基于时频分析的裂纹转子碰摩故障特征研究

目的研究肝肾移植患者细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(multidrugresistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性。方法采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5A6986G和MDR1C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值。结果携带CYP3A5*1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P<0.01)。MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异。结论 CYP3A5A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究。     

CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响

目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A,CsA)转换为他克莫司(tacrolimus,FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响。方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5*3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12C1236T、exon21G(A)2677T和exon26C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concentration/dose,C0/D)的影响。结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者,在转换后的第7、14、21和28天,CYP3A5AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05);当第28天CYP3A5AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]时,CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度。对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者,ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P>0.05)。结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者,应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量,以期迅速达到有效免疫抑制效果。     

供受体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度/剂量比的关系

 【目的】研究肝移植供受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。【方法】选取我中心32例肝移植供受体,测定患者术后1、2、4、12周体质量、他克莫司用量及药谷浓度等指标,采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性（PCR-RFLP）方法测定供受体基因分型,比较不同基因型对患者他克莫司浓度/剂量比值的影响。【结果】供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者（p<0.05）;受体CYP3A5*1、*3基因型,供受体MDR1 2677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度/剂量比差异无统计学意义（P>0.05）。联合分析供受体CYP3A5基因型,术后2、4、12周,不论受体基因型如何,供体为CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司浓度/剂量比均高于供体为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者（P<0.05）;供体基因型相同时,受体组间差异无统计学意义（P>0.05）。【结论】肝移植供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比明显相关,供体携带*1等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

IL-10和CYP3A5基因多态性对中国肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的:探讨白细胞介素10(IL-10)和CYP3A5基因多态性对中国汉族肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比(C₀/D)的影响。方法:以随访的149例稳定期肾移植病人作为研究对象,采用竞争性等位基因特异性PCR检测IL-10-819 C/T、-592 C/A、-1082 G/A和CYP3A5 6986 A/G基因分型。采用化学发光免疫分析法测定他克莫司的血药谷浓度(C₀),比较IL-10和CYP3A5基因多态性对他克莫司C₀/D的影响。结果:在149例肾移植稳定期病人中,IL-10-592 C/A、-1082 G/A基因多态性对他克莫司C₀/D均没有明显影响;而-819C/T与他克莫司C₀/D存在明显相关性,IL-10-819 TT型他克莫司C₀/D均明显高于TC/CC型(P<0.05)。同时CYP3A5 6986 GG型(无活性组)的他克莫司C₀/D明显高于CYP3A5 6986 GA/AA型(有活性组)(P<0...     

重庆地区汉族人群MDR1基因单核苷酸多态性及单倍型分析

目的：研究重庆地区汉族人群多药耐药基因1（MDR1）C1236T,G2677A/T,C3435T单核苷酸多态性（SNP）及单倍型的频率.方法：采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性（PCR-RELP）方法,对重庆地区196（男112,女84）名没有亲缘关系的汉族健康个体MDR1基因C1236T,G2677T/A,C3435T等3个SNPs位点进行基因分型.用SHEsis软件分析MDR1基因的连锁不平衡及单倍型频率.结果：重庆地区汉族人群中C1236T位点、等位基因频率1236C为33.7%,1236T为66.3%;G2677T/A位点、等位基因频率2677G为44.4%,2677T为43.1%,2677A为12.5%;C3435T位点、等位基因频率3435C为56.4%,3435T为43.6%.重庆地区汉族人群中MDR1基因1236-2677-3435位点构成的3种主要单倍型率（频率〉10%）TTT为31.1%,TGC为21.7%,CGC为15.5%.结论：重庆地区汉族人群MDR1基因C1236T,G2677T/A,C3435T等3个SNPs位点的基因型频率、等位基因频率和单倍型频率,为研究该地区MDR1基因单核苷酸多态性与药物效果、药物毒副作用以及疾病易感性之间的相关性提供依据.     

MDR1和CYP3A5基因多态性对伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病预后的影响

目的研究MDR1和CYP3A5基因多态性对伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病（CML）预后的影响。方法选择100例采用 伊马替尼治疗的慢性骨髓性白血病患者作为研究对象,其中50例细胞遗传学复发患者作为研究组,另外50例无复发患者作为 对照组,随访45个月。分析MDR1基因中的C1236T、C3435T、G2677T/A和CYP3A5基因中的A6986G位点的单核苷酸多态性 与细胞遗传学复发风险之间的关系。结果MDR1-C1236T与MDR1-C3435T多态性位点中CC基因型细胞遗传学复发的风险 均明显比CT+TT基因型患者高（P<0.05）。MDR1-C3435T和MDR1-C1236T多态性位点的TT基因型患者的无复发生存时间 中位数显著高于CC基因型和CT基因型,差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组患者中血液毒性和中性白细胞减少症的发生 率明显比对照组患者高,差异有统计学意义（P<0.05）。MDR1-C3435T基因型和伊马替尼谷浓度是细胞遗传学复发的独立预测 因子。结论MDR1 基因的C1236T 和C3435T 位点多态性和伊马替尼谷浓度水平显著影响CML细胞遗传学复发的风险。 MDR1-C3435T基因型可用于预测CML患者细胞遗传学复发风险的潜在生物标志物。     

CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的 探讨CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司用药剂量和血药浓度的影响,为肾移植患者合理应用他克莫司提供参考。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的154例肾移植受者,术后均接受他克莫司、糖皮质激素、吗替麦考酚酯和五酯软胶囊治疗方案,比较不同CYP3A5基因型患者达到治疗窗时的他克莫司给药剂量及谷浓度/剂量(C₀/D)值,以及术后3个月内急性排斥反应、肝损伤发生率。结果 CYP3A5基因为*1/*1、*1/*3和*3/*3型的频率分别为6.49%、35.71%和57.79%。*3/*3型患者术后达到治疗窗时他克莫司的给药剂量为(0.076±0.019)mg·kg^-1·d^-1,低于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);*3/*3型患者的C₀/D为(150.32±49.96)[(μg/L)/(mg/d)],高于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);3组患者术后3个月内急性排斥反应、肝功能异常、糖尿病发生率基本与基因分布频率相同。结论 CYP3A5基...     

CYP3A4多态性对活体肝移植患儿术后早期他克莫司浓度/剂量比和个体内变异度的影响

目的:探讨供、受者CYP3A4多态性对活体肝移植（LDLT）患儿术后1个月内他克莫司浓度/剂量比（C0/D）和个体内变异度（IPV）的影响。方法:收集77例活体肝移植患儿,化学发光免疫分析法测定他克莫司谷浓度（C0）。检测供、受者CYP3A4*18B基因型,根据患者至少携带一个CYP3A4*1基因将患者分为两组,即CYP3A4表达组（EX,CYP3A4*1/*1或CYP3A4*1/*18B）和CYP3A4非表达组（NEX,CYP3A4*18B/*18B）。分析CYP3A4*18B多态性对不同基因型患者他克莫司C0/D和IPV的影响。结果:对于供者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.694,P＜0.001）、第2周（Z=-4.469,P＜0.01）和第3周（Z=-2.205,P＜0.05）均显著低于CYP3A4非表达组;对于受者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.976,P＜0.001）和第2周（Z=-3.054,P＜0.01）均显著低于CYP3A4非表达组。此外,供、受者CYP3A4表达组与CYP3A4非表达组他克莫司IPV均无差异（均P>0.05）。结论:CYP3A4多态性影响LDLT患儿术后早期他克莫司C0/D,对他克莫司IPV没有影响。     

肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律

目的 探讨肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律.方法 观察118例肾移植术后早期(3、7、14、30 d)、103例术后3月、75例术后6月、119例稳定期(≥1年)口服他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制抗排斥的受者,记录性别、年龄、身高、体质量、他克莫司剂量、激素剂量、腹泻、血脂、肝功、肾功、白蛋白、红细胞比容.测定每个受者CYP3A5和MDR1 3435、2677、1236位点基因多态性及不同时期他克莫司药物浓度.然后以他克莫司浓度/剂量×体表面积为因变量分别进行多元线性回归分析.结果 肾移植术后早期多元线性回归模型拟合度偏低,术后3月明显增高,术后6月进一步增高并逐渐趋于稳定;影响他克莫司剂垦/浓度的因素在术后早期较多且变化剧烈,术后3月以后逐渐趋于稳定.从药物基因组学角度来看,影响他克莫司剂量/浓度的主要因素是MDR1 3435、MDR12677、MDR1 1236且术后早期变化剧烈,CYP3A5作用相对较弱且仅在稳定期入选,稳定期影响他克莫司代谢的主要因素是MDR1 3435.除药物基因组学因素外,年龄、肝功值、白蛋白和红细胞比容与他克莫司浓度/剂量×体表面积呈正相关,是个体差异的重要原因.结论 肾移植术后他克莫司剂量/浓度影响因素的变化规律与肾移植临床特点相吻合.不同时期他克莫司剂量/浓度个体差异的影响因素不同.药物基因组学是影响他克莫司剂量/浓度个体差异的重要因素,临床用药应尽量避免对他克莫司代谢干扰大的药物.年龄、肝功、白蛋白、红细胞比容和激素剂量也是他克莫司剂量/浓度个体差异的重要原因.     

CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者他克莫司代谢的影响

目的：探讨不同CYP3A5基因型对肾移植术后患者血他克莫司浓度的影响,为肾移植术后患者他克莫司个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析115例肾移植术后患者的临床资料,根据CYP3A5基因型分为野生纯合子组（CYP3A5*1/*1型,11例）、突变杂合子组（CYP3A5*1/*3型,46例）和突变纯合子组（CYP3A5*3/*3型,58例）,记录3组患者术后不同时间点（7d、1个月、3个月、6个月、1年和2年）有效的血他克莫司浓度/剂量（C₀/D）值。结果：3组患者体质量指数（BMI）、年龄构成比和性别构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与突变杂合子组比较,野生纯合子组患者术后7d、3个月、1年和2年他克莫司C₀/D值明显降低（P=0.011,P<0.01,P=0.022,P=0.024）;与突变纯合子组比较,野生纯合子组和突变杂合子组患者术后各个时段他克莫司C₀/D值均明显降低（P<0.01）。野生纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月、1年和2年（P=0.004,P=0.049,P=0.036）;突变杂合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.006,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,术后1个月患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月（P=0.013）;突变纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.002,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）。结论：CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者血他克莫司浓度有明显影响,且这种影响可持续至术后2年。     

CYP3A4 genetic polymorphisms predict cyclosporine-related clinical events in Chinese renal transplant recipients

Background  Cyclosporin A (CsA) is a substrate of both cytochrome P450 3A (CYP3A) and P-glycoprotein (P-gp), some of the single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes are associated with interindividual variations in CsA pharmacokinetics. We studied the influence of these SNPs on the incidence of rejection and CsA nephrotoxicity, as well as pneumonia within one year after renal transplant and post-transplantation diabetes mellitus (PTDM), in order to find whether genetic evaluation may help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

Methods  A total of 208 renal transplant recipients receiving CsA were genotyped for ABCB1 (C1236T, G2677T/A, and C3435T), CYP3A4*1G, and CYP3A5*3 by direct sequencing method. Retrospective case control study was utilized to identify the association between CYP3A4*1G, CYP3A5*3, ABCB1 genetic polymorphisms and CsA-related outcomes.

Results  The patients with a CYP3A4*1G/*1G genotype were found to have a higher incidence of acute rejection compared with those with CYP3A4*1/*1.

Conclusion  CYP3A4*1G/*1G genotype predict increased risk of acute rejection, so genetic evaluation may partly help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

     

MDR1基因多态性与急性髓细胞白血病化学疗法结果的相关性研究

目的研究多药耐药基因（MDR1）12外显子C1236T、21外显子G2677T／A、26外显子C3435T基因多态性与急性髓细胞白血病（AML）化疗预后相关性。方法本研究纳入44位AML患者,采用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法以及直接测序的方法分析了患者MDR1第12、21、26位点基因型,并在诱导化疗第一疗程结束后进行骨髓形态学检查,结合临床指标判断患者是否完全缓解。Χ^2分析MDR1各等位基因的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,完全缓解（CR）率与临床特征的相关性使用Χ^2分析或Fisher＇S精确检验。结果中国人C1236T、G2677T／A和C3435T基因突变发生频率与其他种族相比差异有统计学意义,中国健康人以上三个位点基因型发生频率与急性髓细胞白血病患者相比差异无统计学意义。初发AML患者外周血白细胞数量与CR率有显著相关性（Χ^2=7．207,P=0．007）;MDR1C1236T及C3435T基因多态性与CR率无显著相关性（P=0．349,P=0．074）;MDR1G2677T／A多态性与CR率有显著相关性（Χ^2=6．214,P=0．045）,携带G／G基因型患者与非G／G基因型患者相比CR率较低（Χ^2=6．142,P=0．013）;携带MDR1C3435TC／T基因型患者与携带非C／T基因型患者相比CR率较低（Χ^2=3．991,P=0．046）,同时显著低于T／T基因型患者（Χ^2=5．134,P=0．023）。结论MDR1外显子12、21、26基因型发生频率存在种族差异,AML患者以上三个位点基因型发生频率与健康人相比差异无统计学意义。G2677T／A基因多态性可以作为预测AML患者第一疗程是否CR的预测因素,为个体化给药提供理论基础。     

ABCB1基因多态性与肾移植受者环孢素所致肝功能异常的相关性研究

目的研究肾移植术后患者ABCB1基因多态性对环孢素A（cyclosporin A,CsA）所致肝功能异常的影响。方法采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）-限制性片段长度多态性（restriction fragment lengthpolymor-phism,RFLP）方法（PCR-RFLP）,对339名服用CsA的肾移植患者进行ABCB1基因1236C〉T、2677G〉T/A和3435C〉T多态性检测,根据肾移植患者发生肝脏损伤的情况分为CsA致肝功异常组、其他原因肝损伤组和对照组。结果在339名肾移植患者中,ABCB1基因1236C〉T、2677G〉T/A和3435C〉T突变等位基因频率分别为64.25%、51.54%和35.75%。ABCB1基因1236C〉T、2677G〉T/A和3435C〉T多态性在CsA致肝功异常组、其他原因肝损伤组和对照组3组之间的分布频率无统计学差异（P〉0.05）。结论 ABCB1基因1236C〉T、2677G〉T/A和3435C〉T多态性与CsA所致的肝功异常无明显相关性。     

溃疡性结肠炎激素敏感性与多药耐药基因多态性的相关性研究

目的探讨溃疡性结肠炎患者激素治疗敏感性与多药耐药基因(MDR1)多态性之间的相关性。方法研究对象为入院治疗的86例溃疡性结肠炎患者,根据入院时的病史采集将86例患者分为3组:溃疡性结肠炎患者初诊组30例、溃疡性结肠炎患者激素治疗敏感型组30例、溃疡性结肠炎患者激素治疗耐药型组26例。采用序列特异性聚合酶链反应(PCR-SSP)进行基因多态性分析,测定86例溃疡性结肠炎患者MDR1基因C3435T位点及G2677T/A位点的基因型频率和等位基因频率,并进行统计分析。结果溃疡性结肠炎患者激素治疗耐药型组与初诊组C3435T位点CC、CT、TT基因型的差异具有统计学意义,激素治疗耐药型组与激素治疗敏感型组C3435T位点CC、CT、TT基因型的差异也具有统计学意义。3组患者C3435T位点等位基因频率的差异均无统计学意义。而对于MDR1基因G2677T/A位点,各组基因型的差异及G、T、A等位基因频率的差异均无统计学意义。结论溃疡性结肠炎患者激素治疗耐药型与MDR1基因C3435T位点多态性之间存在相关性,该位点基因突变型患者更易出现激素耐药。