赛沃替尼在Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌中的疗效观察

目的 分析赛沃替尼在Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的治疗效果。方法 采用随机数字表法将95例MET 14外显子(METex14)跳跃突变的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者分为对照组(47例)与观察组(48例)。对照组给予克唑替尼治疗,观察组给予赛沃替尼治疗。采用卡方检验分析两组临床疗效及不良反应发生情况,Kaplan-Meier生存分析评估两组患者生存情况。结果 观察组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为52.08%和87.50%,均高于对照组的31.91%和70.21%(P<0.05);Kaplan-Meier生存分析显示,观察组总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)长于对照组(Log rankχ²=8.003、4.528,P=0.005、0.033);两组不良反应程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 赛沃替尼可提高Ⅲ/Ⅳ期METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗效果,延长患者的生存期,且患者对赛沃替尼的耐受性较好,不良反应可控。     

晚期非小细胞肺癌MET 14外显子跳跃突变的治疗新进展

间充质⁃上皮转化因子（mesenchymal⁃epithelial transition factor，MET）14外显子跳跃突变是非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）中继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、KRAS、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）后第4个最常见的独立致癌因素，同样也是NSCLC患者的独立预后因素。随着克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼及沃利替尼等MET⁃酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）接连获批，MET靶向治疗得到有效进展。本文就MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者治疗研究进展进行综述。     

赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识

MET基因是一种原癌基因, 其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后, 能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路, 在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI), 可选择性抑制MET激酶的磷酸化, 对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市, 用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效, 相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间, 常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研, 旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼, 科学防治各种不良反应, 提高患者的临床获益和生活质量。     

非小细胞肺癌中MET抑制剂的耐药机制及应对策略研究进展

MET基因是非小细胞肺癌的重要肿瘤驱动基因，针对MET 14外显子跳跃突变的靶向药物为患者带来新的治疗希望。虽然以tepotinib和沃利替尼等为代表的MET抑制剂显示出良好的抗肿瘤效果，但MET抑制剂的耐药不可避免。通过对HGF/MET信号通路的研究，不仅有助于探索MET抑制剂的耐药机制，有利于找到抑制和逆转耐药的方法，而且能够扩大新药研发的领域。初步研究显示HGF/MET信号通路抑制剂与其他药物的联合应用可能具有更大的临床应用潜力。本文就MET基因异常的特点，MET抑制剂的耐药机制和应对耐药策略进行综述，并提出MET抑制剂未来的发展方向和面临的挑战。      

吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的继发耐药

吉非替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,对非小细胞肺癌(NSCLC)有良好的抗肿瘤活性,但大多数患者最终因继发耐药出现病情进展.在发生EGFR基因突变的肺腺癌患者中,约半数吉非替尼继发耐药与二次突变有关,这种二次突变导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M).其他导致耐药的机制包括EGFR受体的内化现象以及MET基因扩增.     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究进展

含有表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者中70％～80％对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼敏感,但最终仍会出现耐药导致肿瘤进展。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药分为原发耐药和继发耐药,继发耐药机制主要包括表皮生长因子受体二次突变（T790M）、HER2及HER3的代偿作用、MET扩增、胰岛素样生长因子受体结合蛋白缺失及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路活化。     

HER-2改变在非小细胞肺癌靶向治疗中的研究进展

肺癌是恶性程度和死亡率最高的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。靶向治疗是NSCLC的首选治疗方案。靶向治疗显著改善了ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET和大多数EGFR突变的NSCLC患者的临床结果。但自从发现异常激活的人类表皮生长因子受体2(HER-2)对EGFR抑制剂有耐药性并且其对化疗并不敏感以来,便促进了对HER-2改变的NSCLC患者靶向治疗的深入研究。HER-2改变包括基因突变、扩增和蛋白过表达。HER-2改变的不同类型针对不同的靶向治疗药物,其中HER-2第20外显子突变是NSCLC中具有功能意义的最为重要的驱动突变。本文针对HER-2改变的NSCLC患者的靶向治疗药物：阿法替尼、波齐替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、溴他替尼等的研究进展进行了详细综述。     

胃癌中MET的表达及与克唑替尼敏感性的关系

目的:研究间质表皮转化生长因子受体(MET)的表达与胃癌患者的临床病理特征、生存期、靶向药物克唑替尼的敏感性的关系。方法:采用免疫组化法（IHC）检测118例经手术切除的胃癌组织MET的表达，通过三维微组织块培养法（HDRA）进行克唑替尼的体外敏感性实验。结果:35.6%的胃癌患者高表达MET。MET的表达与年龄（P=0.442）、性别（P=0.237）、肿瘤部位（P=0.101）、疾病分期（P=0.229）及组织学分级（P=0.811）无关，与Lauren分型有显著相关性（P=0.000）。MET表达水平与克唑替尼的敏感性呈正相关（P=0.009）。MET高表达者和低表达者的总生存期分别为17.3月和18.1月，两者无显著性差异（P=0.989）。结论:MET表达水平与胃癌的Lauren分型相型相关，也是预测胃癌组织对克唑替尼敏感性的潜在指标。     

尼洛替尼:一种新的抗肿瘤靶向药物

分子靶向药物伊马替尼能够与Bcr-Abl激酶结合而成功治疗慢性粒细胞性白血病,然而该激酶的点突变常导致伊马替尼耐药,使治疗失败.尼洛替尼是一种比伊马替尼更有效的新型Bcr-abl激酶抑制剂.在Ⅰ期临床研究中,119例伊马替尼耐药的患者接受了不同剂量水平的尼洛替尼,最大耐受剂量为600mg,每日二次口服.推荐Ⅱ期研究的剂量为400mg,每日二次.最常见的不良反应是骨髓抑制、皮疹、脂肪酶和胆红素升高.在慢性期、加速期、急变期的慢性粒细胞性白血病患者中,分别有92%(53%)、72%(48%)、39%(27%)获得了血液学/细胞遗传学缓解.联合应用几种不同的Bcr-Abl激酶抑制剂有相加或协同作用,如伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼,并有可能延迟或预防耐药的出现.一些研究试图通过鉴定病人的突变类型而预测这些药物的效果.     

吉非替尼与厄洛替尼二线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的疗效观察

目的 探讨吉非替尼与厄洛替尼二线治疗EGFR基因敏感突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的临床疗效和安全性。方法 选择我院2013年3月至2015年2月收治的一线化疗失败的EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者50例,按随机数字表法平均分为两组,一组接受吉非替尼（吉非替尼组）250 mg/d治疗,另一组接受厄洛替尼（厄洛替尼组）150 mg/d治疗,观察无进展生存时间（PFS）、总有效率（ORR）、疾病控制率 （DCR）和药物的毒副反应。结果 吉非替尼组和厄洛替尼组的中位PFS、ORR、DCR分别为（6.5±1.2）个月、60%、92%和（7.2±0.9）个月、56%、88%,差异均无统计学意义（P＞0.05）。吉非替尼组和厄洛替尼组的毒副反应发生率分别为32%和60%,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 吉非替尼和厄洛替尼均能有效地二线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者,疗效相当,但吉非替尼治疗的毒副反应发生率明显低于厄洛替尼。     

新型小分子药物特异性抑制吉非替尼原发耐药肺癌的体内实验研究

目的:研究针对K-ras突变小分子药物NSC-741909对吉非替尼原发耐药肿瘤模型的治疗作用,并对其机制进行研究.方法:选取H322(吉非替尼敏感,K-ras野生)及A549(吉非替尼耐药,K-ras突变)人源非小细胞肺癌细胞株,分别建立裸鼠皮下移植瘤模型,给予NSC-741909腹腔注射.绘制肿瘤生长曲线;进行凋亡检测;定量RT-PCR及Western Blot方法观察K-ras、JNK、p-JNK、MKP1的改变.结果:NSC-741909能明显抑制吉非替尼耐药肺癌裸鼠皮下移植瘤的生长,并导致肿瘤细胞出现凋亡,K-ras突变表达受抑,MKP1表达明显下降,p-JNK表达增加,而总JNK蛋白表达无改变;但对吉非替尼敏感肿瘤模型无显著抑制.结论:针对K-ras突变的小分子NSC-741909可特异性抑制吉非替尼原发耐药裸鼠移植瘤生长,抑制p-JNK去磷酸化导致JNK持续激活而诱发细胞出现凋亡是其机制之一.     

非小细胞肺癌脑转移厄洛替尼和吉非替尼治疗临床比较

目的比较和评价厄洛替尼和吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效。方法回顾性分析2009-01-01-2012-11-25广州医科大学附属第一医院81例晚期NSCLC初诊有脑转移患者和111例晚期NSCLC初诊无脑转移患者,192例患者均为肺腺癌合并EGFR基因突变,分为吉非替尼和厄洛替尼治疗组,生存分析采用Kaplan-Meier法统计,组间生存率比较采用Log-rank检验。结果初诊有脑转移患者颅内病灶,客观有效率为45.68%(37/81),疾病控制率为90.12%(73/81)。吉非替尼、厄洛替尼治疗的无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为9.5和9.0个月,P=0.344;不同EGFR突变类型(19外显子序列缺失突变、21外显子突变)PFS比较分别为10.4和8.6个月,P=0.408。初诊无脑转移患者PFS分别为14.0和15.0个月,P=0.369;不同EGFR突变类型的PFS分别为14.0和15.0个月,P=0.408。结论厄洛替尼和吉非替尼一线治疗肺癌EGFR突变脑转移效果无显著性差异。     

EGFR T790M突变丰度对奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的影响

摘 要：［目的］ 分析奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效,并探索ddPCR方法外周血检测表皮生长因子（epidermal growth factor,EGFR）T790M突变的丰度与奥希替尼疗效之间的关系。［方法］ 回顾性分析104例接受奥希替尼治疗的Ⅲb~Ⅳ期非小细胞癌肺癌患者,采用ddPCR法测定外周血T790M突变丰度,采用Kaplan-Meier法和Cox模型进行生存预后分析,并探索疗效相关T790M突变丰度的界值。［结果］ 外周血EGFR T790M突变丰度中位值为0.89%（0.02%~35.10%）。将突变丰度分为＜5.00%和≥5.00%两组,客观缓解率分别为46.5%和88.9%（P=0.001）,中位无进展生存期分别为8.80个月和21.83个月（P=0.039）。Cox回归分析显示,初治时基因类型（EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变）、PS评分、外周血EGFR T790M突变丰度分组（＜5.00%和≥5.00%）是奥希替尼治疗患者PFS的独立影响因素。［结论］ EGFR T790M突变丰度可能可预测奥希替尼治疗的晚期EGFR T790M突变NSCLC患者的有效率和无进展生存期。     

EGFR TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗进展

吉非替尼和厄洛替尼是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),广泛用于非小细胞肺癌的治疗。但随着应用的深入,耐药问题开始凸显。过去几年,针对继发性耐药和原发性耐药的深入研究,发现EGFR二次突变,MET基因扩增, K-ras基因突变等是EGFR TKIs耐药的主要原因。本文就EGFR-TKIs原发耐药与继发耐药的机制,以及克服此类耐药的新型药物及其临床试验数据作一综述。     

国产吉非替尼与原研药一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC对比研究

目的一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)吉非替尼是表皮生长因子受体EGFR敏感基因突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗药物。本研究对比分析国产吉非替尼与原研药一线治疗EGFR敏感突变[19外显子Del和21(L858R)点突变]的临床疗效及安全性,探讨国产吉非替尼与原研药疗效的一致性。方法选取2017-03-01-2019-01-31淮北市人民医院收治的经病理学确诊的晚期EGFR突变的NSCLC患者70例,采用随机数字表法随机分为国产吉非替尼组35例和原研药组35例,4周为1个周期,每2个周期评价疗效。观察2组的有效率(response rate,RR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、毒副作用及预后等。采用SPSS 19.0对数据进行统计分析。结果国产吉非替尼组RR为65.7%,原研药组为71.4%,χ~2=0.265,P=0.607。DCR国产吉非替尼组为82.9%,原研药组为91.4%,χ~2=1.148,P=0.284。中位PFS国产吉非替尼组为9.1个月,原研药组为9.5个月,χ~2=0.021,P=0.884。RR国产吉非替尼组19外显子Del的为78.3%,原研药组为83.3%,χ~2=0.005,P=0.943。DCR国产吉非替尼组19外显子Del的为91.3%,原研药组为95.8%,χ~2=0.001,P=0.970。RR国产吉非替尼组21(L858R)点突变的为41.7%,原研药组为45.5%,χ~2=0.034,P=0.885;DCR国产吉非替尼组21(L858R)点突变的为66.7%,原研药组为81.8%,差异无统计学意义,χ~2=0.683,P=0.408。2组患者中19外显子Del的RR为80.9%,21(L858R)点突变的为43.5%,χ~2=10.009,P=0.002;19外显子Del的DCR为93.6%,21(L858R)点突变的为73.9%,χ~2=5.351,P=0.021。2组患者中19外显子Del的中位PFS为11.7个月,21(L858R)点突变的为8.6个月,差异有统计学意义,χ~2=10.798,P=0.001。2组主要的毒副作用是腹泻和皮疹,多为Ⅰ~Ⅱ度,差异无统计学意义,P>0.05。结论国产吉非替尼与原研药治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC疗效及不良反应相当,19外显子Del的患者较21(L858R)点突变的患者疗效更佳。     

克里唑替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌中的一大部分为非小细胞肺癌(NSCLC)。克里唑替尼作为ALK和MET的酪氨酸激酶抑制剂,是一种小分子靶向ALK突变的治疗药物,可以通过抑制ALK突变而产生抗NSCLC的作用。克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用。克里唑替尼以其高有效率已经获得FDA批准进行III期临床试验,是目前最早也是唯一一个进行III期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1-2级水平。耐药情况的出现严重限制了其临床应用,因此,对于其耐药机制的研究有助于尽早研制出二代ALK抑制剂,取得更好的临床疗效。目前ALK突变的3种主要检测方法为:Break-apart FISH,RT-PCR,免疫组织化学方法(IHC)。     

《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》罕见靶点诊疗更新

2023年4月中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了新版非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南,其中针对ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET 14外显子跳跃突变、RET融合、EGFR 20号外显子插入突变等罕见靶点的诊疗策略均有更新。本文将从诊断、一线及后线治疗对新版指南中上述罕见靶点诊疗的更新要点作一介绍,并作详细解读。     

电离辐射克服NSCLC细胞株H1975吉非替尼耐药的体外研究

目的 探讨电离辐射联合吉非替尼对NSCLC耐药株H1975耐药突变、细胞凋亡及相关蛋白表达的影响及其可能机制。方法 实时荧光定量PCR对不同处理组H1975细胞的T790M突变进行相对定量分析;流式细胞仪检测不同处理组H1975细胞的凋亡率;免疫印迹检测不同处理组凋亡相关蛋白的表达水平。结果 2.5 Gy电离辐射组相较于0 Gy对照组,H1975细胞株T790M突变量降为原来的0.67倍,随电离辐射剂量的增高,T790M突变量降低（P＜0.05）;电离辐射联合吉非替尼组的细胞凋亡率为（44.35±8.49）%,相较于单独电离辐射组（21.84±5.62）%或吉非替尼组（17.38±6.78）%明显升高（P＜0.05）;电离辐射联合吉非替尼可诱导H1975细胞中磷酸化表皮生长因子受体（phosphorylated epidermal growth factor receptor, p-EGFR）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B, p-AKT）蛋白表达水平明显下调。结论 在吉非替尼耐药的NSCLC细胞株H1975中,电离辐射可以克服吉非替尼耐药,与吉非替尼有良好的协同作用。     

非小细胞肺癌EGFR基因突变及与疗效的相关性研究

目的:研究晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况,探讨其与NSCLC临床病理学特征及吉非替尼疗效的关系。方法:PCR扩增和基因测序的检测60例NSCLC患者EGFR基因第18、19、20和21外显子突变情况。靶向治疗组14例吉非替尼治疗;化疗组46例以GP方案(顺铂联合吉西他滨方案)治疗。结果:60例晚期NSCLC中,EGFR基因突变率30.00%,19外显子突变12例,21外显子突变6例。腺癌、无吸烟史和女性患者EGFR基因突变率分别为36.89%、50.00%和57.14%。14例EGFR突变阳性患者口服吉非替尼组,CR 1例,PR 10例,SD 2例和PD 1例,客观有效率为78.57%,疾病控制率为92.85%;4例EGFR突变阳性患者GP方案化疗组,CR 0例,PR 2例,SD 2例和PD 0例,客观有效率为50.00%。42例EGFR突变阴性GP方案化疗组,客观有效率为38.10%。结论:晚期NSCLC患者EGFR基因突变率较高,EGFR基因的突变与肿瘤的病理类型、性别、年龄、民族、吸烟指数相关。EGFR基因突变KTI治疗,可有效提高患者的疾病缓解率,并较好地预测TKI治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。     

恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识

非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变率为3%～7%。与表皮生长因子受体阳性非小细胞肺癌患者比较, ALK突变非小细胞肺癌患者更易获得长期生存, 因此, ALK突变被称为钻石突变。目前, 在全球范围内, ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物已经有三代药物。中国已获批的ALK-TKI第一代药物为克唑替尼, 第二代药物为阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。恩沙替尼为中国自主原研的ALK-TKI, 其疗效与阿来替尼相似, 耐受性表现为一过性皮疹, 从患者长期生存的角度而言, 顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同, 为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择, 在中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会的指导下, 专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应, 并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案, 以期为临床医师提供相应的参考依据。