良性脑膜瘤侵袭性的分子机制研究进展

脑膜瘤虽是良性肿瘤,但其生物学行为表现有一定的侵袭性,常侵袭周围组织和结构,导致术中切除不彻底和术后复发.而且目前研究认为,脑膜瘤的术后效果和术后复发与脑膜瘤的侵袭性密切相关.随着外科手术技术和生物医学技术的发展,为了提高脑膜瘤的手术治疗效果和减少术后复发,脑膜瘤的侵袭性受到大家的关注,尤其是在侵袭性形成的分子机制和基因方面.现就与脑膜瘤侵袭性相关的分子生物学方面的研究进展进行综述.     

脑膜瘤组织病理异型性与其侵袭行为的关系

目的探讨脑膜瘤组织病理学的异型性改变与其侵袭行为的关系。方法对我院收治的103例脑膜瘤患者的临床资料进行回顾性分析,用半定量的方法评估每例肿瘤病理标本的组织病理异型性特征和侵袭性特征;并根据异型性特征和WHO脑膜瘤分类标准(2007)对脑膜瘤进行分类;分析脑膜瘤异型性特征和侵袭性特征的相关性及不同类型脑膜瘤侵袭性特征的差异。结果脑膜瘤的组织病理的异型性与侵袭性呈非线性正相关(r=0.548,P<0.01)。本组103例脑膜瘤,49例完全良性脑膜瘤,42例为临界良性脑膜瘤,12例为非良性脑膜瘤。临界性良性和非良性脑膜瘤的总侵袭率均明显高于完全良性脑膜瘤(P<0.01)。结论脑膜瘤的侵袭性随着组织异型性程度增加而增强,少数良性脑膜瘤也具有高侵袭性。     

Ki-67在侵袭性脑膜瘤的表达与意义

目的探讨Ki-67表达水平与脑膜瘤侵袭性的关系。方法回顾性分析68例脑膜瘤病例资料,根据肿瘤侵袭性与否,分为侵袭组（n=18）和非侵袭组（n=50）,测定Ki-67的表达水平,并进行统计学分析。结果男性病人中侵袭性脑膜瘤的发生率（41.7%）明显高于女性（18.2%）（P〈0.05）。不同病理等级,侵袭性脑膜瘤的发生率有明显差别（P〈0.05）。不同年龄段及病理类型,侵袭性脑膜瘤发生率无明显差别（P〉0.05）。脑膜瘤侵袭性或性别,与Ki-67表达水平无明显相关性（P〉0.05）。病理等级和Ki-67表达水平有明显相关性（P〈0.05）。结论 Ki-67表达水平主要与病理等级有关。在相同病理等级脑膜瘤中,Ki-67表达水平与脑膜瘤侵袭性无明显相关性。     

脑膜瘤MLH1启动子甲基化水平及临床意义

目的探讨脑膜瘤mut L同源基因1(MLH1)启动子甲基化水平与脑膜瘤侵袭性的相关性。方法从我院标本库随机选取64例脑膜瘤石蜡包埋组织标本,其中侵袭性脑膜瘤26例,非侵袭性脑膜瘤38例。应用逆转录-PCR检测MLH1 m RNA表达水平,应用特异高分辨率熔解(MS-HRM)曲线检测不同侵袭性脑膜瘤MLH1启动子甲基化水平。结果侵袭性脑膜瘤MLH1m RNA含量比非侵袭性脑膜瘤显著降低(P<0.05)。MS-HRM曲线分析显示,侵袭性脑膜瘤MLH1启动子区高度甲基化水平为0~1%所占比例(7.7%,2/26)显著低于非侵袭性脑膜瘤(55.3%,21/38;P<0.05)。结论 MLH1启动子区甲基化可能下调MLH1的表达,进而调控脑膜瘤侵袭性行为。     

LRIG1在脑膜瘤中的表达及与其生物学行为的关系

目的探讨一新的可能的抑癌基因——富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样多肽1（LRIG1）在脑膜瘤中的表达和其与脑膜瘤病理学分级及生物学行为的关系。方法收集我科2005年8月～2006年8月共98例脑膜瘤病例资料及石蜡标本,行LRIG1、内皮因子受体（EGFR）和Ki67免疫组化染色,分析LRIG1、EGFR和Ki67蛋白表达与脑膜瘤病理学分级及侵袭性的关系。结果①LRIG1表达强度在不同级别、不同亚型、不同侵袭性表现的脑膜瘤中,无显著差异（P〉0.05）。②EGFR与Ki67表达强度则随脑膜瘤级别的增高而增高（P〈0.05）,而在侵袭性及非侵袭性脑膜瘤中的表达无显著差异（P〉0.05）。结论①LRIG1可能并未参加脑膜瘤的恶性进展或在其侵袭性行为中发挥效应。②EGFR信号系统的异常可能参与了脑膜瘤的恶性发展。     

脑膜瘤侵袭性机制的分子生物学研究进展

侵袭性为对肿瘤生物学行为的描述，主要指对周围组织的浸润、破坏、取代，常表示肿瘤的恶性行为。脑膜瘤的侵袭性主要指脑膜瘤细胞向周围组织如脑组织、硬脑膜、蛛网膜、大血管、颅骨、头皮等浸润。良性脑膜瘤如具有上述表现．即可诊断为侵袭性脑膜瘤。非典型性及恶性脑膜瘤的生物学行为更活跃，更易向周围组织浸润，侵袭性脑膜瘤的比例更高，一些学者甚至将不典型性及恶性脑膜瘤均归为侵袭性脑膜瘤。     

不同病理类型脑膜瘤对周围组织侵袭性的研究

目的 研究不同病理类型脑膜瘤对周围组织的侵袭性.方法 分析我院2009年4月至2010年6月行手术治疗达Simposon Ⅰ级切除的脑膜瘤患者手术标本124例;病理类型参照WHO2007年版中枢神经系统肿瘤分型,通过病理连续切片分析肿瘤对周围组织的侵袭性.结果 脑膜瘤侵袭性主要表现为纵向和横向侵袭.良性脑膜瘤对基底硬膜侵袭常见,但对骨质和脑组织侵袭少见;非良性脑膜瘤对硬膜、骨质以及脑组织均有明显的侵袭;部分良性脑膜瘤对周边硬膜存在横向侵袭,范围绝大多数在2 cm以内;绝大多数非良性脑膜瘤对周边硬膜存在明显的侵袭,范围在2 cm以外.结论 脑膜瘤不同的病理亚型对周围组织侵袭有所不同.强调术中冰冻病理以及针对不同病理亚型选择术中着重处理点,对降低脑膜瘤术后复发率有重要意义.

Abstract：

Objective To explore the invasion of different types of meningeoma to the surrounding tissue. Method The specimen from 124 patients with meningeomas, who underwent surgery in Southern Hospital from April 2009 to June 2010 were used to analyze the invasion of different types of meningeomas to the surrounding tissue. All the tumor were resected in the standard of Simposon I. We referred to WHO 2007 edition to indentify the type of pathology. Results The invasion included longitudinal type and transversal type. The invasion in the basal dura mater was commonly seen in the benign meningioma, while the invasion was rarely seen in the bone and brain. As to the non - benign meningioma, invasion was commonly seen in dural mater, bone and brain. Some benign meningioma could invase the peripheral dural mater within the range of 2 cm, while most non - benign meningioma invased the peripheral dural mater beyond the range of 2 cm. Conclusions Different types of the 124 cases of meningioma own different characters on the invasion. The frozen pathological examination during the operation and special treatment on the key point of the surrounding tissue may decrease the relapse rate after operation.     

脑膜瘤血管新生分子机制的研究进展

脑膜瘤虽为良性肿瘤,但部分肿瘤可侵袭周围正常解剖结构,且术后易复发。肿瘤的生长和侵袭需要丰富的血管为其提供充足的氧和营养,脑膜瘤又为富含血管的实体肿瘤,其血管新生与促血管生成因子、抗血管生成因子之间的失衡有关。因此,对脑膜瘤血管新生分子机制的研究,有助于认识脑膜瘤血管新生的内在机理及脑膜瘤侵袭性生物学行为的特点,为脑膜瘤抗血管治疗和术后辅助分子靶向治疗以降低复发率提供理论依据。     

上皮钙粘附蛋白和尿激酶型纤溶酶原激活剂在脑膜瘤中的表达

目的 探讨上皮钙粘附蛋白(E-cadherin)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,uPA) 在脑膜瘤中的表达及临床意义.方法 应用免疫组化SP法,对60例脑膜瘤手术根治标本进行E-cadherin和uPA测定.结果 E-cadherin在10例正常脑组织中均呈强阳性表达,而在60例脑膜瘤中表达阳性率为69.2%,其差异有统计学意义(P＜0.05).但Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤与Ⅰ级脑膜瘤相比,E-cadherin的表达差异无统计学意义(P＞0.05).10例正常脑组织中uPA均呈阴性表达,60例脑膜瘤中uPA在Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤中的表达强度高于在Ⅰ级脑膜瘤中的表达,其差异有统计学意义(P＜0.05).E-cadherin低表达和uPA高表达与脑膜瘤侵袭性关系密切(P＜0.05).脑膜瘤E-cadherin和uPA蛋白表达呈负相关(P＜0.05).结论 uPA可能在脑膜瘤的恶性进展中发挥某种作用;E-cadherin和uPA表达均是反映脑膜瘤的侵袭性重要指标,它们可能相互影响和共同调节脑膜瘤的侵袭性生长.     

颅底脑膜瘤骨增生与骨侵袭的相关性研究

目的探讨颅底脑膜瘤骨增生与骨侵袭的关系.方法选取49例需手术治疗的颅底脑膜瘤患者,术前均行CT检查,确定骨质增生的程度与部位;术中将肿瘤连同增生骨质进行病理检查,确定有无脑膜瘤细胞骨侵袭.结果 CT证实的34例有骨增生的颅底脑膜瘤患者,进行增生骨质活检有肿瘤细胞侵袭的31例.结论颅底脑膜瘤骨增生与肿瘤细胞骨侵袭有关,手术时应予充分切除.     

环氧化酶-2在脑膜瘤中的表达及意义

目的 通过检测环氧化酶-2(cyclooxygenase-2 ,COX-2)在人脑膜瘤、正常脑膜组织中的表达,探讨COX-2在人脑膜瘤发生、发展中的作用.方法 采用免疫组织化学方法(S-P法)检测人脑膜瘤、正常脑膜组织中COX-2的表达及其与脑膜瘤的病理分级、侵袭性、瘤周水肿等临床病理因素的关系.结果 47例脑膜瘤组织中,36例有COX-2表达,阳性表达率为76.6%,正常脑膜无COX-2表达. COX-2的表达在患者的年龄 (P=0.897)、性别(P=0.951)之间差异无统计学意义,而在肿瘤病理分级(P =0.001)、侵袭性(P=0.022)、瘤周水肿(P=0.014)之间差异有统计学意义.结论 COX-2在脑膜瘤中普遍表达,与脑膜瘤的病理分级、侵袭性、瘤周水肿等临床病理因素密切相关, COX-2可能在人脑膜瘤的发生发展中起重要作用.     

基质金属蛋白酶9及其抑制剂在脑膜瘤中的表达

目的探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂TIMP-1在脑膜瘤中的表达与脑膜瘤侵袭性的关系。方法采用免疫组化S-P法测定手术切除的70例不同组织学类型脑膜瘤标本中MMP-9及TIMP-1的蛋白表达。结果MMP-9和TIMP-1在良性脑膜瘤中的阳性表达率分别为35.00%、52.50%;在恶性脑膜瘤中的阳性表达率分别为76.67%、53.33%。MMP-9在恶性脑膜瘤和良性脑膜瘤的表达均存在显著性差异,TIMP-1无差异。结论MMP-9与脑膜瘤的生物学特性相关,促进脑膜瘤的侵袭;MMP-9/TIMP-1的失衡与脑膜瘤的恶性程度和侵袭能力相关。     

颅底脑膜瘤中MMP-9和Ki-67基因的表达

目的研究MMP-9及Ki-67mRNA表达水平与颅底脑膜瘤侵袭性的关系。方法根据术前影像及术中情况将22例颅底脑膜瘤分为2组:侵袭组(肿瘤具有侵袭性,11例)和非侵袭组(肿瘤无侵袭性,11例)。通过实时荧光定量PCR检测MMP-9及Ki-67mRNA的表达水平,并采用免疫组化法验证其蛋白表达。结果非侵袭组MMP-9mRNA表达的相对值为0.12±0.07,侵袭组为1.88±0.77,差异有统计学意义(P0.05)。非侵袭组Ki-67mRNA表达的相对值为0.07±0.02,侵袭组为0.23±0.18,差异无统计学意义(P0.05)。直线回归分析显示:MMP-9mRNA与Ki-67mRNA表达不具有相关性。结论颅底脑膜瘤的侵袭性与MMP-9mRNA表达水平相关,与Ki-67mRNA表达水平无关。     

不同类型脑肿瘤患者血清胰岛素样生长因子对比研究

目的研究血清胰岛素样生长因子(IGF-1)在不同类型脑肿瘤患者中的表达及临床意义。方法选取2010-01—2014-12于我院进行脑肿瘤治疗的173例患者为研究对象,其中胶质瘤58例,脑膜瘤47例,侵袭性垂体瘤28例,非侵袭性垂体瘤40例,采用免疫放射分析(IRMA)法检测173例不同类型脑肿瘤患者血清中胰岛素样生长因子的表达,同时与30例正常对照者的血清IGF-1水平并进行比较。结果非侵袭性垂体瘤组患者的血清IGF-1水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);而脑膜瘤组血清IGF-1水平与对照组水平相似,组间比较差异无统计学意义(P0.05);与对照组相比,胶质瘤组、侵袭性垂体瘤组血清中IGF-1水平远高出正常水平,差异均有统计学意义(P0.05)。结论不同类型的脑肿瘤血清中IGF-1水平明显不同,可作为各种脑肿瘤的辅助诊断及预后评估指标。     

MMP-9、TIMP-1及其mRNA在脑膜瘤中的表达

目的探讨基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、MMP-1组织抑制剂（TIMP-1）以及MMP-9 mRNA、TIMP-1 mRNA在脑膜瘤中的表达及其与脑膜瘤侵袭性的关系。方法采用免疫组化技术法测定手术切除的70例不同组织学类型脑膜瘤标本中MMP-9及TIMP-1的蛋白表达，并用原位杂交技术检测在不同组织类型脑膜瘤中MMP-9、TIMP-1基因在转录水平的表达，并测量其吸光度比值进行对比。结果MMP-9和TIMP-1在良性脑膜瘤中的阳性表达率分别为35.00％和52.50％，在恶性脑膜瘤中的阳性表达率分别为76.67％和53.33％。MMP-9在恶性脑膜瘤和良性脑膜瘤中的表达存在显著性差异（P〈0.05），而TIMP-1在二者之间差异无显著性（P〉0.05），但MMP-9 mRNA及TIMP-1 mRNA的表达在不同组织学类型脑膜瘤中存在显著性差异（P〈0.05）。结论MMP-9与脑膜瘤的生物学特性相关，促进脑膜瘤的侵袭性生长，其表达在基因转录水平已经上调，MMP-9和TIMP-1表达的失衡与脑膜瘤的恶性程度和侵袭能力相关，MMP-9、TIMP-1基因参与了脑膜瘤的发展过程，与脑膜瘤的生物学行为有关。     

骨桥蛋白、基质金属蛋白酶-9和环氧化酶-2与脑膜瘤侵袭性的相关研究

目的探讨骨桥蛋白（OPN）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和环氧化酶-2（COX-2）在人脑膜瘤中的表达及其临床意义。方法采用酶联免疫吸附法检测40例脑膜瘤（侵袭性脑膜瘤16例，非侵袭性24例）患者和10例健康人血清中OPN、MMP-9和COX-2的浓度；采用免疫组化技术检测上述40例脑膜瘤组织及10例正常脑膜组织中OPN、MMP-9和COX-2的表达。结果健康人血清中OPN、MMP-9和COX-2浓度为0，正常脑膜组织中OPN、MMP-9和COX-2表达阴性。侵袭组中OPN、MMP-9、COX-2的血清浓度显著高于非侵袭组（P〈0．01）。OPN、MMP-9及COX-2蛋白在侵袭组中的表达均显著高于非侵袭组（P〈0．01）。在侵袭性脑膜瘤中MMP-9、OPN和COX-2三者的表达互为正相关（P〈0．01）。结论OPN、MMP-9、COX-2的血清浓度升高和在脑膜瘤组织中的表达上调与脑膜瘤的侵袭性密切相关，提示其可作为评价脑膜瘤侵袭性及预后的辅助指标。     

脑膜瘤侵袭性的分子研究进展

脑膜瘤约占颅内原发肿瘤的20％,大部分属于良性肿瘤。但脑膜瘤细胞有向周围组织如脑组织、颅骨、硬脑膜等浸润的侵袭性生物学行为。脑膜瘤转移和术后复发与其侵袭性生物学行为密切相关。肿瘤侵袭过程包括三个重要环节：受体介导的肿瘤细胞对细胞外基质的粘附;肿瘤分泌的蛋白酶对细胞外基质进行降解;肿瘤迁徙到新的部位,增殖并诱导肿瘤血管生成。在这一过程中涉及到粘附分子、酶、信号传递、基因调控等多方面的因素,它们各自作用于不同的环节,但相互之间又存在广泛的联系,形成一个复杂的网络。它们的共同作用在脑膜瘤的侵袭性中起重要作用。     

脑膜瘤骨侵袭行为中血管内皮生长因子表达研究

目的研究脑膜瘤不同的骨侵袭行为中血管内皮生长因子(VEGF)表达的差异性,探讨VEGF在骨侵袭中的生物学意义。方法应用HE染色和免疫组化方法检测36例脑膜瘤标本及受累骨质的病理类型及VEGF蛋白表达水平,进行病理学对比观察。结果36例标本中有骨侵袭的23例,VEGF表达为强阳性者5例,阳性者17例,阴性者1例;13例无肿瘤骨侵袭标本中,VEGF表达为强阳性者1例,阳性者6例,阴性者6例。脑膜瘤骨侵袭与VEGF表达程度显著相关(P<0.05)。VEGF主要表达于脑膜瘤细胞的胞浆,在肿瘤向骨组织浸润最明显处表达最强。结论VEGF表达水平反映脑膜瘤对相邻骨质的侵袭能力;VEGF参与脑膜瘤骨病理改变的形成机制。     

WHO脑膜瘤分级分型的病理及影像学观察

目的 探讨经2007年WHO神经系统肿瘤分类修改后脑膜瘤分级中各级脑膜瘤的病理及影像学特征.方法 回顾性分析了2007年以来经手术及病理证实的295例脑膜瘤组织病理切片及影像资料.结果 295例脑膜瘤中WHOⅠ级脑膜瘤255例,Ⅱ级脑膜瘤34例,Ⅲ级脑膜瘤6例.影像学表现:①Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤肿瘤最大径平均为4.2 cm、4.5 cm及4.6 cm.②Ⅰ级脑膜瘤多为类球形,Ⅱ级脑膜瘤中分叶状比率高于Ⅰ级,Ⅲ级大部分为分叶状.③Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤边界不清者所占比率为23.9％、55.8％及100％.④硬膜尾征在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤中发生率为67.8％、55.9％及66.6％.⑤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤均有不同程度的周边组织侵润.随访152例,8例复发,其中Ⅰ级1例、Ⅱ级4例、Ⅲ级3例.结论 脑膜瘤以Ⅰ级脑膜瘤多见,其中纤维型、上皮型、过渡型较常见,而分泌性、化生型、微囊型及淋巴细胞丰富型少见;Ⅱ级脑膜瘤以非典型性脑膜瘤居多,透明细胞型、脊索样型少见,且均有不同程度的核分裂像;Ⅲ级脑膜瘤少见,呈明显恶性性生长方式且均有明显的核分裂像及坏死区.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤肿瘤直径及硬膜尾征无明显差异性,Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤分叶状比率较Ⅰ级高,且边界多不清,各级脑膜瘤均表现为不同程度的侵袭性生长.术后复发率与脑膜瘤分级有关.     

脑膜瘤"脑膜尾征"的临床意义的探讨

目的评价Ⅰ级脑膜瘤MRI硬膜形态改变的临床意义。方法分析46例脑膜瘤病人的临床资料，并对毗邻肿瘤的硬脑膜进行组织病理学检查．及其中20例幕上脑膜瘤进行肿瘤侵袭硬脑膜范围研究。结果脑膜瘤侵袭硬脑膜几率与WHO Ⅰ级病理亚型无关（P〉0．05）。35例DTS中，7例连续型DTS均无肿瘤侵袭，28例不连续型DTS均存在肿瘤侵袭（P〈0．05）。11例无DTS病人中4例存在肿瘤细胞，其余7例则无肿瘤侵袭。DTS与硬脑膜是否受肿瘤侵袭无相关性（P〉0．05，Fisher＇s exact=0．1）。肿瘤部位与硬脑膜是否受侵袭无相关性（P〉0．05，Fisher＇s exact=1．000）。距肿瘤边缘1．0cm范围内的硬膜标本肿瘤存在概率为100％。1．5cm、2．0cm处分别为35％和25％。结论连续型DTS提示炎症反应．不连续型则提示肿瘤侵袭硬膜。脑膜瘤对周围至少2．0cm范围内的硬脑膜存在浸润的可能性．