急性腹泻期间肾移植受者他克莫司血药浓度的变化

背景：长期以来器官移植工作者比较重视吗替麦考酚酯的肠道不良作用,而对他克莫司与腹泻的关系则未引起足够的关注。 目的：观察肾移植受者急性腹泻期间他克莫司的谷浓度变化及对腹泻的治疗效果。 方法：观察90例出现急性腹泻的肾移植受者,免疫抑制方案均为他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松,检测围腹泻期间内他克莫司血药谷浓度及相关病原学指标,将浓度升高的72例患者中病原学检查阴性的48例患者分为2组,每组24例,一组在治疗过程中只减少他克莫司剂量,另一组同时减少他克莫司及吗替麦考酚酯剂量,观察对腹泻的治疗效果及他克莫司谷浓度升高持续时间。 结果与结论：两种方案对腹泻的治疗效果及他克莫司谷浓度升高持续时间差异均无显著性意义。腹泻是他克莫司浓度异常升高的重要因素,腹泻期间应适当减少他克莫司剂量及增加其血药浓度监测频率,以免增加他克莫司的不良反应;在治疗过程中没有必要同时减少吗替麦考酚酯剂量,以免增加排斥发应发生率。     

麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂对肾移植患者酶酚酸暴露的影响

背景：麦考酚钠肠溶片与经典的免疫抑制剂吗替麦考酚酯胶囊在体内吸收代谢场所有所不同,与相关药物的联合应用造成了二者在代谢水平的差异,从而可能导致临床疗效的差异。 目的：探讨麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂的临床应用对肾移植患者酶酚酸暴露的影响。 方法：选取2010-05/2011-05于解放军第309医院全军器官移植中心应用麦考酚钠肠溶片患者17例和应用吗替麦考酚酯胶囊患者16例为研究对象,采用麦考酚钠肠溶片/吗替麦考酚酯胶囊+环孢素/他克莫司+类固醇激素的免疫抑制方案,麦考酚钠肠溶片540 mg 12 h给药1次,吗替麦考酚酯胶囊750 mg 12 h给药1次。 结果与结论：麦考酚钠肠溶片组和吗替麦考酚酯胶囊组患者肾移植后肾功能均恢复正常。麦考酚钠肠溶片组酶酚酸平均达峰时间、平均达峰浓度、平均半衰期和均平均药-时曲线下面积高于吗替麦考酚酯胶囊组(P < 0.05),说明麦考酚钠肠溶片临床联合应用质子泵抑制剂对肾移植患者酶酚酸暴露的治疗效果优于吗替麦考酚酯胶囊。     

肾移植后不同免疫抑制剂抗排斥反应的临床应用及不良反应

背景：如何利用免疫抑制剂之间的协同作用,发挥最佳疗效是肾移植后抗排斥反应的关键所在,如何做到个体化用药,提高疗效避免不良反应的发生显得尤为重要。 目的：评价不同免疫抑制剂对肾移植受者和移植肾存活的影响,以便更好地避免药物不良反应。 方法：应用计算机检索1999-01/2009-10 CNKI数据库相关文献,检索词为“免疫抑制剂,肾移植,排斥反应”。选择文章内容与肾移植免疫抑制剂有关者,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章,入选25篇文献进行综述。 结果与结论：任何一种免疫抑制剂在发挥免疫抑制作用时都会伴有一定毒副作用,临床上应尽量避免不良反应发生。联合用药抗排斥反应已达成共识,事实证明无论采用何种联合方式,均有单一用药无可替代的优势。如何利用免疫抑制药之间的协同作用,发挥最佳疗效是临床关键所在,医生应严密监测患者血药浓度,做到个体化用药,尽可能降低肾移植后排斥反应发生率。关键词：免疫抑制剂;肾移植;排斥反应;环孢素A;吗替麦考酚酯;他克莫司 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2012.18.032      

他克莫司转换为环孢素A改善肾移植后新发糖尿病

背景：肾移植后糖尿病的发生原因目前尚不明确,一般认为与患者种族、年龄、体质量、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制剂方案有关 目的：探讨将他克莫司转换为环孢素A改善移植后新发糖尿病的有效性和安全性。 方法：将42例符合入组标准的肾移植受者随机分为转换组(n=20)和对照组(n=22);转换组将他克莫司转换为环孢素A,对照组不转换。从对照组确诊为新发糖尿病、转换组他克莫司转换为环孢素A的时间开始随访1年,动态监测患者的血糖状况,同时监测患者体质量指数、血清肌酐、尿素氮、尿酸、肝功能、血脂、免疫抑制剂用量及浓度范围、尿微量白蛋白、急性排斥反应发生率、感染发生率、丙肝感染率、人/肾存活率等直至随访终点。 结果与结论：随着时间的增长,转换组的空腹血糖及糖化血红蛋白逐渐改善,需要接受降糖治疗的患者例数逐渐减少,转换1年后,有11例(55%)新发糖尿病完全缓解,不需接受降糖药物治疗;而对照组,需要接受降糖药物治疗的患者例数逐渐增多,1年后所有患者均需接受治疗,而且空腹血糖及糖化血红蛋白控制情况均不如转换组。同时,转换组与对照组相比,血清肌酐、谷丙转氨酶、三酰甘油、胆固醇、尿酸等均无明显差异,而尿微量白蛋白在转换后6个月开始则明显少于对照组;两组的急性排斥反应发生率、感染发生率及人/肾存活率均无明显差异。将他克莫司转换为环孢素A,短期内(1年内)改善肾移植后新发糖尿病是安全而有效的。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植;肝移植;移植;心脏移植;组织移植;皮肤移植;皮瓣移植;血管移植;器官移植;组织工程全文链接：     

同种异体肢体移植中他克莫司的应用剂量

背景：他克莫司应用于同种异体肝移植的免疫耐受已多见报道。 目的：探索他克莫司在异体肢体移植时的最佳应用剂量。 方法：建立同种异体肢体移植大鼠模型,移植造模后设立给予不同他克莫司剂量的0.5,1,2 mg/(kg•d)组及对照组,对大鼠进行大体观察、组织学、淋巴细胞亚群测定。 结果与结论：移植后出现排斥反应的时间分别是对照组(3.43±0.79) d、0.5 mg/(kg•d)组(5.68±0.97) d、1 mg/(kg•d)组(9.13±1.17) d、2 mg/(kg•d) 组(9.61±2.38) d,排斥反应的病理分级4组分别为(2.61±0.38),(1.57±0.43),(0.85±0.24),(0.71±0.19)级。移植后各给药组CD4⁺、CD8⁺检测值均明显下降,CD4/CD8比值轻度增加或在正常值范围内;对照组CD4⁺、CD8⁺无明显变化,CD4/CD8比值明显增加。提示,他克莫司的应用剂量在1 mg/(kg•d)时就能达到理想的抑制免疫排斥反应,提高用量后意义不大。     

肾移植后他克莫司与五酯胶囊合用致高血钾症1例

背景：肾移植患者由于免疫抑制剂的药物肝毒性,肝功能异常发生率高,对临床出现肝功能异常者,需护肝治疗。但合用护肝药必须监测免疫抑制剂浓度。 目的：探讨肾移植患者他克莫司与五酯胶囊合用对他克莫司浓度及血生化的的影响。 方法：回顾性分析1例以他克莫司为免疫抑制剂的肾移植患者加服及停用五酯胶囊时他克莫司浓度及肾功能、血生化变化。患者因“慢性肾小球肾炎,慢性肾功能不全”于1998-06起行血液透析治疗。2000-08行同种异体尸体肾移植,移植后免服他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松。移植后4个月患者出现肝功能异常,加用联苯双酯。2010-07-25患者停用联苯双酯,改服五酯胶囊。2010-07-29患者停用五酯胶囊。 结果与结论：服用他克莫司的肾移植受者,合用五酯胶囊,他克莫司血浓度显著升高。由5.3 ng/L升至24.7 ng/L,并合并高血钾症,停用五酯胶囊1周,他克莫司浓度由24.7 ng/L降至6.1 ng/L,血钾由6.4 mmol/L降至4.6 mmol/L。提示移植肾功能稳定的肾移植受者,在加用五酯胶囊,必须严密监测他克莫司血浓度及肝肾功能、电解质,及时调整他克莫司用量,保护移植肾功能。     

吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察

目的 比较吗替麦考酚酯和环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性。方法 选择2011年8月~2013年8月在遂宁市中心医院确诊为特发性膜性肾病的患者40例,随机分为吗替麦考酚酯治疗组和环磷酰胺治疗组,各20例,分别给予吗替麦考酚酯和环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。在治疗后6、12、24和36个月,检测两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率、胆固醇及甘油三酯,同时观察并记录两组患者不良反应情况。结果 治疗12个月后,两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐及胆固醇水平较治疗前均改善,但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗24月后,MMF组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇及甘油三酯分别为（1.19±5.15）g/24h、（40.14±3.96）g/L、（4.73±0.64）mmol/L和（1.88±0.28）mmol/L,而CTX组患者相应指标为（1.82±0.94）g/24h、（36.05±3.52）g/L、（5.33±0.76）mmol/L和（2.13±0.29）mmol/L,两组患者数据比较,差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者蛋白尿总缓解率在36个月后分别为90.00%和80.00%,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在药物不良反应比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效肯定,和环磷酰胺相比,其降尿蛋白效果更佳,同时药物不良反应更少。     

吗替麦考酚酯对老年系统性红斑狼疮患者免疫细胞水平变化的影响

目的:探讨吗替麦考酚酯(MMF)对老年系统性红斑狼疮(SLE)的外周血T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞水平变化的影响。方法:选取30例老年SLE患者作为实验组,同时随机抽取30例健康老年作为对照组,流式细胞术检测其外周血T细胞、B细胞及NK细胞水平变化。将30例老年患者随机平分为2组:一组静点泼尼松治疗,另一组口服MMF联合泼尼松治疗。结果:与对照组比较,老年SLE患者CD3+CD4+Th细胞明显降低(P<0.000 1),CD3+CD8+Ts细胞(CD3+CD8+抑制性T细胞)明显升高(P=0.000 3);老年SLE患者CD3-(CD16CD56)+NK、CD3+(CD16CD56)+NK细胞较对照组明显降低(P<0.000 1),而CD3-CD19+B细胞较对照组明显增高(P=0.000 2)。老年SLE患者外周血CD3-CD19+B细胞与SLEDAI呈正相关性(P=0.003 4,R=0.267 8)。CD3+CD4+Th(P=0.071 0,R=0.315 0)、CD3+CD8+Ts(P=0.126,R=0.245 6)、NK(P=0.098 7,R=0.574 1)细胞与SLEDAI活动指数无明显相关性。单用激素组治疗后CD3-CD19+B细胞较治疗前明显降低(P=0.035 9)。MMF联合激素组,治疗后CD3+CD4+Th细胞较治疗前明显升高(P=0.002),CD3-CD19+B细胞较治疗前明显降低(P<0.000 1)。MMF联合激素组对淋巴细胞亚群的影响优于单用激素组。结论:免疫细胞亚群的改变在老年SLE发病中起重要作用。联合应用糖皮质激素和MMF优于单用激素。     

吗替麦考酚酯对大鼠胚胎耳郭发育的影响

背景：先天性小耳畸形发病机制尚不明确,目前研究认为小耳畸形与环境及遗传因素共同作用有关,药物致畸是环境因素中的一个重要方面。目的：观察大鼠孕鼠暴露在不同剂量吗替麦考酚酯环境中的胚胎耳郭发育指标,以期建立一种药物诱导的小耳畸形模型,为进一步探讨小耳畸形的发病机制提供基础。方法：将成年SD大鼠按雌雄比2∶1合笼,次日检查雌鼠,发现阴栓定为孕0 d。将32只SD大鼠孕鼠随机分为4组,分别记为对照组、吗替麦考酚酯50,100,200 mg/kg组,每组8只。孕9,10 d每天早上8点分别用50,100,200 mg/kg吗替麦考酚酯玉米油灌胃1次,对照组仅灌胃玉米油,于孕20.5 d麻醉后脱颈处死各组孕鼠,大体观察各组胚胎发育情况及耳郭发育指标,micro-CT影像学观察中耳及内耳发育情况,组织学检测耳郭软骨及软组织改变。结果与结论：(1)与对照组相比,各吗替麦考酚酯组死胎数、吸收胎数增加,活胎数及活胎率降低;耳横长、耳纵长、耳纵长/耳横长、鼻枕距/双顶径、眼距、体长、体质量等指标存在明显统计学差异(P <0.05)。吗替麦考酚酯50 mg/kg组与吗替麦考酚酯100,200 mg/kg...     

免疫抑制药物在抗移植排斥反应过程中的应用

背景：器官移植患者需要终生伴随免疫抑制剂,因此合理应用免疫抑制剂是器官移植成功的关键所在。 目的：对各类代表药物在器官移植中的应用作简要分析,拟为器官移植患者选择合适的免疫抑制剂。 方法：由第一作者检索1999-01/2011-06 PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)和万方数据库(http://www.wanfangdata.com.cn)。英文检索词为“immunosuppressive drug;reject reaction;cyclosporine A;tacrolimus(FK506)”,中文检索词为“免疫抑制剂,肾移植,肝移植,排斥反应”。检索文献量总计105篇,选择不同种类的免疫抑制药物在不同器官移植领域应用的特点及临床效果分析,排除陈旧及重复实验文章,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志的文章,最终纳入18篇符合标准的文献。 结果与结论：常见免疫抑制药分类：肾上腺皮质激素、代谢拮抗药、T淋巴细胞抑制药。然而每一种免疫抑制剂在发挥免疫抑制作用时都会伴有一定毒副反应,应尽量避免不良反应发生。如何利用免疫抑制药之间的协同作用,发挥最佳疗效是临床需进一步关注和研究的重点,应严密监测患者血药浓度,做到个体化用药,尽可能降低毒副反应发生率。     

T淋巴细胞亚群检测在肾移植排斥反应与环孢霉素A中毒鉴别诊断中的应用

目的探讨外周血淋巴细胞亚群检测在人类同种异体肾移植术后急性排斥反应与免疫抑制剂环孢霉素A（cyclosporine A，CSA）中毒的诊断与鉴别诊断中的价值。方法采用四色流式细胞技术对26例肾移植术后肾功能正常、11例急性排斥反应、10例环孢霉素A中毒患者外周血淋巴细胞亚群中CD3^＋、CD3^＋CD4^＋、CD3^＋CD8^＋细胞的百分比进行检测。结果肾功能正常组、急性排斥反应组与环孢霉素A中毒组外周血淋巴细胞中CD3^＋细胞的百分比分别为71．83％±9．65％、73．29％±8．85％、72．06％±12．04％，3组比较差异无统计学意义；CD3^＋CD4^＋细胞的百分比分别为38．69％±9．21％、49．58％±8．41％、40．15％±9．98％，急性排斥反应组与正常组和CSA中毒组比较差异有显著统计学意义（P〈0．01）；CD3^＋CD8^＋细胞百分比分别为29.28％±9．02％、19．18％±5.35％、30．86％±9．19％，急性排斥反应组与正常组和CSA中毒组比较差异有显著统计学意义（P〈0．01）；CD3^＋CD4^＋／CD3^＋CD8^＋分别为1．76±0．97、2．92±0．71、1．81±0．92，急性排斥反应组与正常组和CSA中毒组比较差异有显著统计学意义（P〈0．01）。结论检测外周血淋巴细胞亚群的变化，对肾移植术后急性排斥反应和环孢霉素A中毒有鉴别诊断的价值。     

T- and B-lymphocytes in patients with chronic renal failure and recipients of an allografted cadaveric kidney in the period immediately after transplantation

Investigations of the thymus-dependent and thymus-independent lymphocyte populations in patients with chronic renal failure showed that mainly the system of T-lymphocytes is depressed in these patients. Both populations of lymphocytes participate in the rejection reaction, but to different extents. In inflammatory conditions, suppurative liquefaction of the tissues, furunculosis, hematoma, and so on, the T-lymphocytes are activated only slightly but the B-lymphocytes considerably in response to stable doses of immunodepressants. The proof of the participation of both lymphocyte populations in the rejection reaction provides fresh approaches to the diagnosis of various pathological states in the recipients.Department of Urology and Operative Nephrology, Kidney Transplantation and Hemodialysis Center, Second Moscow State Medical Institute. (Presented by Academician of the Academy of Medical Sciences of the USSR N. A. Lopatkin.) Translated from Byulleten' Éksperimental'noi Biologii i Meditsiny, Vol. 87, No. 2, pp. 174–176, February, 1979.     

Frequent development of subclinical chronic antibody-mediated rejection within 1 year after renal transplantation with pre-transplant positive donor-specific antibodies and negative CDC crossmatches

Although short-term graft survival has been improved by recent desensitization protocols including B cell depletion therapy, little is known about risk factors of chronic antibody-mediated rejection (CAMR) in HLA-incompatible (HLA-I) renal transplantation (RTx). Twenty-six HLA-I RTx with positive donor-specific antibodies (DSA) and negative T cell cytotoxic crossmatches were compared with 88 ABO-incompatible (ABO-I) and 207 ABO-identical/compatible (ABO-Id/C) RTx. The desensitization therapy consisted of mycophenolate mofetil, rituximab and double-filtration plasmapheresis. Protocol biopsies within 1 year revealed subclinical CAMR in 36% of HLA-I, 5% of ABO-I and 3% of ABO-Id/C, although clinical acute AMR was observed in 8%, 3% and 1%, respectively. The incidence of CAMR was not different between class I and class II DSA. Most of class I DSA (94%) changed to negative 1 year after RTx, whereas 77% of class II DSA remained positive. In addition, the remaining DRB ± DQB DSA caused CAMR in 80% of patients, while DQB DSA alone did not. The progress of subclinical CAMR within 1 year could not be circumvented by rituximab. Sustained class II (DRB ± DQB) DSA detection after RTx may pose a potential risk for developing CAMR, but negative change in class I DSA could also elicit CAMR.     

Immune and gene expression profiling during tacrolimus to everolimus conversion early after liver transplantation

Early elimination of tacrolimus in favor of everolimus can improve renal function in liver transplant recipients. However, as this approach increases the risk of acute rejection, it may benefit from predictive biomarkers guiding weaning. We enrolled 20 recipients on stable tacrolimus + everolimus to undergo tacrolimus withdrawal early post-liver transplant. Blood samples were collected at month 3 (withdrawal initiation), 4 (withdrawal completion), 4.5 and 6 (both everolimus alone). 15 patients did not reject and 5 had mild rejection responding to tacrolimus resumption. Before tacrolimus withdrawal, eventual rejecters had higher percentages of CD56⁺ NK cells and CD19⁺CD27⁺CD24⁺ memory B cells, and lower levels of T cells expressing the exhaustion marker PD-1. Over time, memory B cells, Ki-67⁺CD3⁺ (proliferating) cells and CD4⁺CD127^-CD25^HIGH FOXP3⁺ Tregs increased in rejecters. Tregs also increased in non-rejecters over time. The number of differentially expressed genes progressively increased in rejecters, particularly in mTOR, Eukaryotic Initiation Factor 2, and Neuroinflammation signaling pathways. There was no difference in anti-HLA antibodies between the groups. In summary, blood mononuclear cell and gene expression may predict successful vs. failed early tacrolimus withdrawal in liver transplant recipients. While needing validation, these preliminary findings highlight the potential for cellular and molecular biomarkers to guide decision-making during tacrolimus weaning.     

Degree of HLA class II eplet mismatch load improves prediction of antibody-mediated rejection in living donor kidney transplantation

BackgroundHLA mismatching is a well known risk factor for worst outcomes in kidney transplantation.MethodsIn the present study, HLA antigen and eplet mismatches were determined in 151 living donor-recipient pairs transplanted between 2007 and 2014 and rejection episodes and graft survival were evaluated.ResultsWe found that high HLA-II eplet mismatch load (EpMM ≥ 13, versus low EpMM ≤ 5), was an independent predictor of AMR (adjusted HR = 14.839; P = 0.011), while HLA-II AgMM was not. We also showed that HLA-II EpMM load was a significant better predictor of AMR than AgMM (c-statistic = 0.064; P = 0.023). After discriminating HLA-II into HLA-DR and HLA-DQ loci we demonstrated that high versus low eplet mismatch load for HLA-DR (T3 ≥ 6 versus T = 0–1, p = 0.013) and HLA-DQ (T3 ≥ 7 versus T = 0–1, p = 0.009) are independent predictors for AMR.HLA-II EpMM increased discrimination performance of the classical HLA-II AgMM risk model (IDI, 0.061, 95%CI: 0.005–0.195) for AMR. Compared with AgMM, HLA-II eplet model adequately reclassified 13 of 17 patients (76.5%) with AMR and 92 of 134 patients (68.7%) without AMR (cfNRI, 0.785, 95%CI: 0.300–1.426).ConclusionsOur study evidences that eplet-based matching is a refinement of the classical HLA antigen mismatch analysis in LDKT and is a potential biomarker for personalized assessment of alloimmune risk.