贝特类药物对胰岛细胞功能及胰岛素抵抗的影响

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性非传染性疾病,现已成为严重的社会公共卫生问题。研究显示,许多T2DM患者血中游离脂肪酸(FFA)水平增高超过了脂肪组织的储存能力和机体对其氧化能力,并以甘油三酯(TG)的形式沉积在非脂肪组织中。FFA在肝脏、肌肉中过度沉积将造成胰岛素敏感性降低,在胰岛中过多沉积可触发并加速胰岛β细胞凋亡。该现象被称为     

游离脂肪酸与糖尿病脂毒性作用

糖尿病常合并脂代谢紊乱。长期的高血脂在糖尿病慢性并发症的形成中起十分重要作用 ,其产生的脂毒性作用 (lipotoxi-ty)日益受到人们的重视 ,而在引起脂毒性作用的诸多因素中 ,游离脂肪酸 (FFA)的升高起了重要的作用 ,其主要表现为胰岛素抵抗。1　 FFA生成过多的机理在正常生理条件下 ,甘油三酯分解产生的 FFA由脂肪细胞释放入血循环。目前尚不完全清楚肥胖症 , 型糖尿病或胰岛素抵抗综合征患者体内 FFA水平升高的原因。已知血 FFA主要受两个重要酶的调节 :1脂肪组织中激素敏感性脂肪酶(HSL) ,是脂肪组织脂解的限速酶 ,使甘油三酯和…     

血清游离脂肪酸测定的临床观察

本文所指的系脂肪代谢过程中从丙三醇结合物上分解产生的长链脂肪酸(FFA)。在血中和清蛋白结合,但未酯化。这些脂防酸有1/3～1/2在肝中重新合成甘油三酯。另一部分经β氧化作为能量来源,FFA升高的原因主要是脂解作用加强和FFA再脂化作用减弱。脂解加强是脂肪酶活性     

甘油三酯在非酒精性脂肪肝沉积的机制研究进展

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史,以肝脏实质细胞脂肪变性及脂质沉积为特点的最常见的肝脏疾病。目前对NAFLD的研究集中在肝脂肪变性发生的潜在的病理机制的探索,以及基于这些机制而确定出新的治疗靶点。NAFLD的发生发展与肝血清游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的摄取、肝内TG从头合成、肝脂肪酸氧化以及肝VLDL分泌之间失衡密切相关。NAFLD患者由于胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),可通过多种机制导致肝脏脂肪变性。由于肝脏、脂肪组织等胰岛素的反应性降低使脂肪组织脂解作用增加,进而导致肝脏FFA摄取率的增加。高胰岛素血症促进肝脏脂肪从头合成相关基因转录水平的上调,脂肪酸氧化和VLDL分泌的速率低于肝脏脂质沉积的速率。本文从肝内TG从头合成(de novo lipogenesis,DNL)、肝血清FFA的摄取、肝脂肪酸氧化及VLDL分泌四个方面分别阐述肝脏TG代谢平衡的分子机制及IR时TG的代谢变化,从而阐明TG在NAFLD的沉积的机制。     

针刺肥胖合并高脂血症大鼠时瘦素基因对肝细胞凋亡的影响

目的:观察针刺肥胖合并高脂血症大鼠时瘦素基因的变化对肝细胞凋亡的影响,以及二者的相关性.方法:将50只1月龄SD雄性大鼠随机分为正常组(n=10)和高脂组(n=40),正常组用普通饲料喂养;高脂组用自制高脂致肥饲料喂养.造模12周,高脂组有20只动物符合肥胖合并高脂血症的模型,再将其随机分为模型组和针刺组,每组各10只.针刺组取足三里穴、内庭穴和天枢穴行针刺治疗,连续治疗14 d,每天1次.运用TUNEL方法检测肝细胞凋亡的情况;通过RT-PCR检测肝组织瘦素基因表达的变化.结果:模型组大鼠肝细胞凋亡指数较正常组明显升高(P<0.01);针刺组肝细胞凋亡指数则较模型组明显降低(P<0.01).模型组大鼠肝组织瘦素基因表达的相对灰度值比正常组明显升高(P<0.01);针刺组大鼠肝组织瘦素基因表达的相对灰度值与模型组比较明显降低(P<0.01).肝脏组织瘦素基因表达与肝脏细胞凋亡指数呈显著正相关.结论:针刺可以降低瘦紊引起的肝细胞凋亡.     

急性胆汁淤积诱导大鼠肝细胞损伤的机制研究

目的:探讨急性胆汁淤积诱导大鼠肝细胞损伤的病理机制.方法:48只雄性SD大鼠随机分为胆总管结扎组(BDL组)和假手术组(SO组),分别于手术后1、3、5、7 d取血及肝组织(n=6),检测血清胆红素、胆汁酸(BA)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化.应用HE染色、Sirius red染色、电镜及DNA电泳对肝组织学、超微结构及凋亡生化学进行评估.结果:与SO组相比,BDL组大鼠血清胆红素、BA、ALP、γ-GT、ALT及AST在7 d内呈进行性增高.HE及Sirius red染色显示,逐渐加重的胆管扩张伴明显的肝细胞肿胀、坏死及以胆管增生为主的结缔组织沉积.电镜显示,肝细胞内见异常包涵物,毛细胆管扩张、纤毛减少.两组大鼠肝组织均未见典型肝细胞凋亡形态及DNA ladder改变.结论:急性胆汁淤积诱导的肝损伤以肝细胞坏死为主,肝细胞凋亡少见.     

高糖和游离脂肪酸诱导胰岛INS-1细胞线粒体呼吸链改变的研究

目的:通过研究观察体外慢性高糖和游离脂肪酸(FFA)对培养的胰岛INS-1细胞线粒体琥珀酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶活性及细胞内ATP含量的影响,初步探讨高糖和FFA损害胰岛β细胞功能的可能机制.方法:实验分为对照组(C组)(含5.5 mmol/L葡萄糖)、高糖组(HG组)(含16.7 mmol/L葡萄糖)、高脂组(PA组)(含0.4 mmol/L棕榈酸)、高糖高脂联合组(HG+PA组)(含16.7 mmol/L葡萄糖及0.4 mmol/L棕榈酸).将INS-1细胞分别接种于上述不同浓度的葡萄糖和FFA中作用48 h后,用分光光度法测定INS-1细胞线粒体琥珀酸脱氢酶及细胞色素C氧化酶活性.用荧光素酶方法检测细胞内ATP含量.结果:与C组相比,HG组、PA组和HG+PA组INS-1细胞线粒体琥珀酸脱氢酶及细胞色素C氧化酶活性明显下降,差异有显著性(均P<0.05);HG组、PA组和HG+PA组明显降低细胞内ATP含量(均P<0.05).结论:在胰岛INS-1细胞中,高糖及FFA可能通过损伤线粒体呼吸链功能,产生对胰岛功能的损害作用.     

妊娠期糖尿病与血清胎球蛋白A的关系

目的:探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清中胎球蛋白A(Fetuin-A)、脂联素及游离脂肪酸(FFA)水平的变化.方法:用酶链免疫吸附法(ELISA)测定GDM患者正常孕妇及正常人群外周血血清中Fetuin-A、脂联素及FFA水平.结果:GDM患者血清中Fetuin-A及FFA的水平显著高于非妊娠和健康妊娠妇女(P＜0.05).而其血清糖化血红蛋白和脂联素水平差异无统计学意义.结论:血清Fetuin-A联合FFA能更好地反映体内的胰岛素抵抗状态.     

TRAIL/死亡受体5途径在缺氧再给氧诱导人肝细胞凋亡中的作用及相关机制

目的:研究肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)/死亡受体5(Death receptor 5,DR5)途径在人肝细胞缺氧/再给氧(Hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤中的作用,并探讨其作用机制。方法:在体外建立肝细胞H/R模型,模拟肝脏的缺血再灌注。H/R处理后,培养基中加入不同浓度外源性TRAIL蛋白,噻唑盐比色法(MTT)和流式细胞术检测细胞活力和凋亡率。半定量RT-PCR检测DR5mRNA的表达。结果:以正常人肝细胞为对照,H/R使人肝细胞的DR5 mRNA的表达上调,再给氧2小时达峰值,此后直至再给氧20小时维持在相对高的水平。单纯缺氧6小时不能引起肝细胞的大量凋亡。TRAIL诱导H/R处理后的肝细胞发生凋亡,并呈浓度依赖性。H/R大大增强TRAIL的肝毒性。结论:H/R使DR5在人肝细胞的表达上调,增加TRAIL的肝毒性。TRAIL/DR5途径可能在IRI诱导人肝细胞凋亡过程中发挥重要作用。     

运动对高脂喂养大鼠胰岛素抵抗的治疗作用

目的 观察运动对高脂饮食喂养大鼠胰岛素抵抗(IR)的影响,并初步探讨其机制.方法 将30只雄性Wistar大鼠分为对照组及高脂组,分别给予基础饲料和高脂饲料喂养;高脂组大鼠经喂养18周后制成IR模型,并进一步细分为静息组和运动组,继续给予高脂饲料喂养,运动组同时进行游泳训练,共持续6周.于实验进行24周后处死各组大鼠,检测各组大鼠血液中游离脂肪酸(FFA)水平及骨骼肌中甘油三酯(TG)含量,同时应用蛋白免疫印迹法检测各组大鼠骨骼肌中一磷酸腺苷活化蛋白激酶α(AMPKα)的磷酸化水平.结果 实验进行24周后,与对照组比较,发现静息组大鼠胰岛素敏感性显著降低,FFA水平及骨骼肌中TG含量明显增高,骨骼肌中AMPKα磷酸化水平降至对照组水平的48.7%;与静息组比较,运动组大鼠胰岛素敏感性及骨骼肌中AMPKα磷酸化水平均明显提高,FFA水平及骨骼肌中TG含量则显著降低;但与对照组比较,运动组大鼠FFA水平及骨骼肌中TG含量依然偏高,胰岛素敏感性及骨骼肌中AMPKα磷酸化水平仍然偏低.结论 运动干预可改善由高脂饮食诱导的IR,其治疗机制可能与降低血液中FFA水平及减轻骨骼肌中脂质异位沉积有关.

Abstract：

Objective To observe the effect of exercise on insulin resistance induced by a high fat diet and to explore the underlying mechanism.Methods Thirty healthy male Wistar rats were randomly divided into a normal control group (NC group) and a high-fat group (HF group),fed with normal chow and a high fat diet respectively.Eighteen weeks later,insulin resistance had appeared in the HF group.The HF group was then randomly subdivided into a high-fat diet control group (HC group,fed a high fat diet) and an exercise group (HE group,fed a high fat diet and subjected to swimming training for 6 weeks).After 24 weeks,an insulin sensitivity index was calculated.Serum free fatty acid (FFA) and skeletal muscle triglyceride (TG) were detected.Phosphorylation of adenosine monophosphate kinase-α (AMPKα) in skeletal muscle was detected by Western blotting.Results At twenty-four weeks the insulin sensitivity of the HC group had decreased significantly compared to the NC group.Serum FFA level and skeletal muscle TG content had both increased.Average phosphorylation of AMPKα in the HC group decreased to 48.7% of the NC group average.Compared to the HC group,insulin sensitivity and phosporylation of AMPK-α were elevated significantly in the HE group.Serum FFA level and skeletal muscle TG content were both lower.However,compared to the NC group,both serum FFA level and skeletal muscle TG content had increased in the HE group,while insulin sensitivity and phosphorylation of AMPKα had significantly decreased.Conclusions Exercise can significantly improve insulin resistance induced by a high-fat diet through decreasing serum FFA level and ectopic li-pid accumulation in skeletal muscle.