骨质疏松症治疗新进展:从分子机制到药物靶点

骨质疏松症是以骨量减低、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加、骨折风险升高的全身性骨病。正常的骨代谢依赖于成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞调节的骨吸收作用平衡。当骨形成减低、骨吸收亢进时,骨代谢失衡引起骨量丢失。Wnt/β-catenin、RANKL/RANK/OPG等通路是参与骨代谢调节的重要通路,也是各类抗骨质疏松药物的作用靶点。目前骨质疏松的治疗药物通过作用于这些通路的关键靶点,调节成骨细胞和/或破骨细胞分化、成熟及其功能,发挥促进骨形成、抑制骨吸收的作用。抗骨质疏松药物的选择需综合考虑其对骨密度、骨转换、骨组织微细结构、药物不良反应及对机体代谢环境的影响等因素。本文旨在总结目前临床应用的抗骨质疏松药物的分子作用机制,通过对骨形成和骨吸收的不同影响,以及对其他组织的作用,探讨各类抗骨质疏松新药的作用特点,以期为骨质疏松症的临床应用治疗提供指导。     

RANK/RANKL/OPG信号轴在骨质疏松与炎性肠病相关性中的作用机制

骨质疏松症和炎性肠病均是临床常见的、慢性病。炎性肠病影响骨代谢,并且与骨量减少、骨质疏松和骨折风险增加相关,骨质疏松症成为炎性肠病常见而又容易被忽视的并发症之一,二者在临床上的关联性受到越来越多的关注。RANK/RANKL/OPG信号轴是近年来骨代谢领域研究的新热点,为骨质疏松的基础研究和临床研究做出了重大的贡献。最近研究发现该轴介导的信号转导途径在炎性肠病中同样起作用。本文基于RANK/RANKL/OPG信号轴作为它们之间共同的切入点,初步探讨二者共同的发病机制及临床相关性,以期为临床上开发新的靶向治疗和进一步规范其治疗方案提供理论基础。     

骨质疏松研究的现状与展望

骨质疏松症 (ＯＰ)是严重威胁老年人身心健康的常见疾病 ,随着人均寿命的延长 ,老年性骨质疏松症发病率逐年增加。近年来 ,在骨代谢调节和骨质疏松发病机制的研究方面有了许多进展 ,临床诊断治疗水平也迅速提高 ,进一步揭示ＯＰ的发病机制和抗骨质疏松药物的作用原理将有助于推动ＯＰ防治工作的迅速发展。一、骨代谢的偶联调节研究成熟骨组织主要靠骨重建进行着持续的、循环性的破骨与成骨过程 ,这一过程的有序性偶联调节是维持正常骨量和骨的生理功能的基础。许多激素、细胞因子、生长因子互相联系 ,相互制约 ,控制着骨的代谢水平 (骨代谢…     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和骨代谢的关系

骨代谢和稳态以骨重塑能力维持平衡,老年人骨质疏松常伴有骨重塑异常,即骨吸收大于骨形成。骨质疏松是常见的代谢性骨疾病之一,随着人口老龄化,其发病率急剧增加。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,它主要是通过控制细胞过程(如蛋白质合成、代谢和自噬等)调节机体生长和平衡。近年来,围绕“mTOR—骨代谢”的研究较为火热,因mTOR对骨形成或骨吸收的作用报道不一,本文着重对这一领域的研究结果作一综述,旨在为骨质疏松症的治疗寻找新的药物靶点和治疗方向。     

氟化物在骨质疏松症治疗中的应用

氟化物是一种有明显疗效的骨形成刺激剂，是目前临床应用的作用最强的骨同化药物。氟化物通过刺激细胞增生促进骨形成。同时它可减少骨吸收。氟化物可有效增加椎骨小梁骨的骨矿密度，对皮质骨无明显作用，甚至使其减少。另外，氟化物有明显的抗脊椎骨折效应，从而用于治疗Ⅰ型骨质疏松症及其某些继发性骨质疏松症。在使用氟化物用于治疗时应补充足量的钙剂、适量的维生素Ｄ，并为避免其毒副作用应选择合理的剂量与剂型。     

氟化物在骨质疏松症治疗中的应用

氟化物是一种有明显疗效的骨形成刺激剂，是目前临床应用的作用最强的骨同化药物。氟化物通过刺激成骨细胞增生促进骨形成，同时它可减少骨吸收。氟化物可有效增加椎骨小梁骨的骨矿密度，对皮质骨无明显作用，甚至使其减少。另外，氟化物有明显的抗脊椎骨折效应，从而用于治疗Ｉ型骨质疏松症及某些继发性骨质疏松症。在使用氟化物用于治疗时应补充足量的钙剂、适量的维生素Ｄ，并为避免其毒副作用应选择合理的剂量与剂型     

骨质疏松症及其骨折的局部治疗

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨强度降低为表现的骨骼疾病,骨质疏松症患者骨折的风险性显著增加。每年大约有2000万人受到该种疾病的折磨。骨质疏松症是一种无声无息的疾病,往往不被重视和治疗,直到其引起骨折。该病目前主要的治疗手段仍有赖于系统用药以阻止骨密度和骨量的进一步丢失。骨质疏松症的局部治疗是一种新的治疗手段,其通过在易于发生骨质疏松性骨折的部位应用抗骨质疏松药物和促进骨形成的细胞因子或生物材料,达到提高局部骨质疏松骨的骨密度、改善骨微结构和生物力学性质的目的 。     

骨质疏松症靶向治疗药物

骨质疏松症是以骨强度下降、骨折危险性增加为特点的疾病。骨转换失衡是骨质疏松症的主要病理生理机制。OPG/RANKL/RANK通路、Wnt/β连环蛋白通路、m TOR/自噬信号通路在调节骨转换中发挥重要作用。本文综述通过靶向抑制上述通路相关因子,发挥增加骨密度(bone mineral density,BMD)、改善骨微结构、降低骨折风险作用的治疗新药在骨质疏松症治疗中的研究进展。     

骨代谢指标测定在骨质疏松诊治中的应用价值

目的 比较妇女绝经前后骨代谢指标的变化，研究各指标在骨质疏松症治疗后的变化率，对各指标在骨质疏松症诊治中的应用作出初步评价。方法 48例绝经前妇女、48例绝经后妇女测定10项骨代谢指标．45例绝经后骨质疏松症患者．治疗前、治疗6个月后分别测定10项骨代谢指标，观察其变化率。12名绝经后妇女，每两个月测定10项骨代谢指标。共观察一年。结果 绝经后妇女骨代谢指标明显升高，绝经后骨质疏松症患者经抗吸收治疗后．大部分骨代谢指标明显降低，血清骨形成指标比尿骨吸收指标长期个体内的变异要小。结论 绝经后骨质疏松症患者骨转换加快，部分血清骨代谢指标优于尿骨代谢指标，尤以血清骨形成指标N—mid骨钙素和血清骨吸收指标CTX为优。     

维生素K与骨代谢

维生素K是维生素K依赖蛋白活化的基础,维生素K依赖蛋白不仅与血液凝固有关,还参与骨代谢,对动脉粥样硬化也有抑制作用。维生素K是维生素K依赖蛋白中的谷氨酸残基转化为γ羧化残基的酶促反应中的主要辅助因子。一些流行病学研究和干预性研究发现,维生素K缺乏会导致骨密度的减低和骨折危险性增加。另外一些研究表明,维生素K可以有效地预防和治疗原发性以及继发性骨质疏松症,可以用来预防骨质疏松症患者骨折的发生。维生素K与维生素D合用可以显著降低骨丢失,当和激素替代治疗一起给药时,维生素K还具有协同作用。此外,维生素K和骨代谢的其他生化指标联合可能是评价骨代谢的有用的工具,特别是在骨质疏松症的诊断中。维生素K对骨代谢作用的机制研究表明,给骨质疏松症患者补充维生素K以后,血清中未羧化的骨钙素的量减少;骨保护素的减少被抑制;还有研究表明,上述作用可能是通过类固醇和维生素受体SXR介导。文中概括了维生素K与骨代谢和骨质疏松症的关系,以及维生素K作用的可能机制。阐述了维生素K在骨质疏松症治疗和预防中的应用。     

骨质疏松大鼠模型药效研究中阳性对照药物的应用

骨质疏松症是骨转换平衡失调导致的骨量降低、骨微结构破坏、骨强度降低、脆性增加易发骨折的全身性代谢性疾病.补充、替代和调节骨转换平衡等措施的药物干预是骨质疏松症防治的重要途径.模型动物体内有效性评价是药物临床前药效研究的主要手段,其中模型和阳性对照药物的选择等对评估待测药物有效性具有十分重要意义.本文结合我国骨质疏松实验研究的文献资料和本研究室实验数据,概述骨质疏松症防治药物在大鼠骨质疏松模型药效研究中"阳性"对照药物的选择和应用.     

运动影响骨代谢的机制

多种运动方式被证明可以改善骨代谢、预防和治疗骨质疏松症。运动通过刺激肌肉组织、脂肪组织和骨组织分泌多种因子,对骨代谢进行调控,还可能通过传递机械负荷、激活棕色脂肪组织以及促进骨细胞自噬改善骨代谢。本文综述运动过程中肌肉、脂肪和骨组织三者在骨代谢方面的作用,探讨运动促进骨代谢的机制。     

维生素K与骨代谢

维生素K是维生素K依赖蛋白活化的基础，维生素K依赖蛋白不仅与血液凝固有关，还参与骨代谢，对动脉粥样硬化也有抑制作用。维生素K是维生素K依赖蛋白中的谷氨酸残基转化为7羧化残基的酶促反应中的主要辅助因子。一些流行病学研究和干预性研究发现，维生素K缺乏会导致骨密度的减低和骨折危险性增加。另外一些研究表明，维生素K可以有效地预防和治疗原发性以及继发性骨质疏松症，可以用来预防骨质疏松症患者骨折的发生。维生素K与维生素D合用可以显著降低骨丢失，当和激素替代治疗一起给药时，维生素K还具有协同作用。此外，维生素K和骨代谢的其他生化指标联合可能是评价骨代谢的有用的工具，特别是在骨质疏松症的诊断中。维生素K对骨代谢作用的机制研究表明，给骨质疏松症患者补充维生素K以后，血清中未羧化的骨钙素的量减少；骨保护素的减少被抑制；还有研究表明，上述作用可能是通过类固醇和维生素受体SXR介导。文中概括了维生素K与骨代谢和骨质疏松症的关系，以及维生素K作用的可能机制。阐述了维生素K在骨质疏松症治疗和预防中的应用。     

胆固醇与骨质疏松

流行病学研究表明骨质疏松症发病风险与心血管疾病发病率之间具有正相关,高胆固醇血症对骨质疏松症的发生起重要作用。血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高可导致骨密度下降,促进骨质疏松症的发生。破骨细胞和成骨细胞是维持骨动态平衡主要的骨代谢细胞,而胆固醇对骨代谢细胞的功能有重要影响。本文主要综述胆固醇和他汀类降胆固醇药物对成骨细胞和破骨细胞分化、形成及活性的影响,旨在为骨质疏松症的防治提供新的思路。     

甲状旁腺激素及其拟似剂治疗骨质疏松症的研究进展

甲状旁腺激素(PTH)目前已作为一种促骨合成药物,用于骨质疏松症的临床治疗。它所发挥的生物学效应取决于其作用模式和剂量,即间断小剂量使用能增加骨形成,而大剂量持续使用则加速骨吸收使骨量减少。PTH对骨代谢调节的确切机制尚未阐明,大量研究工作力图从各个层面寻找PTH治疗骨质疏松的效应模式及机制,以便使其更安全有效地应用于临床,本文对目前的研究进展作综述。     

RANKL与骨代谢

核因子κB受体活化因子配基(receptor activator of NF-κB Ligand,RANKL)是一种Ⅱ型跨膜蛋白,是目前发现的惟一具有诱导破骨细胞分化、发育、发挥功能的因子。NF-κB受体激活子(receptor activatorof NF-κB,RANK)是一种Ⅰ型跨膜蛋白,是RANKL的惟一受体,是RANKL发挥功能的关键。骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)是一种分泌型糖蛋白,与RANKL竞争性与RANK结合抑制骨吸收、促进骨形成。近年来通过许多对RANKL的研究发现,它不仅在骨质疏松症的发病中起重要作用,而且也在骨代谢过程中受多种因素影响,并为骨质疏松症及其他骨骼疾病的治疗开辟了广阔的前景。     

原发性醛固酮增多症与骨质疏松症的相关性

继发性骨质疏松症是由于疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量低下,骨微结构损坏,骨脆性增加和易发生骨折的代谢性骨病。积极寻找骨质疏松症的病因,对有效治疗继发性骨质疏松症具有重要意义。在临床工作中,笔者发现,原发性醛固酮增多症患者骨量减少/骨质疏松症甚至脆性骨折的发生率高于普通人群。近年来,研究显示,原发性醛固酮增多症及高醛固酮血症动物模型及患者体内普遍存在矿物质代谢异常,骨量减少/骨质疏松症甚至脆性骨折风险。本文从继发性甲状旁腺功能亢进症、骨质疏松症相关基因、盐皮质激素受体、氧化应激、上皮钠离子通道方面对原发性醛固酮增多症引起骨质疏松症的发病机制研究进展进行综述,探讨原发性醛固酮增多症与骨质疏松症的关系,为继发性骨质疏松症的预防及诊治提供依据和方法。     

促骨形成药物干预骨质疏松性骨折临床研究进展

骨质疏松性骨折后患者的治疗包括全身抗骨质疏松症治疗和局部抗骨质疏松性骨折治疗。理想的抗骨质疏松药物应既能治疗全身的骨质疏松症,又可促进局部骨质疏松性骨折的愈合。临床现在应用和在研的促骨形成药物(甲状旁腺素片段、锶盐、甲状旁腺素相关蛋白和骨硬化素抗体)在治疗骨质疏松症的同时,具有已被证明的或潜在的促骨折愈合作用。本文对促骨形成药物干预骨质疏松性骨折的临床研究进展进行综述。     

妊娠哺乳相关性骨质疏松症诊治

妊娠及哺乳期是非绝经期妇女体内激素变化最大的两个时期,不同程度地影响着骨代谢,若这两个阶段缺少钙剂及维生素D的合理补充,同时伴发其他骨质疏松的危险因素,就可能发生妊娠哺乳相关性骨质疏松症。妊娠哺乳相关性骨质疏松症临床罕见,目前无明确的诊断标准,诊断多是根据特殊的发病时期、腰背部疼痛及同时存在脆性骨折为标准。治疗包括停止哺乳、合理补充钙剂及维生素D、应用抗骨质疏松药物,以及椎体成形术等手段。本文就妊娠哺乳期钙的代谢特征及妊娠哺乳相关性骨质疏松症的诊断治疗进展进行综述。     

外泌体与骨代谢

骨质疏松症已成为威胁中老年人健康的主要疾病之一。骨代谢在维持骨发育、骨修复中具有重要的作用。骨组织内的细胞通过多种不同的方式相互作用,如直接接触、分泌旁分泌因子、细胞与骨基质之间相互作用等,共同维持骨代谢平衡。近几年来,外泌体作为一种细胞之间的交流方式,开始受到人们广泛的关注。本文主要就骨代谢中外泌体的研究进行综述,为骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。