Wnt信号转导通路及其与肿瘤相关的调节因素研究进展

<正>细胞信号转导途径及其形成的信号转导网络是调控细胞生命活动的基础,是维持机体健康或疾病发生、发展的根本因素。Wnt信号通路为一条多环节、多作用位点的开放式途径,通过不同的Wnt配体与靶细胞上不同受体或复合受体特异性结合,以及各通路之间的相互作用等方式,最终形成一个复杂的Wnt蛋白质作用网络,从而决定细胞内不同的信号级联反应。Wnt通路在发育和随环境的自我平衡中发挥特殊而复杂的机能。目前依赖于分子、细胞和组织水平的整体     

阿片生长因子及其受体与肿瘤治疗研究进展

1975年,Hughes~([1])首次报道了内源性类阿片肽,人们逐渐认识到其除具有信号传导与神经调节作用外,还有生长调节作用.蛋氨酸脑啡肽(methionine5-enkephalin,Met5-enk)作为一种内源性类阿片肽,通过ζ受体发挥其对生长的强效抑制作用,两者分别被命名为阿片生长因子(opioid growth factor, OGF)及阿片生长因子受体(opioid growth factor receptor, OGFr) .     

Wnt通路在肿瘤中的作用及其相应抑制剂的研究进展

近些年研究表明,Wnt信号通路不仅在胚胎发育中起着重要的作用,还与肿瘤的发生关系甚密。本文将着重介绍Wnt信号通路的组成,分析它在各肿瘤发生中的作用机制及其相应抑制剂在治疗肿瘤中可能发挥的作用。     

wnt2与肿瘤的研究进展

wnt信号通路是一条在进化上高度保守的通路,对细胞的增殖、迁移和凋亡起重要作用,wnt信号通路的失调与许多疾病的病理改变甚至肿瘤的发生密切相关。目前发现的人类wnt基因共有19种,它们有不同的表达形式和功能日。其中发现wnt2在多种肿瘤组织中高表达,且能促进肿瘤细胞的生长迁移,包括胰腺癌、胃癌、直肠结肠癌、胶质细胞瘤等。本文重点就wnt2与多种肿瘤之间关系的研究进展进行综述。     

CD160/HVEM/BTLA/LIGHT通路在自身免疫病中的研究进展

共信号分子是免疫细胞表面信号传递分子及其配体,对调控T细胞或B细胞的活化有重要作用。近年来,研究显示多种共信号分子对T细胞的激活与免疫平衡有重要调控作用,这些分子的异常表达可以引起T细胞的过度激活并引发自身免疫病。CD160/HVEM/BTLA/LIGHT通路是近年来共信号分子领域的研究热点,该信号通路在免疫调节中起重要的作用,其功能异常或异常表达与自身免疫病的发生密切相关。本文对该通路在自身免疫病中的研究进展做一简要综述。     

SFRP1通过抑制Wnt/β-catenin通路促进心肌细胞增殖的分子机制

目的 探讨SFRP1是否通过抑制Wnt/β-catenin通路促进心肌细胞增殖。方法 选取c57BL/6雄性小鼠18只,出生后1 d、7 d及28 d的c57BL/6小鼠各6只分为3组,分离和提取心肌组织,检测心肌组织中SFRP1的mRNA及蛋白表达水平。利用出生后1 d的乳鼠心脏培养小鼠原代心肌细胞,予SFRP1-shRNA慢病毒转染细胞,免疫荧光检测心肌细胞增殖标志物Ki67和PH3表达变化,Western blot检测胞浆β-catenin蛋白表达变化。结果 SFRP1 mRNA和蛋白水平在小鼠出生后逐渐下降(P<0.05)。转染SFRP1-shRNA慢病毒后,SFRP1蛋白表达水平均下降(P<0.05),其中shRNA-2干扰效果最好。与空载组相比,shRNA组细胞Ki67和PH3表达下降,同时胞浆β-catenin蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论 SFRP1通过抑制Wnt/β-catenin信号通路促进心肌细胞增殖。     

Wnt信号通路在肿瘤调控方面的研究进展

Wnt信号通路是一条进化上十分保守的信号通路,控制着细胞的生长、分化、凋亡和自我更新。在肿瘤的发生发展中,该通路常常异常激活,并能够和其他信号通路协同或拮抗调节肿瘤的增殖、迁移和侵袭。该文主要对Wnt信号通路的研究进展及其在各类肿瘤生长调控中的作用进行简要综述。     

Wnt信号通路与肿瘤干细胞耐药

肿瘤细胞对化疗药物产生交叉耐药性,是造成肿瘤患者化疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞具有异质性,即在同一肿瘤细胞中存在不同基因型或亚型的细胞。在化疗过程中,药物杀死对药物敏感的肿瘤细胞,而有一部分肿瘤细胞则表现出较强的耐药性,不能被化疗药物杀伤。肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)的发现,为肿瘤耐药现象的研究提供了新的思路。CSCs是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞,其具有自我更新,多向分化,DNA修复以及耐药等特征。Wnt信号通路是调控肿瘤干细胞自我更新和分化的关键信号途径,该通路的激活在多种肿瘤的发生、发展和耐药过程中发挥重要作用。对Wnt信号通路的研究有助于揭示肿瘤干细胞耐药的机制,并有望成为治疗恶性肿瘤的一个新靶点。该综述重点阐述了Wnt信号通路在肿瘤干细胞介导的耐药过程中的研究进展。     

Wnt信号通路途径调控细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用

Wnt信号通路在生物体内参与调节了很多生命过程,其中包括各个组织的形成及器官的产生、免疫作用的发生、机体应激性的产生、细胞癌变和细胞凋亡与抗凋亡的过程等重要生命活动。越来越多的研究揭示了Wnt信号通路在细胞凋亡过程中的巨大作用,当然,Wnt信号通路通过很多已知的途径进行细胞凋亡过程的调节,其中包括通过调整细胞所处的外环境从而刺激细胞凋亡过程的加速或减缓等过程。本文将在Wnt细胞信号通路调控细胞凋亡从影响肿瘤细胞生长及生物体发育上对近期发表的研究成果作简要综述,并对Wnt信号通路中存在的关键基因、转录蛋白质做重点介绍并对其在细胞凋亡过程中所起的重要作用加以详细阐述。     

冠心病患者血清脂联素和颈动脉内膜中层厚度的关系

目的：探讨冠心病患者颈动脉内膜厚度（intinma-media thickness．IMT）和血清脂联素（adiponectin）的,APN相关性。方法：将68例经冠状动脉造影明确为冠心病的患者，按冠状动脉狭窄程度分为3组．选择20例非冠心病的志愿者为对照组。分别测定血清APN及颈动脉IMT。结果：冠心病各组APN水平低于对照组（P〈0．01）．冠心病3组间APN水平差异亦有统计学意义（P〈0．01）；冠心病冠脉狭窄单支≥70％以上两组IMT较对照组明显增厚（P〈0．01），而至少有一单支狭窄在50％-69％组IMT和对照组差异无统计学意义（P〉0．05）。以冠脉血管狭窄程度的等级为因变量，APN、颈动脉IMT、TC、年龄为自变量进行多元回归分析显示APN水平和冠脉血管狭窄程度的等级呈负相关，颈动脉IMT和冠脉血管狭窄程度的等级呈正相关；以颈动脉IMT值为因变量，APN、TC、年龄为自变量进行多元回归分析结果APN水平和颈动脉IMT呈负相关。结论：在冠心病患者中血清APN水平和颈动脉IMT有很好的负相关性，同时，将两项指标相互结合可以有效地判断冠脉狭窄程度。     

沉默Sp5对mEPMCs中Wnt信号通路相关因子及增殖能力的影响

目的 探讨沉默转录因子特异蛋白5(Sp5)对小鼠胚胎腭突间充质细胞（m EPMCs）中Wnt信号通路相关因子及增殖能力的影响。方法 体外分离并培养孕14.5 d C57BL/6J小鼠的mEPMCs,细胞免疫荧光染色鉴定细胞来源;利用慢病毒转染技术沉默mEPMCs中Sp5基因的表达,Western blot验证转染效率。后续实验设空白对照组、空载病毒组、沉默组（Sp5-shRNA组）。各组细胞转染72 h后,采用Western blot及RT-qPCR法分别检测β-连环蛋白（β-catenin）、丝氨酸/苏氨酸激酶（GSK-3β）、Wnt家族成员3a(Wnt3a)、特异性周期蛋白D1(CyclinD1)蛋白及m RNA的表达;CCK-8法检测细胞增殖能力;免疫荧光法检测5-乙炔基-2′脱氧尿嘧啶核苷（EdU）阳性细胞增殖率;流式细胞术检测细胞周期。结果 成功分离mEPMCs并沉默Sp5的表达。Western blot及RT-qPCR结果显示,Sp5-shRNA组β-catenin、GSK-3β、Wnt3a、CyclinD1蛋白及mRNA表达水平均高于空白对照组和空载病毒组（P<0....     

2型糖尿病患者PPAR-γ基因多态性与脂联素和瘦素的相关性

目的：探讨2型糖尿病患者PPAR-γ基因外显子的Prol2Ala多态性与其血清脂联素和瘦素水平的相关性及与肥胖、血脂的关系。方法：2型糖尿病患者185例按照腰围分为肥胖组和非肥胖组。应用聚合酶链反应-长度多态性方法（RFLP）进行PPAR-γ基因多态性的研究，利用放免法检测瘦素、脂联素水平，检测血脂。结果：2型糖尿病患者中PPAR-γ基因Prol2Ala多态性以PP基因型为主；2型糖尿病患者肥胖组中甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）较非肥胖组升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C）较非肥胖组降低（均P〈0．05）；携带A等位基因者具有明显的脂质紊乱特征：TG升高，HDL—C降低（P〈o．05）；PPAR-γ基因Prol2Ala多态性与脂联素、瘦素水平均无明显关系，但携带A等位基因者脂联素水平呈下降趋势。结论：PPAR-γ的Prol2Ala多态性对2型糖尿病并发脂质紊乱并不是主要遗传因素，仅在肥胖组中发现携带A等位基因者能导致严重的血脂紊乱并且脂联素水平有降低的趋势。但与脂联素、瘦素水平均无明显关系。     

Wnt信号通路在肺癌治疗方面的研究进展

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类生命健康,其发病的分子机制尚未完全明确,目前已证实Wnt通路的异常活化参与肺癌的发生过程。本文就Wnt信号在肺癌发生中的作用,Wnt信号显示其恶性潜能所用到的分子机制,以及在Wnt信号通路中能作为药物研发和肺癌治疗靶点的各种节点作一综述。     

PTEN基因调控信号通路与肺纤维化研究进展

肺纤维化是一种慢性弥漫性肺间质的炎症性疾病．主要以成纤维细胞增生和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）沉积为主要病理特征,最终导致肺组织结构的异常重塑,呼吸衰竭而死亡。其发病率、死亡率逐年升高,但其发病机制至今仍不明确．涉及多信号通路调控及多因子相互作用过程。近年来研究发现．     

重组人骨形态发生蛋白-2成骨的研究进展

重组人骨形成蛋白-2(rhBM P-2)具有独特的诱导成骨活性,在修复骨缺损和促进骨愈合方面具有重要作用.细胞学研究表明,rhBM P-2具有良好的促进骨源性细胞及干细胞的成骨功能,即使将rhBM P-2负载于复合材料内依然有较好的促细胞成骨作用.在动物实验中,将rhBM P-2负载于各类复合支架材料上然后植入动物骨缺...     

Wnt通路抑制因子Dickkopf-1的表达作用

目的：研究Wnt通路抑制因子Dickkopf-1（DKK-1）的表达作用.方法：将携带p53基因的复制缺陷型腺病毒载体（Adp53）导入到p53完全缺失的人肝癌细胞株Hep3B中,并以Wnt通路的关键因子β-链接蛋白（β-catenin）的改变为功能指标评价Wnt通路的变化.以逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测wnt通路抑制因子DKK-1表达的调节作用,以流式细胞术检测Adp53的转基因情况和β-catenin的表达.结果：DKK-1mRNA水平在转染Adp53 20 h后即有明显升高32 h达最高水平,随后逐渐降低.量效关系研究表明在转染Adp53剂量为0.5,5,50 pfu/cell时DKK 1mRNA表达均有显著增高,尤以50 pfu/cell时表达水平最高.β-catenin表达水平随着转染时间和转染剂量的增加,阳性细胞百分比强度和平均荧光量强度表达水平逐渐下降.结论：外源性p53能够诱导Wnt通路抑制剂DKK-1的表达,进而产生抑制Wnt通路的作用.     

ERK1/2信号转导通路与肿瘤的相关性及治疗

ERK1/2(extrallular signal regul.ated protein kinase,又称P42/44MAPK,细胞外信号调节激酶)信号转导通路,是MAPK(mitogen activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶)信号转导通路家族的一条.在近年来的研究中多种ERK1/2通路上的蛋白被发现,研究表明此信号通路异常与多种肿瘤的发生发展密切相关.因此,针对这条通路上的某些级联途径的一个部分,理论上都有抗肿瘤的作用.本文就该通路的特点及其异常与肿瘤的相关性及治疗上的一些进展作一综述.     

大肠肿瘤组织中Wnt信号的表达及其临床意义

目的研究大肠肿瘤组织中β-catenin、cyclinD1蛋白的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学法检测β-catenin、cyclinD1蛋白在正常大肠黏膜组织、大肠腺瘤以及大肠癌组织中的表达情况,并进行统计学分析比较。结果β-catenin蛋白表达在正常的大肠黏膜组织上显示主要定位于细胞膜;在大肠癌组织中主要呈现出异位表达增加,主要定位在细胞浆和细胞核,在细胞膜上的表达,则表现出程度不一致的减少;β-catenin的异位表达率在大肠癌组织中占60%,细胞膜表达缺失率为70%。CyclinD1在大肠癌组织中的表达明显高于正常大肠黏膜组织。线性关系显示,β-catenin的异位表达率在大肠癌组织中与cyclinD1阳性表达率纯在明显的正相关。结论异常的Wnt信号通路与大肠癌的发生、发展有密切的关系,它可能成为今后大肠癌临床防治的干预靶点。     

Wnt信号转导通路和肿瘤防治

Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。经典WNT信号转导通路是Wnt蛋白通过与Frizzled（FZD）家族特异受体和LRP5/LRP6辅助受体结合,触发细胞内的信号转导,使β-连环蛋白（β-catenin）聚集的级联反应过程。非经典的Wnt信号被转导是通过Frizzled家族受体和ROR2/RYK联合受体结合到Dishevelled依赖（Rho family GTPases和c-junNH2-terminal kinase）或Ca^2＋依赖的信号级联反应。Wnt通路及其有关的其他通路在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。在许多种人类癌病中,Wnt通路的负性调节基因突变失活。经优化选择分离出的择靶向作用于WNT信号途径的小分子复合物和人类单克隆抗体可以用于癌症的治疗。