胰岛自身抗体与1型糖尿病

1617例糖尿病患者中自身抗体阳性率29．7％。单一抗体的阳性率明显低于3种抗体联合检测。多种胰岛自身抗体联合检测可提高1型糖尿病早期诊断的敏感性。谷氨酸脱羧酶抗体为成年糖尿病患者预示胰岛素依赖的较好的筛查试验，与酪氨酸蛋白磷酸酶抗体联合检测可达近100％的预报价值；而青少年糖尿病患者则还需检测胰岛细胞抗体。     

糖尿病患者自身抗体检测的进展及临床应用

1型糖尿病是一种免疫介导的疾病。患者血清中可检测到针对胰岛β细胞的自身抗体，是存在免疫损害的用力佐证。虽然在过去的数十年中，人们在患者血清中发现了多种自身抗体，但目前认为主要以胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素自身抗体(IAA)、以及蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)等四种抗体的临床意义较大。本文复习了近年文献报道的一些结果。     

胰岛自身抗体异质性研究进展

在胰岛自身抗体检测方法日趋完善和标准化的同时,人们在研究中发现,有的自身抗体阳性个体能快速进展为1型糖尿病(T1DM),而其他拥有相似抗体状况(类型和滴度)的个体却在多年内不受影响,甚至终身不发病[1-2].这些研究提示,除了与抗体的"量"因素影响外,"质"也同时起作重要作用.本文从目前国际上采用的研究技术进行分类,综述近年谷氨酸脱羧酶(GAD65)和蛋白酪氨酸磷酸酶(IA-2)自身抗体异质性的研究进展.     

胰岛自身抗体与1型糖尿病

1型糖尿病是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病,患者体内有多种胰岛自身抗体存在,主要包括胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体,酪氨酸磷酸酶抗体等。随着这些抗体本质渐被揭示,检测方法趋于自动化,衡量标准趋于国际化,它们不仅被用于1型糖尿病的诊断和筛查,而且在对本病病因、发病机制和防治的研究中都起到了很大作用。     

空腹C-P、INS及胰岛细胞自身免疫抗体诊断儿童1型糖尿病的价值

为探讨儿童初发1型糖尿病（T1DM）的诊断指标，对33例T1DM患儿（观察组）分别测定其空腹血糖（FPG），糖化血红蛋白（HbA1c)，C－肽（C－P），胰岛素（INS），胰岛细胞抗体（ICA）及谷氨酸脱羧酶抗体（GAD），并与33例年龄，性别配对的健康儿童（对照组）作比较。结果显示，观察组除FPG，HbA1c显著升高外，C－P，INS，C－P／FPG，INS／FPG均显著低于对照组，以C－P／FPG最明显。提示空腹C－肽，INS，C－P／FPG，INS／FPG测定对诊断儿童初发T1DM有重要价值；胰岛细胞自免疫抗体测定对诊断T1DM有重要价值。     

糖尿病患者血清多种自身抗体联合检测的临床意义

采用酶联免疫吸附试验检测47例1型糖尿病（DM）、390例2型DM患者的血清谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）和胰岛细胞抗体（ICA）。结果1型DM组GADA、IA-2A和ICA的阳性率分别为53％、49％和21％,至少一种抗体呈现阳性的比例为83％;2型DM组的阳性率分别为11％、3．6％和7％,至少一种抗体呈现阳性的比例为16％。提示三种抗体在1型DM中的阳性率明显高于2型DM,GADA、IA-2A和ICA检测具有互补作用。GADA是1型DM、成人隐匿型自身免疫性糖尿病的主要血清学指标,IA-2A是年幼1型DM患者的主要免疫学诊断指标。     

新诊断2型糖尿病患者谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素自身抗体联合筛查成人隐匿性自身免疫性糖尿病的意义

目的 研究新诊断T2DM患者中LADA的检出率,并分析其临床特征. 方法 测定152例病程＜1年,且非酮症起病的新诊断T2DM患者GADA、ICA、IAA、血压、身高、体重及BMI,同时检测血脂、FPG、胰岛素、C-P、HbA1c、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平.观察LADA患者与T2DM患者临床特征与生化特征的差异. 结果 新诊断T2DM患者中LADA的检出率为7.89％;与自身抗体阴性组相比,自身抗体阳性组BMI、TC降低,胰岛素及C-P水平较低,嗜中性粒细胞计数TSH异常检出率与TPO阳性率增高（P＜0.05）. 结论 新诊断T2DM患者中存在一定比例的LADA患者;对于BMI较低、胰岛功能较差的新诊断T2DM患者应尽早测定GADA、ICA和IAA.LADA患者可能具有更高的免疫炎症因子表达及更低的TC水平.     

IA-2Ab、GAD-Ab、IAA对1型和2型糖尿病的鉴别价值

对46例1型糖尿病（T1DM）患者、48例2型糖尿病（T2DM）患者,50例T1DM患者非糖尿病一级亲属（N-DMFR）及46例健康志愿者（NC）的酪氨酸磷羧酶抗体（IA-2Ab）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）和胰岛素自身抗体（IAA）以及FPG、2hPG、HbA1c、胰岛素、C肽.结果IA-2Ab阳性者T1DM组为47.8%、N-DMFR组为28%,明显高于NC组（P＜0.05）;GAD-Ab阳性者T1DM组71.7%、N-DMFR组24%,明显高于NC组（P＜0.05）;IAA阳性者为T1DM组65.2%、T2DM组8.3%、N-DMFR组4.0%、NC组无阳性者.两种或两种以上抗体阳性者T1DM组63.0%,N-DMFR组6%;T2DM及NC组无检出者.IA-2Ab、GAD-Ab、IAA的联合检出有利于糖尿病的预测、早期诊断及正确分型.     

IA-2A与GADA检测对1型糖尿病的诊断价值

目的了解蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)与谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)在1型糖尿病(DM)中的检出率及其诊断价值.方法采用放射配体法检测114例1型DM患者及188名正常对照者IA-2A与GADA水平,并以放免法检测1型DM患者空腹C肽(FCP)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)与甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平.结果(1)1型DM患者中GADA、IA-2A检出率分别为49.1%(56/114)和24.6%(28/114),高于正常对照1.1%与0.6%(均P＜0.01).15岁以下、病程≤0.5年的1型DM患者GADA、IA-2A检出率分别为66.7%(8/12)和58.3%(7/12),与白种人(56.0%～82.0%与56.4%～74.4%)比较,GADA差异无显著性;而IA-2A仅低于检出率最高的国家芬兰(85.7%,P＜0.01);(2)15岁以下与15岁以上1型DM组GADA阳性率分别为61.8%(21/34)和43.8%(35/80,P＞0.05);而IA-2A阳性率分别为41.2%(14/34)和17.5%(14/80,P＜0.01).病程1年以内与病程1年以上1型DM患者GADA阳性率分别为56.4%(31/55)与42.4%(25/59,P＞0.05);而IA-2A阳性率分别为34.5%(19/55)对15.2%(9/59,P＜0.05);(3)1型DM中GADA和IA-2A阳性患者与GADA和IA-2A阴性患者比较,FCP水平较低(均P＜0.01);(4)单纯GADA阳性患者中甲状腺自身抗体检出率为38.5%(15/39),高于单纯IA-2A阳性患者的0%(0/9,P＜0.05);(5)1型DM患者IA-2A与GADA联合检测检出率为58.8%,而病程1年内1型DM患者达69.1%,均高于IA-2A单一抗体检测的阳性率(P＜0.01).结论(1)中国儿童新发1型DM患者IA-2A与GADA检出率与欧美白种人接近;IA-2A阳性率受发病年龄及病程影响较大,而GADA受其影响小;(2)GADA或IA-2A阳性预示1型DM患者胰岛β细胞功能更差;IA-2A是一个比GADA更特异的胰岛自身免疫指标;(3)GADA和IA-2A联合检测可提高自身免疫性1型DM诊断的敏感性.     

谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体联合检测对1型糖尿病早期诊断的意义

目的　对９８４ 例糖尿病患者的胰岛细胞抗体（ＩＣＡ） 、谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤＡ） 和血清Ｃ肽进行了检测与分析,了解ＩＣＡ 和ＧＡＤＡ 阳性率以及阳性患者的胰岛功能情况,以明确ＩＣＡ 和ＧＡＤＡ检测对１ 型糖尿病早期诊断的意义。方法　采用免疫组化法检测ＩＣＡ,ＥＬＩＳＡ 法定量检测ＧＡＤＡ, 放射免疫法检测血清空腹和餐后Ｃ 肽。结果　ＩＣＡ 和（或）ＧＡＤＡ 阳性（ 阳性组）１６８ 例（１７ ．０％ ） 高于ＩＣＡ 阳性率（１０．５ ％） 和ＧＡＤＡ 阳性率（１２．０ ％ ,Ｐ＜ ０ ．０５） 。成年患者ＧＡＤＡ 阳性率（１０ ．５％ ） 高于ＩＣＡ（７．７ ％ , Ｐ＜ ０ ．０５） , 青少年患者ＩＣＡ 阳性率（４６．５ ％） 高于ＧＡＤＡ（３１．０％ ,Ｐ＜０．０１）。抗体阳性患者的空腹和餐后Ｃ肽〔（３２５ ±３６８）ｐｍｏｌ／Ｌ和（７４５±７６７）ｐｍｏｌ／Ｌ〕明显低于抗体阴性患者〔（７０１ ±４３４）ｐｍｏｌ／Ｌ和（１ ６１４ ±９６７）ｐｍｏｌ／Ｌ,Ｐ＜０ ．００１〕。结论　自身抗体阳性患者的胰岛功能明显低于阴性患者,提示自身抗体阳性患者胰岛功能有明显损伤。在成年糖尿病患者中ＧＡＤＡ检测较ＩＣＡ 更为重要,而在青少年糖尿病患者中则ＩＣＡ阳性     

中老年糖尿病患者胰岛自身抗体检测的意义

目的探讨谷氨酸脱羧酶抗体（GAD—Ab）和SOX13抗体（SOX13-Ab）在／〉50岁糖尿病患者中的分布规律及其与胰岛功能的关系。方法检测211例≥50岁糖尿病患者GAD—Ab和SOX13-Ab,分析两种抗体在不同病程、体质指数（BMI）及空腹C肽（FCP）组的阳性率,比较抗体阳性与阴性患者的临床特征。结果①单独GAD—Ab与单独SOX13-Ab阳性率（9．0％与9．9％）之间无显著差异,但均显著高于抗体双阳性者（0．9％,P〈0．05）;②SOX13-Ab单一阳性组病程显著低于抗体阴性组,而GAD—Ab单一阳性组病程显著高于抗体阴性组（P均〈0．05）;③不同病程（〈5、≥5年）范围内,GAD—Ab单一阳性组FCP、2hPCP显著低于抗体阴性组（P〈0．05）,而SOX13-Ab单一阳性组FCP、2hPCP与抗体阴性组无显著差异。结论中老年糖尿病患者GAD—Ab与SOX13-Ab分布的重叠性低,联合检测有助于分型诊断;这两种抗体对中老年糖尿病患者胰岛功能的影响程度不同,此可能部分解释了中老年糖尿病患者胰岛功能的异质性。     

IDDM自身抗体与胰岛功能的研究

本文测定了36例新诊断、未使用过外源胰岛素的IDDM患者的血清胰岛细胞抗体(ICA)、血清胰岛素自身抗体(IAA)及血清C肽和胰岛素水平,并以72例新诊断的NIDDM和36例正常人作为对照。研究表明:自身免疫在IDDM病因中占有重要地位;临床发病时ICA、IAA阳性可以作为IDDM自身免疫的标志,但不能反映胰岛β细胞功能损害的程度。     

胰岛自身抗体与β细胞功能关系的研究

目的分析胰岛自身抗体与β细胞功能关系,探讨胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)在类似2型糖尿病的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)中的诊断价值,指导临床糖尿病分型诊断和治疗。方法初诊2型糖尿病病人70例,正常糖耐量者70例,测定ICA、GADA及胰岛素释放,计算胰岛素分泌指数(HOMA-IS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及ICA、GADA阳性率。初诊2型糖尿病自身抗体阳性组与阴性组进行年龄、体重指数(BMI)、腰臀比值(WHR)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹和餐后2h胰岛素(FINS、餐后2hINS2h)、HOMA-IS及HOMA-IR等临床特征比较。结果初诊2型糖尿病组ICA阳性率为11.4%,正常糖耐量组为0.0%(P<0.01);GADA阳性率在糖尿病组为18.6%,正常糖耐量组为4.3%(P<0.01)。空腹及餐后2h胰岛素在抗体阳性组明显低于阴性组(P<0.001);HOMA-IS指数及HOMA-IR指数在抗体阴性组、抗体单阳性组及双阳性组依次降低。结论临床诊断为2型DM病人中可能有LADA病人,抗体阳性者胰岛功能明显低于抗体阴性者,提示其胰岛功能有明显损伤,而抗体阴性组胰岛素抵抗明显,提示胰岛自身抗体结合胰岛β细胞功能对LADA病人早期诊断有帮助。     

1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体与HLA-DQ基因型的关系

目的探讨1型糖尿病一级亲属谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）与HLA—DQ基因型之间的关系。方法横断面、病例对照研究。采用放射配体法检测351例糖耐量正常的1型糖尿病一级亲属与376名正常对照者GADA、IA-2A与IAA。其中156例自身免疫1型糖尿病一级亲属与278名正常对照采用PCR-直接测序法明确HLA-DQ基因型。结果（1）与正常对照比较，1型糖尿病一级亲属DQA1＊03、DQB1＊0303、＊0401等位基因与DQA1＊03-DQBl＊0303、DQA1＊05-DQB1＊0201、DQA1＊03-DQB1＊0401单体型频率增高（均P〈0．05或P〈0．01），而DQA1＊0601、＊0201和DQB1＊0301、＊0602等位基因与DQA1＊0102-DQB1＊0602单体型频率减少（均P〈0．05或P〈0．01）。（2）与1型糖尿病患者比较，1型糖尿病一级亲属DQA1＊03等位基因频率减少（45．8％vs54．5％，P〈0．05）。（3）携带DQA1＊03-DQB1＊0303单体型者，GADA、IA-2A与IAA任一自身抗体阳性率高于不携带此单体型者（23．0％们8．6％，P〈0．05）。结论携带DQA1＊03-DQB1＊0303单体型的一级亲属，GADA、IA-2A与IAA任一自身抗体检出率最高。     

1型糖尿病自身抗原的研究进展及其意义

胰岛素（INS）、谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、胰岛细胞瘤相关蛋白2（IA－2）和IA－2β是已发现的1型糖尿病（T1DM）的主要自身抗原，它们不仅是体液性自身免疫反应的靶蛋白，而且可能也是自身反应性T淋巴细胞的靶分子。针对这些自身抗原的自身抗体的存在，有助于糖尿病的正确分型及T1DM的预测。INS和GAD65成为T1DM免疫干预疗法的主要靶点。     

1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体筛查与胰岛β细胞功能研究

419名1型糖尿病患者一级亲属进行葡萄糖耐量试验,采用放射配体法检测谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)与胰岛素自身抗体(IAA),检出率分别为7.16%、1.43%与1.26%.其中11名抗体阳性一级亲属(Ab+组)、14名抗体阴性一级亲属(Ab-组)与39名对照者分别于5～7 d内进行IVGTT与那格列奈-葡萄糖耐量试验(OGTT).Ab+组第一时相胰岛素分泌[FPIR(4.80±0.24对5.25±0.66)mU/L]、10 min内胰岛素曲线下面积AUC0-10[(6.18±0.30对6.61±0.63)mU·min-1·L-1]与胰岛素净增值/血糖净增值比值[ΔI30/ΔG30(2.75±0.37对3.61±1.05)mU/mmol]低于对照组(均P＜0.05).Ab+组1 min胰岛素释放低于Ab-组[(3.80±0.30对4.52±0.70)mU/L,P＜0.05].Ab-组稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高于正常对照组(2.92±1.04对1.96±1.22,P＜0.05).提示本组1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体检出率与欧美白种人接近.胰岛自身抗体阳性一级亲属可能存在一定程度的胰岛β细胞功能减退,抗体阴性一级亲属可能存在一定程度的胰岛素抵抗.

Abstract：

Oral glucose tolerance test(OGTT)was performed in 419 first-degree relatives(FDRs)of type 1 diabetes mellitus. GADA, IA-2A, and IAA were determined by radioligand assay, and the positive rates were 7.16%, 1.43%, and 1.26%, respectively. Intravenous glucose tolerance test(IVGTT)and nateglinide-OGTT were performed in 39 controls, 11 first-degree relatives with positive autoantibody(Ab+group), 14 ones with negative autoantibody(Ab-group)during 5-7 days.The first-phase insulin release(FPIR), area under insulin release during 0-10 min [AUC0-10] of IVGTT and the value of(ΔI30/ΔG30)of nateglinide-OGTT in Ab+group were lower than those of control and(2.75±0.37 vs 3.61±1.05)mU/mmol, all P＜0.05]. The 1st min insulin release in Ab+group was lower than that of Ab-group [(3.80±0.30 vs 4.52±0.70)mU/L, P＜0.05]. The HOMA-IR was higher in Ab-group than that in control group(2.92±1.04 vs 1.96±1.22, P＜0.05). The results suggest that the positivity rates of autoantibodies in FDRs of type 1 diabetes mellitus are very close to those of Caucasian. There exist insulin secretion defects in FDRs with positive autoantibody while insulin resistance in FDRs with negative autoantibody.     

免疫印迹法检测胰岛自身抗体系列在糖尿病分型诊断中的应用

目的探讨免疫印迹法检测胰岛自身抗体系列——抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗胰岛素自身抗体(IAA)在糖尿病分型诊断中的应用及临床意义。方法应用免疫印迹法联合检测187例糖尿病患者及30例健康体检者血清中的GADA、ICA、IAA。结果应用免疫印迹法检测T1DM组中GADA、ICA、IAA阳性率分别为65.22%、53.62%和28.99%,显著高于T2DM组(P<0.05)及正常对照组(P<0.05);T2DM组GADA、ICA、IAA阳性率分别为12.71%、11.02%和5.93%,与正常对照组比较有统计学差异(P<0.05)。结论免疫印迹法检测胰岛自身抗体系列对于临床糖尿病的诊断及分型具有重要的临床应用价值。     

胰岛细胞自身抗原IA-2及其自身抗体在1型糖尿病研究中的意义

IA－2是近年来发现的1型糖尿病的一种主要自身抗原，它不仅是体液性自身免疫反应的靶蛋白，而且可能也是细胞免疫反应的靶分子。对IA－2及其自身抗体的研究，在1型糖尿病发病机制、预测及防治等方面均具有重要的意义。     

四种胰岛自身抗体诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病的临床意义

目的探讨应用4种胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、羧基肽酶H抗体(CPHAb)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA2Ab)、胰岛素自身抗体(IAA)]诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的策略。方法选择临床2型糖尿病(DM)患者1296例,1型DM患者110例,健康对照205名。用35S甲硫氨酸标记重组人羧基肽酶H(CPH)和谷氨酸脱羧酶(GAD65),采用放射配体法检测所有患者血清的CPHAb和GADAb;其中545例还检测蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA2Ab),98例检测胰岛素自身抗体(IAA),均采用放射配体法检测。结果临床2型DM患者的GADAb阳性率9.0%(117/1296)高于CPHAb4.8%(62/1296,P<0.01),二者均高于健康对照(P<0.01和0.05);IA2Ab和IAA频率分别为1.3%(7/545)和0%(0/98),低于CPHAb(P<0.01)。在2型DM患者中IA2Ab与GADAb的重叠率为57.1%(4/7),高于CPHAb8.1%(5/62,P<0.01)。GADAb和CPHAb联合检测阳性率达15.0%(82/545),与三抗体联合(GADAb CPHAb IA2Ab)检测15.6%(85/545)差异无统计学意义(P>0.05),而显著高于GADAb联合IA2Ab或CPHAb联合IA2Ab检测阳性率(比10.3%和比6.6%,均P<0.01)。结论单一抗体诊断LADA的敏感性为GADAb>CPHAb>IA2Ab>IAA。临床筛查LADA以联合检测GADAb和CPHAb的效率最佳。采用IA2Ab和IAA诊断LADA的效率低,临床可考虑不予常规检测。     

I型糖尿病患者谷氨酸脱羧酶反应性T淋巴细胞与自身抗体的比较

应用ＮＡＧ微量酶反应比色法反映细胞增殖，检测３０例Ｉ型糖尿病（Ｉ型ＤＭ）患者外周血单个核细胞对谷氨酸脱羧酶（ＧＡＤ）的反应性，并以Ⅱ型糖尿病（Ⅱ型ＤＭ）、其它自身免疫性疾病、正常人各３０例作对照。同时应用间接ＥＬＩＳＡ法检测Ｉ型ＤＭ患者血清中ＧＡＤ自身抗体作比较。结果ＧＡＤ反应性Ｔ淋巴细胞Ｉ型ＤＭ的阳性率为３６．７％（１１／３０），其它自身免疫性疾病１０％（３／３０），而Ⅱ型ＤＭ和正常对照组无一例