非经典肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

化疗是肿瘤综合治疗的主要手段之一,多药耐药性的产生是肿瘤化疗中存在的主要问题。开发多药耐药逆转剂逆转肿瘤细胞对现有化疗药物的耐药性将是一种有效的治疗方法。目前已有多种多药耐药逆转剂处于基础和临床试验阶段。主要从谷胱甘肽S转移酶、蛋白激酶C、凋亡通路受阻、拓扑异构酶和DNA修复能力增强等方面介绍非经典的多药耐药逆转剂。     

黄酮类化合物逆转肿瘤多药耐药作用的研究进展

肿瘤多药耐药是肿瘤治疗过程中一个亟待解决的难题,其表现为肿瘤细胞对单一或多种化疗药物同时出现耐药性,从而导致治疗失败,与药物的化学结构和作用机制无关。将化疗药物与肿瘤多药耐药逆转剂联合应用是目前公认的治疗方案之一。黄酮类化合物由于其低毒、高效,具有多种药理作用等优点而受到广泛的关注。在肿瘤治疗期间,黄酮类化合物能通过抑制ABC转运体、诱导凋亡、调节氧化应激等作用逆转肿瘤多药耐药。归纳总结了黄酮类化合物逆转肿瘤多药耐药的主要机制、应用及其纳米剂型改造的进展,为进一步的临床研究提供参考。     

从中药及天然药物中寻找肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

癌症是导致人类死亡的重要原因之一,其中以化疗为主的综合治疗手段为当前癌症患者的主要治疗方式。在癌症患者化疗过程中,肿瘤细胞产生的多药耐药是导致化疗失败的主要原因之一,因此,寻找和开发肿瘤多药耐药逆转剂是当前医药科技工作者十分重视的工作。中药及天然药物具有资源丰富、毒副作用小、蕴含化学成分多样化等特点,是寻找肿瘤多药耐药逆转剂的重要来源。经过数年的研究,已经从中药及天然药物中发现了一些具有肿瘤多药耐药逆转活性的天然产物。本文综述了自2000年以来,从中药及天然药物中寻找肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展。     

食管癌多药耐药机制的研究进展

化疗是食管癌治疗的主要方法之一,而多药耐药(MDR)现象是目前食管癌化疗过程中遇到的最大障碍。肿瘤MDR是指肿瘤患者经过某种化疗药物长期治疗后,除了对该化疗药物产生耐药性,对其他多种结构和功能不同的抗肿瘤药物亦产生耐药。肿瘤MDR是一个多阶段、多因素参与的复杂过程,包括药物转运蛋白的外排作用、靶酶的变化以及其他参与因素的改变等,主要对食管癌多药耐药机制及其逆转剂的研究进展进行综述。     

P—糖蛋白介导的多药耐药逆转剂的构效关系

寻找高效、低毒、专属性的多药耐药逆转剂是肿瘤化疗中面解决的难题。但是由于其作用机制的本质仍不清楚，这一问题的解决很困难，鉴于Ｐ－糖蛋白的重要作用，研究其介导的多药耐药逆转剂的构效关系有助于揭示多药耐药性的产生及其逆转机制，设计理想的可用于临床的逆转剂，本概述了对多药耐药逆转剂构效关系研究方法的认识，总结了近来出现的一些逆转剂特定的构效关系，并介绍了这方面的研究状况。     

头颈部肿瘤多药面药机制及逆转剂研究进展

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉抗药性是造成肿瘤化疗失败的主要原因，随着化疗药物在头颈部肿瘤的广泛应用，多药耐药现象在头颈部肿瘤的研究也取得了一定的进展，本文对近年来头颈部肿瘤多药耐药机制及其逆转剂研究进展作一综述。     

肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展

导致肿瘤多药耐药的机制很复杂,主要涉及有：ATP结合盒型转运蛋白超家族、DNA甲基化、细胞凋亡、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽解毒系统及相关多药耐药信号通路等,这些机制单独或共同存在而导致耐药。逆转肿瘤多药耐药的方法主要有：化疗增敏剂、中药逆转剂和基因工程技术逆转耐药等。本文就肿瘤多药耐药机制的研究进展及逆转耐药的方法作一综述。     

肿瘤多药耐药机制及其逆转方案的研究

肿瘤细胞产生的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是临床上肿瘤化学治疗失败的主要原因之一。MDR产生机制非常复杂,对肿瘤多药耐药机制的研究以及寻找高效、低毒、作用靶点广泛的逆转肿瘤耐药的药物,已成为肿瘤治疗亟待解决的关键性问题。本文就肿瘤多药耐药产生的可能途径和逆转策略进行综述,为临床医师针对肿瘤患者制定个体化化疗方案,达到减少耐药性、提高临床疗效的目的提供参考资料。     

肿瘤耐药逆转剂研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是临床肿瘤化疗失败的重要原因[1～2],因此,寻找肿瘤耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一. 1MDR产生的生化机制 肿瘤耐药性分为多药耐药性(MDR)和单药耐药性.MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时,对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性.     

肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展

肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)指癌细胞对于许多结构不相关的化疗药物表现出的交叉抵抗现象,是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一,故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点.许多肿瘤的耐药细胞中存在着多药耐药基因(mdr-1)和多药耐药相关蛋白基因(mrp)的高表达,而这些基因的表达又受到某些基因及蛋白的调节,如P53、P-gp等.另外,DNA甲基化也与肿瘤的多药耐药性有关.本文就近几年来有关肿瘤细胞多药耐药机制的研究进展以及针对这些耐药性研发的不同逆转方法进行综述.     

孕烷X受体介导的代谢酶和转运体转录调控及其在化疗药物耐药中的作用

孕烷X受体(PXR,NR1I2)是生物体内药物代谢酶和转运体基因表达的主要调控因子之一.近来研究发现,PXR介导的药物代谢酶和转运体的过表达,与化疗药物多药耐药的产生密切相关.鉴于PXR在药物代谢酶和转运体调控中的重要性和PXR转录调控的多样性,有必要对其导致的多药耐药形成机制进行更深入的研究.本文综述了PXR介导的代谢酶和转运体基因表达调控机制,及其引起化疗药物多药耐药的相关研究进展,为提高化疗药物敏感性、逆转化疗药物的多药耐药提供有效的治疗策略.     

补骨脂素逆转多药耐药细胞系K562/ADR耐药性研究

目的　研究补骨脂素对白血病细胞阿霉素耐药株(K5 6 2 /ADR)多药耐药 (multidrugresistance,MDR)性的逆转作用及其机制。方法　采用MTT法检测药物细胞毒性作用 ,高效液相色谱法检测细胞内阿霉素 (ADR)的浓度 ,流式细胞术测定细胞P 糖蛋白 (P gp)的表达。 结果　补骨脂素 (1～ 2 0 μmol·L-1)能不同程度地降低ADR对K5 6 2 /ADR细胞的IC50 。 2 0 μmol·L-1能显著提高ADR在K5 6 2 /ADR细胞内的浓度 ,降低K5 6 2 /ADR细胞P gp的表达。 结论　补骨脂素能逆转K5 6 2 /ADR细胞的MDR ,其机制与抑制P gp的功能及其表达 ,增加细胞内ADR的积累有关     

五味子甲素对K562/ADR、HL60/ADR、MCF-7/ADR多药耐药逆转机制的研究

目的探讨五味子甲素(schizandrin A or deoxyschizan-drin,schA)对白血病细胞K562/ADR、HL60/ADR、乳腺癌细胞MCF-7/ADR多药耐药的逆转作用,并初步探讨其逆转机制。方法 MTT法检测schA对耐药细胞的逆转作用;流式细胞仪检测schA对细胞内柔红霉素、罗丹明-123含量和细胞表面P-gp表达水平的变化;用Real-time PCR方法检测schA对细胞内mdr1 mRNA和mrp1 mRNA表达;生化检测法检测schA对细胞内GSH含量的变化。结果耐药逆转实验显示:不同浓度的schA对作用机制不同的化疗药物耐药产生不同的逆转效果;蓄积实验表明schA可增加柔红霉素、罗丹明123在耐药细胞内的蓄积,并且有良好的剂量依赖关系;schA处理K562/ADR、HL60/ADR细胞24 h后,能降低P-gp蛋白和mdr1、mrp1基因的表达;schA处理K562/ADR、HL60/ADR细胞4 h后,可降低细胞内谷胱甘肽含量。结论 schA对耐药机制不同的细胞株K562/ADR、HL60/ADR均有耐药逆转作用,推测可能是与抑制细胞表面的P-gp蛋白功能和表达,降低mdr1、mrp1耐药基因的表达和降低细胞内谷胱甘肽含量有关,schA通过影响上述机制,进而增加细胞内的药物浓度,达到有效杀灭肿瘤细胞的作用。     

Farnesiferol A from Ferula persica and galbanic acid from Ferula szowitsiana inhibit P-glycoprotein-mediated rhodamine efflux in breast cancer cell lines

In multidrug resistance (MDR), cancer cells exposed to anticancer agents develop resistance to a wide variety of chemicals and chemotherapeutic agents. Sesquiterpene coumarins are reported to inhibit P-glycoprotein and/or increase cytotoxicity of anticancer drugs in P-gp-overexpressing cell lines. In the current study, we investigated the effects of galbanic acid (from the roots of Ferula szowitsiana) and farnesiferol A (from the roots of Ferula persica) on functionality of the drug transporter P-glycoprotein (P-gp) using a rhodamine 123 efflux assay in a doxorubicin resistant breast cancer cell line (MCF7/Adr). Compared to verapamil, the well-known inhibitor of P-gp, galbanic acid (5, 10, and 25 μg/mL), significantly inhibited the P-gp activity. In inhibition of the P-gp transporter, farnesiferol A (0.5?μg/mL) was more potent than verapamil at 15 min exposure. Our results indicate that the plant derived sesquiterpene coumarins, farnesiferol A and galbanic acid, may be promising candidates to be considered for further studies on the reversal of multidrug resistance phenotype in chemotherapy of cancer patients.     

Multidrug resistance in cancer therapy: role of the microenvironment

Despite advances in the design of chemotherapeutic agents, and although many of these effective agents are now available for clinical use, most human cancers are resistant to therapy at presentation or become resistant after an initial response. The effectiveness of chemotherapy is compromised by several microenvironmental factors that affect the bioavailability and efficacy of chemotherapeutic agents. These factors vary from one tumor to another, and from one location to another, within the same tumor. A better comprehension of microenvironmental multidrug resistance mechanisms would lead to a clearer understanding of the reason for chemotherapeutic failure. This improved knowledge will permit a more rational utilization of chemotherapy.     

Multidrug Resistance Proteins (MRPs) and Cancer Therapy

The ATP-binding cassette (ABC) transporters are members of a protein superfamily that are known to translocate various substrates across membranes, including metabolic products, lipids and sterols, and xenobiotic drugs. Multidrug resistance proteins (MRPs) belong to the subfamily C in the ABC transporter superfamily. MRPs have been implicated in mediating multidrug resistance by actively extruding chemotherapeutic substrates. Moreover, some MRPs are known to be essential in physiological excretory or regulatory pathways. The importance of MRPs in cancer therapy is also implied by their clinical insights. Modulating the function of MRPs to re-sensitize chemotherapeutic agents in cancer therapy shows great promise in cancer therapy; thus, multiple MRP inhibitors have been developed recently. This review article summarizes the structure, distribution, and physiological as well as pharmacological function of MRP1–MRP9 in cancer chemotherapy. Several novel modulators targeting MRPs in cancer therapy are also discussed.KEY WORDS: ABC transporters, cancer chemotherapy, multidrug resistance, multidrug resistance proteins