6-取代苯基-3(2H)哒嗪酮的合成、抗惊活性及其构效关系的研究

本文报道了14个6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮和15个6-取代苯基-3(2H)哒嚎酮的合成及其抗电惊活性。其ED₅₀值表明,以2′,4′-二氯苯基-3(2H)哒嗪酮的抗惊作用为最强。构效分析表明,苯环上的取代基对化合物的抗惊活性有明显影响,吸电子取代基和疏水性参数值较大的取代基有利于提高化合物的抗惊活性。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED_(50)=21.05mg/kg)。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED₅₀=21.05mg/kg)。     

苯基哒嗪酮及其GABA衍生物的合成、抗惊活性及构效关系的研究

本文报道了14个6－芳基－4，5－二氢－3（2H）哒嗪酮，15个6－芳基－3（2H）哒嗪酮和17个6－芳基哒嗪的3位GABA衍生物的合成及其抗电惊活性。活性最强的是2′，4′－二氯苯基－3（2H）哒嗪酮（ED50＝10.15mg/kg）。对芳基哒嗪酮类的构效分析表明，苯环上的取代基对化合物的抗惊活性有明显影响，吸电子取代基和疏水性参数值较大的取代基有利于提高化合物的抗惊活性。     

6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮衍生物的合成及其抑制血小板聚集活性

共合成了１４个６取代苯基４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮衍生物（Ⅱ１～１４），除化合物（Ⅱ１０）外均未见文献报道．对这些化合物及中间体（Ｅ１～３）进行了ＡＤＰ诱导的家兔体外抑制血小板聚集实验，结果表明：（Ｅ１～３），（Ⅱ４），（Ⅱ９），（Ⅱ１１）及（Ⅱ１４）有较强的活性     

2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物的抗小鼠癫痫作用

本文对2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物对几种实验性癫痫模型的对抗作用进行了研究,其中化合物Ⅰ和Ⅱ对最大电休克发作实验(MEST),戊四唑(Met)印防己毒素发作和荷包牡丹碱发作等四种实验性癫痫模型均有很强的对抗作用,强于苯妥英钠,苯巴比妥和卡马西平,但也显示中枢抑制作用,预防指数不高,化合物Ⅲ和Ⅳ对这四种动物惊厥模型亦有较强的对抗作用,均大大强于丙戊酸钠和乙琥胺,其中化合物Ⅲ的中枢神经系统毒性较低,抗MEST的预防指数高达23.4.     

4-取代氨基-6-苯基嘧啶化合物的合成及抗惊活性

设计合成了１４个４－取代氨基－６－苯嘧啶类化合物,小鼠ＭＥＳ抗惊实验结果表明：所合成的化合物及中间体都有不同程度的抗惊活性。其中（Ⅱ９）和（Ⅱ１３）抗惊活性最强,甚至超过对照品苯妥英钠,初步推测,４位氨基氮原子上取代基的空间结构对抗惊活性有重要影响。     

2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物的抗小鼠癫痫作用

本文对2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物对几种实验性癫痫模型的对抗作用进行了研究,其中化合物Ⅰ和Ⅱ对最大电休克发作实验(MEST),戊四唑(Met)印防己毒素发作和荷包牡丹碱发作等四种实验性癫痫模型均有很强的对抗作用,强于苯妥英钠,苯巴比妥和卡马西平,但也显示中枢抑制作用,预防指数不高,化合物Ⅲ和Ⅳ对这四种动物惊厥模型亦有较强的对抗作用,均大大强于丙戊酸钠和乙琥胺,其中化合物Ⅲ的中枢神经系统毒性较低,抗MEST的预防指数高达23.4.     

5-氯-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的合成

6-苯基-2H-哒嗪-3-酮(2)经三氯化磷/氯气氯代制得3,5-二氯-6-苯基哒嗪,经氢氧化钠皂化,再用盐酸调至pH 8.5得到5-氯-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮,总收率约24%(以2计).副产物3-氯-5-羟基-6-苯基哒嗪可作为氯代反应的原料回收使用.     

异苯并呋喃酮-3-乙酰胺类化合物的合成及其抗惊活性构效关系的初步探讨

设计合成了１１个新的异苯并呋喃酮３乙酰胺类化合物，它们均未见文献报道，产物经核磁共振氢谱和元素分析确证．抗惊实验表明：当酰胺氮原子上的取代基为脂肪取代基且碳原子总数在６～１０个之间时，该类化合物才有较好的抗惊活性．并对其构效关系进行了初步讨论     

6-(αα-二苯基乙酰哌嗪基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮对兔血小板聚集及TXB_2,cAMP的影响

6-(αα-二苯基乙酰哌嗪基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(简称DMDP)是我院新合成的哒嗪酮的衍生物。DMDP可以显著抑制由花生四烯酸(AA(?),ADP和血小板活化因子(PAF)诱导的免血小板聚集,其IC_(50)分别为1.12±0.1.4.19±0.5和2.97±0.1μmol/L。实验还表明DMDP在1～500 μmol/L浓度范围内呈剂量依赖性地抑制兔血小板内血栓素B_2含量,但升高兔血小板内环腺苷酸水平,这可能是其抑制血小板聚集的作用机理之一。     

6-芳基-3-(4-取代哌嗪)哒嗪类化合物的合成及抗惊厥活性

由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α、β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3-哒嗪酮。后者再经氯化及氨解可得3-氨基-6-芳基哒嗪。应用此法合成了10个3-取代哌嗪-6-取代苯基哒嗪类化合物,并初步测验了它们的抗惊厥(MES)活性。     

4-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊构效关系的研究

本文研究了4-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的结构与抗惊活性关系。共合成了6个3-吡唑烷酮类衍生物。其中,3-吡唑烷酮类化合物的4位引入取代基后,均使抗惊活性降低。这可能是因为3-吡唑烷酮类化合物结构中,羰基是生物活性中心,羰基的4位引入取代基会阻碍与受体的结合,使活性降低。     

2-(4-氯-3-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的合成

对硝基邻甲苯胺经重氮化、氯代、还原、闭环、水解、脱羧6步反应得到2-（4-氯-3-甲基苯基）-1,2,4-三嗪-3,5（2H,4H）-二酮,总收率约40%。     

异苯并呋喃酮—3—乙酰胺类化合物的合成及其抗惊活性构效关系 …

设计合成了１１个新的异苯并呋喃酮－３－乙酰胺类化合物，它们均未见文献报道，产物经核磁共振氢谱和元素分析确证。抗惊实验表明：当酰胺氮原子上的取代基为脂肪取代基且碳原子总数在６￣１０个之间时，该类化合物才有较好的抗惊活性。并对其构效关系进行了初步讨论。     

3-苯基-4(1H)喹啉酮羟基衍生物的合成及其抗骨质疏松活性

目的设计并合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物并考察其抗骨质疏松活性。方法以间氨基酚为原料,选择改良的Gould-Jacobs反应路线同时合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(A_1～4)及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(B_1～4),通过骨细胞筛选实验以及羟磷灰石吸附实验分别考察其促骨形成作用和趋骨性。结果共合成了新化合物8个(A_1～4,B_1～4),其结构经IR,MS,1HNMR和元素分析确证。骨细胞筛选实验结果表明,B₃有促骨形成作用,但作用弱于芒柄花黄素;羟磷灰石吸附实验结果表明,羟磷灰石对B₁,B₂和B₄有一定的吸附,其中对B₁和B₂的吸附作用强于四环素。结论 5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物有促骨形成作用并具有一定的趋骨活性。     

抗棘球蚴药物研究:3-取代苯基-5-取代-1,2,4-噁二唑的合成

合成了3-取代苯基-5-取代-1,2,4-(口恶)二唑类化合物50个,经感染棘球蚴的小鼠初筛,部分化合物对棘球蚴有不同程度的作用,化合物13、28和30对棘球蚴的囊重抑制率分别为70、75.6和71.6%,其中化合物13对棘球蚴的生发层有损害作用。     

(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物的合成及抗惊活性

目的设计合成了(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物,寻找具有抗惊活性的化合物.方法以氯乙酸为起始原料,依次与氯化亚砜、胺、三苯膦反应制得季磷盐,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应制得目标化合物,硅胶柱色谱得纯品.通过最大电休克发作实验(MES),对目标化合物进行抗惊活性筛选.结果合成了9个新化合物,用IR和1H-NMR进行结构确证,其中3个化合物有良好的抗惊活性.结论 E型异构体具有抗惊活性.     

6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究

本文采用比较分子力场分析法(CoMFA),系统研究了自行合成的34个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物和参比化合物CCI-17810的三维定量构效关系.所建立CoMFA模型的交叉相关系数q2值为0.663,具有较强的预测能力.利用CoMFA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中哌嗪末端N原子上不同取代基对抗血小板聚集活性的影响,为进一步结构优化提供了重要信息.     

4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及抗惊厥作用研究

目的筛选抗惊厥活性的化合物,寻找新型抗癫痫药物。方法以肉桂酸为原料,对其化学结构进行优化,合成了4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。采用最大电休克发作实验(MES)测定其抗癫痫活性。结果采用红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化学结构。经药理活性筛选发现4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有抗惊厥作用。结论本合成路线简单、产物易分离,为开发新的抗癫痫药物提供了新思路。