咪唑克生阻断。结论：胍丁胺通过激活咪唑啉受体,抑制纳洛酮引起的吗啡依赖大鼠不同脑区单胺类神经递质释放,胍丁胺的此项作用与其抑制戒断综合征相关。     

两种黄花菜组方抗抑郁作用的行为特征比较

目的 用经典、快速的抗抑郁药物筛选方法比较两种黄花菜组方——欣宁颗粒、欣安颗粒的抗抑郁作用,为寻找防治航天特因环境引起抑郁的潜在药物.方法 雄性ICR小鼠接受欣宁颗粒低、中、高剂量和欣安颗粒低、中、高剂量灌胃给药,以帕罗西汀作为阳性对照药,连续给药21d.采用小鼠空场实验(OFT)、悬尾实验(TST)和强迫游泳实验(F...     

胍丁胺对皮质酮致原代培养大鼠海马神经元损伤的保护作用

目的前期证明胍丁胺作为一种新型神经递质具有抗抑郁作用，本实验通过观察胍丁胺对皮质酮致原代培养海马神经元损伤的保护作用及作用机制，探讨其抗抑郁作用的细胞分子机制。方法体外培养新生大鼠海马神经元，加入不同浓度皮质酮（50～300μmol·L^-1），采用CCK-8试剂盒比色法检测对神经元存活的影响；培养体系内加入胍丁胺，观察对神经元损伤的保护作用；加入H89（PKA特异性抑制剂）或PD98059（MEK特异性抑制剂），观察胍丁胺的神经元保护作用及可能的相关信号通路。结果皮质酮（50～300μmol·L^-1）能够浓度依赖地抑制原代培养海马神经元的存活；同时胍丁胺（5μmol·L^-1）对此损伤具有保护作用；胍丁胺的保护作用可以被H89（20μmol·L^-1）和PD98059（20μmol·L^-1）取消。结论胍丁胺具有神经元保护作用，此作用与cAMP-PKA-CREB通路和MEK-ERK-CREB通路密切相关。     

Characterization of the SPECT 5-HT2A receptor ligand 123I-R91150 in healthy volunteers: part 2--ketanserin displacement.

As part of the radioiodinated 4-amino-N-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methyl-4-piperidinyl]5-iodo-2-methoxybenzamide ((123)I-R91150) characterization study, ketanserin challenges were performed on healthy volunteers with the aim of assessing the specificity of (123)I-R91150 binding to subtype 2A of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-HT(2A)), the sensitivity of (123)I-R91150 SPECT in measuring ligand displacement, the relationship between ketanserin plasma concentrations and (123)I-R91150 displacement, and the suitability of the cerebellum as a reference region for quantification. METHODS: Dynamic SPECT was performed on 6 healthy men (mean age +/- SD, 21 +/- 0.89 y) from the time of (123)I-R91150 injection until 470 min afterward. Ketanserin was administered intravenously at 210 min after injection at 3 doses: 0.1 mg/kg (n = 2), 0.05 mg/kg (n = 2), and 0.015 mg/kg (n = 2). Blood samples for measurement of ketanserin plasma concentrations were drawn. MRI was performed on all subjects and coregistered to the SPECT data for region-of-interest drawing on cortical regions and cerebellum. The simplified reference tissue model (SRTM) was considered the gold standard for quantification, and results were compared with those obtained with the tissue ratio method (TR). The percentage (123)I-R91150 displacement was calculated with both methods as the percentage difference between baseline and postketanserin scans. RESULTS: Depending on the cerebral regions with the maximum ketanserin dose studied, SRTM and TR mean displacements were 57.1%-95.4% and 71.9%-101.2%, respectively, for the 0.1 mg/kg dose; 51.7%-91.4% and 56.7%-102.8%, respectively, for the 0.05 mg/kg dose; and 7.7%-54.5% and 13.8%-47.0%, respectively, for the lowest dose, 0.015 mg/kg. A good correlation was found between the 2 methods. No ketanserin-induced displacement was observed in the cerebellum time-activity curves, supporting the use of the cerebellum as a reference region. The relationship between displacement and ketanserin plasma concentration fit with a rectangular hyperbola, with a 5.6 ng/mL concentration associated with 50% of the maximum displacement (EC(50)). EC(50) values calculated using occupancies derived both with SRTM and with TR were in good agreement. CONCLUSION: (123)I-R91150 SPECT is sensitive enough to measure ketanserin dose-dependent displacement in cerebral regions rich in 5-HT(2A) receptors. These results support the selectivity of (123)I-R91150 for 5-HT(2A) receptors and its use as a SPECT ligand for measurements of drug-induced 5-HT(2A) receptor occupancy in humans.     

前药dl-PHPB在Beagle犬中反复给药毒性及伴随毒代动力学研究

目的评价I类抗脑缺血新药2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（dl-PHPB）在Beagle犬中反复给药30d的毒性及伴随毒代动力学。方法 Beagle犬反复给药30d,给药剂量分别为6、18、54mg/kg（分别相当于临床人体用量的3.6、10.8和32.4倍）并设溶剂对照组,停药后恢复期观察3周。同时采用HPLC-UV方法测定不同剂量下首次和末次给药的血清药物浓度。结果 54mg/kg剂量组的主要毒性反应为部分动物给药过程中出现头部颤抖,给药结束时可见血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和尿pH值有所增加,相关脏器病理组织学检查未见异常;恢复期结束时上述指标均恢复正常。在6、18、54mg/kg剂量下,药后1h内dl-PHPB即完全转化为丁基苯酞（dl-NBP）。首次给药后,其活性代谢物dl-NBP的AUC0-∞分别为2.8、7.2、32.5μg·h^-1·ml^-1,末次给药dl-NBP的AUC0-∞分别为2.9、8.1、38.7μg·h^-1·ml^-1。其转化为dl-NBP的暴露比（AUC30th/AUC1st）分别为1.02、1.12和1.17。结论 Beagle犬静脉滴注dl-PHPB30d连续给药非毒性反应剂量为18mg/kg。伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关。     

卡维地洛治疗老年轻中度高血压疗效观察

 目的 本研究以观察每日口服一次卡维地洛12.5～50 mg 治疗老年轻中度原发性高血压的临床疗效及安全性.方法 选择轻中度老年原发性高血压患者46例,给予卡维地洛口服治疗.结果 (1)在治疗2周时诊室血压均有所下降,在治疗6～8周末下降最明显,并维持至24周;(2)24周末卡维地洛组诊室SBP/DBP降低幅度为19.7/11.4 mmHg,治疗前后相比有显著的差别;(3)卡维地洛降压总有效率分别为93.3%,总显效率分别为70%;(4)卡维地洛对老年人血糖、血脂、血电解质、血尿酸肝肾功能等均无明显影响,心电图检查治疗前后也无明显变化;(5)卡维地洛主要的不良反应:头晕(13%)、乏力(2%)、嗜睡(2%).在服药过程中逐渐减轻,无因药物不良反应而终止试验者.结论 本研究中的原发性高血压患者每日口服一次卡维地洛12.5～5 0 mg,降压疗效幅度显著,疗效明显,耐受性及安全性好.卡维地洛是老年轻中度高血压患者首选降压药物.     

左乙拉西坦与托吡酯对儿童癫痫的疗效比较

目的：研究比较左乙拉西坦（LEV）和托吡酯（TPM）对儿童癫痫单药治疗的疗效及安全性。方法：纳入2007-01～2009-06收治的儿童癫痫患者45例,随机分组为左乙拉西坦治疗组（A组）20例,托吡酯治疗组（B组）25例。治疗剂量：A组初始剂量25mg/d,每周增加25mg,目标量为6～8mg/（d.kg）,在6～7周内达到目标剂量。B组起始剂量为0.5～1.0mg/（d.kg）,根据病情每周增加0.5～1.0mg/（d.kg）,最终维持剂量为4～6mg/（d.kg）。随访3～12个月。结果：A组左乙拉西坦单药治疗的总有效率为85%,B组托吡酯单药治疗的总有效率为88%。结论：左乙拉西坦和托吡酯对于儿童癫痫的单药治疗是安全有效的。     

Evidences for amelioration of reserpine-induced fibromyalgia in rat by low dose of gamma irradiation and duloxetine

Objective: Fibromyalgia is a prevalent disorder characterized by chronic widespread pain and complex symptoms. This study was conducted to investigate the potential therapeutic effect of low-dose irradiation (LDI) alone or in combination with duloxetine on the reserpine-induced fibromyalgia in rats.

Methods: Fibromyalgia was induced by administration of reserpine (1?mg/kg/s.c) for 3 consecutive days. Duloxetine (30?mg/kg, p.o) was administered 60?min before a forced swimming test (FST), and rats were exposed to a single dose of γ-radiation (0.5?Gy) 1?day before the FST.

Results: Reserpine significantly increased immobility time in the FST, decreased the amount of 5-hydroxytryptamine, dopamine, and norepinephrine in cerebral cortex. It also increased malondialdehyde and nitric oxide and reduced glutathione contents in brain tissue. LDI alone or combined with duloxetine completely antagonized reserpine-induced fibromyalgia as assessed by the measured parameters. One of the most significant findings in this study was that the therapeutic effect of duloxetine was more pronounced by its combination with LDI. A possible mechanism of action of LDI and duloxetine responsible for their therapeutic effect was discussed.

Conclusion: On the basis of the presented evidences, it could be concluded that LDI alone or combined with duloxetine could be of value in the management of fibromyalgia.     

PPAR-δ在高压氧诱导大鼠肺组织损伤中的作用

目的研究过氧化物酶增殖物激活受体-δ（PPAR-δ）在高压氧（hyperbaric oxygen,HBO2）诱导大鼠肺组织损伤中的作用。方法 60只雄性SD大鼠随机分为6组：air＋vehicle,air＋GW0742,air＋GSK0660,HBO2＋vehicle,HBO2＋GW0742,HBO2＋GSK0660,每组10只,分别暴露于常压空气或2.3 ATA纯氧中8 h。分别于进舱前1、6、12 h给予大鼠腹腔注射溶于10%二甲亚砜（DMSO）中的生理盐水（0.3 ml）、PPAR-δ激动剂GW0742（0.3 mg/kg,ip）、PPAR-δ阻滞剂GSK0660（1 mg/kg,ip）。出舱后30 min检测肺组织湿干比、肺泡灌洗液蛋白含量、肺组织病理形态变化。结果与结论与空气对照组比较,HBO2＋GW0742组大鼠肺组织湿干比、支气管肺泡灌洗液蛋白含量、组织病理学损伤改变减轻,而GSK0660应用能加重肺组织损伤。PPAR-δ激活对高压氧诱导的肺型氧中毒具有保护作用。     

氯胺酮对强迫游泳大鼠海马谷氨酸、NR2A及NR2B的影响

目的 观察氯胺酮对强迫游泳大鼠海马组织中谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型NR2A、NR2B水平的影响.方法 雄性Wistar大鼠50只,随机均分为5组(n=10):对照组(C组)和不同剂量氯胺酮组(K1-K4组).强迫游泳15min建立大鼠抑郁模型,次日分别经腹腔注射氯胺酮2.5mg/kg(K1组)、5.0mg/kg(K2组)、10.0mg/kg(K3组)、20.0mg/kg(K4)或生理盐水1.0ml(C组),给药后30min再次强迫游泳5min,观察并记录不动时间.行为学测试后,取各组大鼠海马组织,采用ELISA法测定谷氨酸、NR2A及NR2B的含量.结果 与C组比较,K1-K4组强迫游泳不动时间减少,且与氯胺酮用量呈明显负相关(r=-0.913,P＜0.001);K1-K4组海马谷氨酸含量明显增高,NR2B含量明显减少(P＜0.01),而NR2A含量与C组比较无明显差异(P＞0.05).结论 氯胺酮具有显著的抗抑郁作用,可能与海马谷氨酸及NR2B的含量变化有关.