Nrf2在肿瘤化学防御方面的研究进展

诱导正常细胞产生各种抗氧化酶、金属结合蛋白、药物代谢酶、药物转动蛋白及分子伴侣是防止肿瘤发生的有效措施之一.Nrf2(NF-E2-relatedfactor 2)是肿瘤化学防御的一个重要细胞保护因子.许多细胞保护基因启动子区均有抗氧化反应元件ARE(antioxidant response ele-ment,ARE),Nrf2通过与细胞保护基因的ARE序列结合调节基因表达.正常条件下Nrf2位于细胞质,与氧化还原敏感性底物Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)形成结合物并迅速通过泛素化途径降解.肿瘤化学诱导剂使Keap1巯基氧化后使Nrf2从Nrf2-Keap1结合物中释放并转入细胞核,诱导各种细胞保护基因表达.本文旨在对Nrf2转录因子近几年在肿瘤化学防御方面的研究进展加以综述.     

转录因子Nrf2及其靶基因与肿瘤耐药的关系

转录因子Nrf2作为抗氧化反应中的关键转录因子,可以与抗氧化反应元件ABE结合正性调节Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶及某些药物转运泵基因等靶基因的表达,与某些肿瘤对化疗产生的耐药密切相关.有望Nrf2成为逆转肿瘤耐药的有效靶点之一.     

Ⅱ相毒物代谢酶基因、致癌物代谢及与大肠癌遗传易感性研究近况

 据生物转化反应的类型,毒物代谢酶相应分为Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶。Ⅰ相代谢酶主要有细胞色素P450 (CYP) 超家族; Ⅱ相代谢酶主要有谷胱甘肽S-转移酶( GST) 、N-乙酰化转移酶(NAT ) 、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT ) 、环氧化物水解酶( EH)等。体内的致癌物一般先由Ⅰ相代谢酶氧化、还原、水解等作用,改变毒物的功能基团,使其降解或转变为亲电团而具致癌作用; Ⅱ相代谢酶则催化毒物或Ⅰ相代谢酶的代谢产物与其极性基团结合,增加其水溶性,利于排出体外,或被活化为亲电子致突变剂或致癌剂。毒物代谢酶对致癌物的代谢反应及其多 态性在大肠癌(CRC) 的发生、发展过程中起重要作用。     

代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性

外源致癌物进入机体后,需经一系列酶系统代谢活化或转化,成为终致癌物或毒性降低后排出体外.代谢酶的基因多态性使酶的活性有差异,可能为结直肠癌易感性的重要机制.现综述Ⅱ相代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性的关系.     

代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性

外源致癌物进入机体后，需经一系列酶系统代谢活化或转化，成为终致癌物或毒性降低后排出体外。代谢酶的基因多态性使酶的活性有差异，可能为结直肠癌易感性的重要机制。现综述Ⅱ相代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性的关系。     

Ⅱ相代谢酶基因多态性与肿瘤易感性

Ⅱ相代谢酶是催化外源性物质在体内进行生物转化的重要代谢酶,其功能强弱可以影响机体对外源性致癌物质的代谢和解毒能力.多种Ⅱ相代谢酶被证实具有基因多态性,且病因学研究结果表明由于代谢酶基因多态性的存在,使暴露于相同环境致癌因素的个体对肿瘤的易感性不同.     

代谢酶基因多态性与肺癌易感性

肺癌的易感性存在个体差异,参与解毒及生物转化的代谢酶的基因多态性被认为与肺癌易感性相关.催化致癌物质代谢过程的酶主要有Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶,包括细胞色素P450酶系及由N-乙酰转移酶、微粒体环氧化物酶、醌氧化还原酶1(NQO1)等构成的Ⅱ相代谢酶系,均为预测肺癌易感的候选基因.通过研究代谢酶基因多态性与肺癌易感性的关系,发现有意义的肺癌标志物,筛选肺癌易感人群并提前进行干预,有利于降低肺癌的发病风险.     

利用细胞代谢组学探讨Nrf3在胃癌细胞增殖、迁移中的作用及机制

目的:探究核因子红系2-样3(NF-E2-related factor 3 or NFE2L3,Nrf3)对胃癌细胞代谢、增殖及迁移能力的影响及作用机制。方法:通过生物信息学分析Nrf3在胃癌组织中的表达;慢病毒构建基因沉默Nrf3的胃癌细胞株;基于人细胞UHPLC-OE-MS非靶标代谢组学技术,对胃癌细胞(AGS)及Nrf3敲降细胞进行代谢组学分析;利用RT-qPCR及Western blot实验检测敲降Nrf3对胆碱代谢关键酶的影响;采用CCK-8及划痕实验检测敲降Nrf3对胃癌细胞增殖、迁移的影响;通过外源性给予胆碱类似物氯化胆碱后观察胃癌细胞增殖、迁移能力的改变。结果:生物信息学分析发现胃癌组织中Nrf3表达高于癌旁组织;敲降Nrf3显著改变了胃癌细胞的代谢特征,鉴定到57个对分类有显著贡献的差异代谢物,其中32个代谢物在敲降Nrf3的胃癌细胞中减少,25个代谢物增加;Nrf3敲降导致胃癌细胞8条通路改变(P<0.05),其中胆碱、精氨酸和脯氨酸代谢改变最为明显(P<0.01);RT-qPCR及Western blot实验结果显示,敲降Nrf3后影响了胆碱代谢关键酶...     

Keap1- Nrf2-ARE在机体氧化应激损伤中的防御作用

氧化应激损伤与机体多种病理过程密切相关,如肿瘤、老年性神经退行性疾病等。核转录因子Nrf2以Keap1-Nrf2-ARE信号通路介导并激活多种抗氧化基因和II相解毒酶基因的转录,从而减轻ROS和亲电子物质引起的细胞损伤,维持机体氧化-抗氧化的生理平衡。本文综述了Keap1-Nrf2-ARE介导抗氧化物对抗氧化应激损伤的作用和机制,为抗氧化药物机制的探讨奠定基础。     

黄曲霉毒素体内吸收与代谢的干预措施研究进展

黄曲霉毒素广泛分布在发霉的粮食及其制品中，是毒性和致癌性最强的天然污染物，被世界卫生组织癌症研究机构划定为Ⅰ类致癌物，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌发生。黄曲霉毒素进入体内后约有50％在十二指肠被吸收。需经体内Ⅰ相药物代谢酶活化而发挥其毒性作用；部分Ⅰ相酶代谢产物经过机体Ⅱ相酶解毒，最终以AFB1-硫醇尿酸形式经尿液排出体外而不对机体造成损害。因此干预黄曲霉毒素在肠道的吸收以及干预Ⅰ相或Ⅱ相药物代谢酶，从而调节其在体内的代谢活化与解毒过程，是预防黄曲霉毒素毒性及致癌性的重要手段。本文就近年来干预黄曲霉毒素吸收与代谢的研究进展作一综述。     

食管平滑肌瘤10例临床治疗体会

我院１９７５年６月～１９９０年７月共收治食管平滑肌瘤１０例，占同期食管肿瘤总数的０．１９２％（１０／１０９２）。位于食管上段２例，中段５例，下段３例。Ｘ线食管钡餐造影是诊断本病的主要方法。行食管粘膜外肿瘤摘除９例，食管部分切除１例，效果良好。本文就其诊断与手术治疗进行了讨论。     

仙人掌原液毒性的初步研究

背景与目的： 研究仙人掌原液的毒性。 材料与方法： 小鼠急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠30 d喂养试验。 结果： 仙人掌原液雌、雄小鼠LD50均大于20.0 g/kg,属无毒物质;Ames试验、微核试验和精子畸形试验结果均为阴性;大鼠30 d喂养试验结果显示该样品30 d喂养对大鼠各项观察指标未见毒性作用。结论： 在本次实验条件下,仙人掌原液为无毒物质,未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用。     

Assessment of the degree of carcinogenicity of small doses of nitrites

Chronic experiments on CBA and C57B1 mice and acute experiments on CBA mice established: (a) carcinogenic effect of sodium nitrite given continuously with drinking water (0.1; 1.0 and 10.0 maximum allowable concentration) in combination with morpholine fed with bread, and (b) endogenous synthesis of nitrosomorpholine as a result of simultaneous intragastric administration of same doses of sodium nitrite and morpholine. Also, nitrosomorpholine and N-nitrosodimethylamine synthesis was observed in vitro following addition of low-dose sodium nitrite, morpholine and amidopyrine to human gastric juice. Carcinogenic hazard associated with low-dose nitrite consumption in humans is discussed.     

仙人掌原毒性的初步研究

背景与目的:研究仙人掌原液的毒性。材料与方法:小鼠急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠30 d喂养试验。结果:仙人掌原液雌、雄小鼠LD50均大于20.0 g／kg,属无毒物质;Ames试验、微核试验和精子畸形试验结果均为阴性;大鼠30 d喂养试验结果显示该样品30 d喂养对大鼠各项观察指标未见毒性作用。结论:在本次实验条件下,仙人掌原液为无毒物质,未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用。     

中晚期贲门癌148例的外科治疗

目的　总结贲门癌手术治疗影响生存率的因素 ,提供今后工作参考。方法　对 14 8例经手术治疗的贲门癌患者进行术后并发症、绝对生存率的X2 检验。结果　本组切除率为 94.5 9% ,近半胃切除占 72 .14 % ,1、3、5年生存率分别为 67.9%、45 %和 2 4.3 %。病期、外侵程度和淋巴结转移等因素对 5年生存率有显著影响 (P <0 .0 1)。术后并发症以吻合口瘘及肺癌并发症为多见 ,其发生率为 3 .6% ,手术死亡率 1.4%。结论　提高生存率的关键在于早期诊断 ,根治手术和术后积极综合治疗。     

胆囊癌29例分析

目的探索胆囊癌的防治方法。方法分析29例胆囊癌病人临床资料、治疗方法及结果。结果术前诊断明确者21例，剖腹探查发现已属晚期，9例为Ⅳ期行根治术，12例为Ⅴ期未行根治术，均于术后1年内死亡。术前怀疑胆囊癌者5例，剖腹探查冰冻切片证实为Ⅴ期及Ⅳ期者各1例，Ⅴ期未行根治术，Ⅳ期行根治术，均于术后1年内死亡；Ⅲ期者3例，行胆囊癌根治术分别于术后10月、13月、17月死亡。2例术中冰冻切片发现的Ⅱ期胆囊癌，行胆囊癌根治术，分别于术后23月、26月死亡。1例意外胆囊癌属Ⅰ期胆囊癌，术后5年半死亡。结论要减少胆囊癌危害，重在及时治疗胆囊结石。