氮源对顶头孢霉菌产β-内酰胺物质的抑制

本文研究了氮源对顶头孢霉菌产β-内酰胺物质的影响并发现这类发酵受铵盐的严格控制.一、无机、有机氮源的影响通过对顶头孢霉菌CW-19试验得到的结果是:(NH_4)_2SO_4、NH_4Cl和尿素对β-内酰胺抗生素的生产效果较KNO_3为佳.(NH_4)_2SO_4浓度高于100mM(约1.3%)对生产有很大的干扰,但对pH和菌浓无明显作用.在用作单一有机氮源试验的一类化合物     

铵对顶头孢霉产生δ-(L-α-氨基己二酰)-L-半胱氨酰-D-缬氨酸合成酶的影响

被菌利用于生长的易同化的氮源往往会干扰次级代谢。这种调控对β-内酰胺类抗生素产生菌亦极为重要。本文作者利用头孢菌素高产株顶头孢霉C-10,研究了铵对头孢菌素生物合成途径中最初的酶——δ-(L-α-氨基己二酰)-L-半胱氨酰-D-缬氨酸(ACV)合成酶,以及脱乙酰氧头孢菌素C合成酶(扩环酶)与异青霉素N合成酶(环化酶)形成的影响。在此项     

联机的HPLC法测定头孢菌素C及其发酵副产物

头孢菌素C(CPC)为β-内酰胺类抗生素,其生物合成类似于青霉素,用顶头孢霉的分批投料发酵工艺生产。为了准确和可靠地确定发酵终点、合理补料以便最佳控制发酵过程,必须有效地监测发酵过程中培养基成份、早期杂质及发酵产物与副产物比例。用全自动联机的HPLC测定头孢菌素或青霉素V方法已有报道,但均不能同时测定头孢菌素C发酵过程中主要组份CPC、脱乙酰头孢菌素C(DAC)、脱乙酰氧头孢菌素C     

发酵中克拉维酸的产生与分解

克拉维酸(CA)是一种有效的β-内酰胺酶抑制剂,与其它β-内酰胺类:头霉素C、青霉素N及脱乙酰氧头孢菌素C等同时由带棒链霉菌产生.CA的生物合成仍未完全阐明.目前已知该途径包含许多中间体和酶.Romero等和Lebrihi等曾对CA形成的调控和生产条件的优化进行了研究.与大多数次级代谢产物一样,CA的生产水平除了取决于温度、pH、氧分压等一般的工艺参数之外,还取决于其它一些调节因素.Aharono-WitZ等曾利用合成和复合培养基研究了碳氮源的性质对带棒链霉菌产生头霉素C的影响,并证明在非限制性快速生长的条件下,     

头孢菌素C发酵添加硫脲对效价测定方法的影响

头孢菌素C(CPC)是β-内酰胺类化合物,其发酵液是多组份化合物.有关CPC效价测定方法有许多种.其中高压液相色谱法能明显分离CPC发酵液各组份,并能迅速准确地测定CPC和脱乙酰头孢菌素C的效价.菸酰胺法是利用CPC-3位上乙酰氧基与菸酰胺     

带搅拌的罐式反应器内头孢菌素C的生产

头孢菌素C(CPC)是一种β-内酰胺抗生素,抑菌作用较弱,通过侧链的修饰,活性大大增强。头孢菌素C的生物合成(图略,参见本期译文“头孢菌素的生物合成”中的附图)显示直至异青霉素N,其合成均与青霉素G相同。加蛋氨酸可刺激合成。三肽的闭环与扩环以及脱乙酰氧头孢菌素C(DAOC)羟化为脱乙酰头孢菌素C(DAC)均为耗氧过程。由于氧的限制,出现中间体青霉素N富集。K(?)enzi研究了葡萄糖与磷酸盐对CPC生产的影响。Zanca等指出,葡萄糖可阻遏乙酰氧头孢菌素C合成酶。在葡萄糖高浓度情况下即富集青霉素N。     

对各种半合成抗生素的评价及其生产安排的建议

<正> 近10余年来不同种类的半合成抗生素不断涌现并应用于临床,其中β-内酰胺类最令人瞩目,而后者中头孢菌素类的品种尤多,但以产量和应用广泛程度而言,则半合成头孢菌素类远不如半合成青霉素类。不典型β-内酰胺类有单环β-内酰胺类(monobacta-ms)、碳青霉烯类(carbapenems)、氧头孢烯类(oxacephems)、氧青霉烷类(oxapenams)     

顶头孢霉乙酰转移酶基因的克隆、表达和活性研究

头孢菌素C是工业上制备半合成β-内酰胺类抗生素的重要原料。头孢菌素C生物合成途径中的最后一步是将脱乙酰头孢菌素C在乙酰转移酶的作用下形成头孢菌素C，编码催化这一步骤的乙酰转移酶的基因是cefG。由于cefG在染色体上具有内含子，通过RT-PCR的方法从头孢菌素产生菌顶头孢霉总RNA中获得了约1．1kb的cefG基因，将cefG基因克隆到大肠埃希菌质粒pET28a进行表达，SDS-PAGE电泳显示有明显的条带，体外活性测试表明表达产物能将脱乙酰头孢菌素C转化成头孢菌素C。     

β—内酰胺抗生素与氨基糖苷类抗生素协同作用机理

β-内酰胺抗生素为一类分子中含有β-内酰胺环的化合物,主要有青霉素类及头孢菌素类。近10多年来,又发展了一批单环β-内酰胺药物。此外,还有一些含β-内酰胺环的非典型β-内酰胺抗生素如克拉维酸(Clavlanic acid)、碳青霉烷(Carbapenam)及Thienamycin等,它们结构间的关系见图1。β-内酰胺抗生素近10多年来发展很快,主要是因此类药物具有其他抗生素无法与之相比拟的优点:高效低毒。尤其是近年来头孢菌素类的迅速开发,第三代头孢菌素相继出现,又使其抗菌范围大为扩大。据统计,在目前的     

应用~(13)CNMR与IR研究头孢菌素类的结构与反应活性之间的关系——氧原子或亚甲基取代1位硫原子以及引入7α-甲氧基的影响

在一系列关于头孢菌素类抗生素的结构与反应活性关系的~(13)CNMR谱的研究中,本文作者结合Latamoxef disodium具有高效抗菌活性的特点,研究了它的取代基对β-内酰胺环反应活性的影响,并利用β-内酰胺裂解的假一级反应速率常数k_(obs)和围绕与β-内酰胺环的键特征的δ值以及β-内酰胺羰基IR伸缩振动频率(β-内酰胺uc-o)来阐述取代     

硅烷类试剂在β—内酰胺类抗生素半合成中的应用

头孢菌素、青霉素以及最近发展起来的单酰胺菌素都属于β-内酰胺类抗生素。由于β-内酰胺类抗生素一般都具有抗菌活性强,抗菌谱广等特点,因而发展很快。通过对头孢菌素母核、青霉素母核以及单环β-内酰胺母核进行化学结构改造,已合成了大量的衍生物。其中,不少的品种已得到广泛的应用。β-内酰胺类抗生素在细菌感染化疗方面正起到越来越重要的作用。但是,由于β-内酰胺类抗生素相对说来不太稳定,在较激烈的条件下(如遇热等),有可能分解。因此,β-内酰胺类抗生素的半     

β-内酰胺抗生素的发现的最近进展

引言青霉素母核6-APA的发现为研制半合成青霉素铺平了道路,并使化疗取得了惊人的进展。7-ACA制备方法的发现促进了广泛研制半合成头孢菌素。β-内酰胺抗生素选择性抑制细菌细胞壁中肽葡聚糖生物合成的最后一步,给化疗带来一种最适的作用机制。因此,半合成头孢菌素类和青霉素类在抗生素生产中占首要的地位,而且对研究新的β-内酰胺抗生素仍有很大兴趣。半合成β-内酰胺抗生素主要来源于青霉素G或头孢菌素C。两者均由发酵产生。多年来,β-内酰胺生物合成局限于这两种化合物。通过各种微生物(如青霉菌和曲霉菌)生     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

青霉素发酵的微生物生理学

青霉素发酵进展涉及青霉素与头孢菌素C的β-内酰胺类,在抗生素市场上占有绝对优势.1980年世界青霉素产量共达17000吨,年产值3.8亿美元(表一),其产量和产值均大大超过了其它任一种抗生素,且目前青霉素生产仍保持很高的年增长率.对青霉素的这种需求,反映了这种抗生素没有毒性及其分子易进行增强其有效性的化学修饰.最近,青霉素的价值由于发现了可增强其作用的β-内酰胺类     

对不同种类半合成抗生素的评价及其生产的建议

近十余年来,不同种类的半合成抗生素不断涌现并应用于临床上。β-内酰胺类最令人瞩目,其中头孢菌素类的品种尤多。但以产量和应用广泛程度而言,则半合成头孢菌素类远不如半合成青霉素类。非典型β-内酰胺类有单环β-内酰胺类(Monobactams)、碳青霉烯类(Carbapenems)、氧头孢烯类(Oxacephems)、氧青霉烷类(Oxapenems)和青霉烷砜类(Penicillanic acid Sulfones)等,其主要代表分别为氨噻羧单胺菌素(Aztreonam),亚胺硫霉素(Imipenem)、羟羧氧酰胺菌素(Moxalactam)、棒酸(Clavulanic acid)和青霉烷砜(Sulbactam)等。     

头霉素C

头霉素(Cephamycin,又称甲氧头孢菌素)是继青霉素、头孢菌素后又一类新的β-内酰胺类抗生素。头霉素 C 是头霉素类的一种。头霉素以其对β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)的优良抗性而引人注目。其原因是在7位上多一个甲氧基(图一)。     

顺-4-羟甲基-3-苄氧羰酰胺基-2-吖丁啶酮的新合成方法

报道单环β-内酰胺抗生素重要中间体4-羟甲基-β-内酰胺(2)的新合成方法。用 Dane 盐(3)与Schiff 碱(4)加成环合法先制得4-苯乙烯基-β-内酰胺(5),再经四氧化锇-高碘酸钠氧化断裂双键,继经硼氢化钠还原而得4-羟甲基-β-内酰胺(2)。本文对环合、脱保护等各步反应条件进行了改进。总收率以 Schiff 碱计算为12%。     

青霉素的化学转化

β-内酰胺族抗生素的研究与发展,已进入一个新阶段。临床应用的β-内酰胺族抗生素绝大多数由青霉素或头孢菌素C裂解成6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 后,再行化学改造而得[头霉素C(Cephamycin C)衍生物也可类似地合成],其中也有部分是通过青霉素的化学转化制得。由于现代发酵技术已降低了青霉素的成本,因此,将青霉素化学转化为头孢菌素类或其母核类似物已成为重要课题。青霉素(1)和头孢菌素(2)的母核,具有相同数目的硫、氮和碳原子,仅仅是与β-内酰胺环稠合的环的排列以及氧化态不同。因此在理论上,这两类抗生素化学上相互转化是可能的,     

顶头孢霉C-10内ACV合成酶的碳源调节

β-内酰胺类抗生素生产最好是在诱导、营养不平衡和低生长速率条件下进行。在顶头孢霉中,头孢菌素C合成受蛋氨酸诱导。对碳、氮或磷源的限制可引起营养不平衡。我们曾报道了头孢菌素C高产株顶头孢霉C-10内,铵、磷酸盐和蛋氨酸所形成的调节。本文论述对该菌株的β-内酰胺生物合成及其第一种酶——δ-(L-α-氨基己二酰)-L-半胱氨酰-D-缬氨酸(ACV)合成酶的碳源调节所作的研究。真菌和细菌的β-内酰胺生物合成受葡萄糖及甘油之类易被利用的碳源控制。在顶头孢霉中,有几种β-内酰胺合成酶与此碳源调     

β-内酰胺抗生素生物转化与生物工程技术的应用

以半合成青霉素与头孢菌素为代表,具高选择毒性的β-内酰胺抗生素是抗生素中前途最广的一类药物。1971年到1983年至少已有18个半合成青霉素与22个半合成头孢菌素引入临床。在日本、美国和欧洲等国,β-酰胺抗生素的产量已达抗生素总产量75％以上。其原因在于通过对β-内酰胺母核的化学修饰,改变侧链的结构,可获得一系列高效、低毒的新一代β-内酰胺抗生素。近年来,随着生物工程技术的迅速发展,进一步开发了抗生素生产的新技术,生物转化β-内酰胺抗生素的工业应用,是研究开发活跃的领域之一。有关这方面的报道已有多篇综述。本文就有关β-内酰胺抗生素的生物转化及生物工程技术的应用作一概述。