腔内应用重组人血管内皮抑制素和／或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究

目的 观察和确证腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）和／或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。方法 2011年1月至2014年1月, 在全国14家大型医院肿瘤中心开展前瞻性、随机、平行对照、多中心的Ⅲ期临床研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01327235）。入选中等量以上恶性胸腹腔积液患者,随机分为A组（恩度单药组）、B组（顺铂单药组）和C组（恩度联合顺铂组）。3组均在充分穿刺抽液或引流后给药。A组腔内注射恩度,45 mg／次（胸腔）或60 mg／次（腹腔）;B组腔内注射顺铂,40 mg／次;C组为上述两种药物联合应用,剂量相同;3组给药时间均为d1、d4、d7,连用3次为1个疗程。参照WHO标准,严密观察客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、生活质量（QOL）以及Karnofsky功能状态评分（KPS）,并评价安全性。结果 全分析集（FAS） 共纳入317例,其中A组105例,B组104例,C组108例;符合方案集（PPS） 共纳入275例,其中A组98例,B组89例,C组88例。FAS和PPS分别有298例和273例可评价疗效。FAS中A、B、C 3组的ORR分别为48.51％、46.39％和63.00％ （P=0.0373）,两两比较,C组较A、B组高（P=0.0189）。其中,既往无腔内治疗、胸腔积液、女性、无全身化疗、积液初治、充分引流、血性积液以及非胃癌来源的患者,应用恩度具有更好的ORR（P＜0.05或P＜0.01）。对于血性积液, A、C组ORR分别为71.05％和80.00％,均显著优于B组的45.16％ （P=0.0090）;其中,对于血性胸腔积液,A、C组ORR分别为71.42％和88.88％,均显著优于B组的40.00％ （P=0.0013）。A、B、C组的中位TTP分别为68.869天、44.951天和69.030天 （P=0.0121）;两两比较,A、C组的中位TTP均长于B组 （P=0.0240, P=0.0046）。第3次和第6次用药后,A组QOL评分和KPS评分获得改善人群的比例均显著高于B、C组（P＜0.05或P＜0.01）。安全性方面,317例均进入安全分析集分析。A组不良事件发生率显著低于B组（P=0.0005）,B、C组之间差异无统计学意义（P=0.2866）。结论 采用恩度腔内给药治疗恶性胸腹腔积液具有较好疗效,尤其是对血性积液;恩度与顺铂联合应用具有协同作用,可以进一步提高疗效,延长TTP,改善患者QOL,且不增加化疗药物的不良反应,值得临床上积极推广应用。