全反式维甲酸-正丁酸（丙戊酸）前体药物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的合成全反式维甲酸（ATRA）的前体药物，增强ATRA对急性早幼粒白血病（APL）细胞的分化诱导作用。方法以乙二醇、对苯二酚、乙醇胺及乙二胺等为连接物，通过酯键和酰胺键将分化诱导剂ATRA与组蛋白去乙酰酶（mAC）抑制剂正丁酸、丙戊酸连接起来，形成前体药物。结果合成了13个ATRA与正丁酸或丙戊酸相连接的前体药物，化合物的结构经^1H-NMR、MS和IR确证。结论考察部分化合物对急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4的生长抑制作用和对急性早幼粒白血病（APL）细胞分化诱导作用，初步的药理实验结果表明，ATRA与丙戊酸通过酰胺键连接时，对NB4细胞分化诱导能力显著增加。     

罗格列酮与ATRA联合诱导MCF-7细胞加速性细胞衰老的研究

目的探讨PPARγ激动剂罗格列酮(ROZ)与全反式维甲酸(ATRA)联合作用于p53野生型人乳腺癌MCF-7细胞能否增强衰老诱导作用,并进一步研究p53、p21基因在此过程中的作用。方法MTT法检测ROZ、ATRA及两者联合应用对MCF-7细胞增殖能力的影响。采用RT-PCR测定药物对p53、p21基因水平的影响。结果ATRA显著能增强ROZ对MCF-7细胞的生长抑制作用,且两者呈协同作用。两者在低于诱导细胞凋亡的剂量下可诱导MCF-7细胞呈衰老样表型,维持细胞衰老状态。ATRA能增强ROZ诱导MCF-7细胞衰老的作用。ROZ与ATRA联合诱导的MCF-7衰老过程中,p53、p21mRNA表达升高。结论ATRA能增强ROZ对MCF-7细胞的生长抑制作用及衰老诱导作用,p53、p21基因参与了ROZ与ATRA联合诱导细胞衰老的调控。     

全反式维甲酸对小细胞肺癌细胞的分化诱导作用研究

目的探讨全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)对小细胞肺癌细胞的分化诱导作用。方法选择NCI-H446细胞株MTT法检测细胞体外增殖能力,电镜下观察形态,流式细胞仪进行细胞周期分析。RT-PCR法分析维甲酸受体亚型基因。结果全反式维甲酸诱导小细胞肺癌NCI-H446细胞株,细胞增殖能力下降,凋亡增加,更多的细胞被阻止于G1/G0期。结论全反式维甲酸诱导分化能有效抑制小细胞肺癌NCI-H446细胞株的增殖,促进凋亡。     

32例早幼粒细胞白血病治疗的临床疗效观察

目的 探讨三氧化二砷(AS2O3)、全反式维甲酸(ATRA)联合化疗方案对治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效.方法 32例APL患者经联合诱导后,再对其进行巩固、维持治疗.结果 32例患者持续缓解率(CCR)为87.5%,5年预计OS和RFS分别为92.3%、88.2%未发现严重不良反应.结论 APL完全缓解患者巩固强化治疗后用ATRA、AS2O3与化疗联合维持治疗,总体生存率高,安全性好,值得临床推广.     

全反式维甲酸综合征的再认识

全反式维甲酸（ATRA）综合征简称为维甲酸综合征（retinoic acidsyndrome，RAS），是维甲酸诱导治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）时发生的最严重并发症。熟悉RAS的诊治及预防等方面有着重要的临床意义。     

全反式维甲酸对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖及凋亡的影响

摘要： 目的 探讨全反式维甲酸 （ATRA） 对高糖诱导人 HK-2 细胞增殖及凋亡的影响, 以期延缓糖尿病肾病（DN）。方法 体外培养 HK-2 细胞, 随机分为 6 组： 空白组 （未加任何刺激物）、 高糖组 （加 D-葡萄糖 30 mmol/L）、 高渗组 （加入甘露醇 24.5 mmol/L）、 低浓度 ATRA 组 （加入 ATRA 1×10-7 mol/L+D-葡萄糖 30 mmol/L）、 中浓度 ATRA 组（加入 ATRA 1×10-6 mol/L+D-葡萄糖 30 mmol/L）、 高浓度 ATRA 组 （加入 ATRA 1×10-5 mol/L+D-葡萄糖 30 mmol/L）。各组细胞培养 48 h。MTT 法检测各组细胞增殖情况, 流式细胞术检测各组细胞凋亡情况。结果 空白组与高渗组细胞光密度 （OD） 值和凋亡率差异无统计学意义。高糖组较空白组、 高渗组细胞增殖减少, 凋亡率增加; 低浓度、 中浓度、 高浓度 ATRA 组细胞增殖均较高糖组增加, 且低、 中及高浓度 ATRA 组依次增加, 凋亡率较高糖组减少, 且低、 中及高浓度 ATRA 组依次减少 （均 P＜0.05）。结论 ATRA 可促进高糖诱导的 HK-2 细胞增殖, 抑制其凋亡, 并与 ATRA 浓度可能具有一定的依赖性。     

全反式维甲酸和阿糖胞苷对HL-60细胞端粒酶活性的影响

目的 探讨全反式维甲酸（all trans-retinoic acid,ATRA)和阿糖胞苷（Ara-c)诱导人早幼粒细胞白血病细胞凋亡和分化的机制。方法 采用PCR－ELISA方法观察ATRA和Ara-c对HL－60细胞端粒酶活性的影响。结果 ATRA和Ara-c在诱导HL－60细胞凋亡和分化过程中均可使端粒酶 活性减低。结论 ATRA和Ara-c抑制HK－60细胞端粒酶的活性,可能是其诱导白血病细胞凋亡和分化的重要机制之一。     

全反式维甲酸联合丙戊酸钠诱导白血病细胞分化过程中BRD4表达变化及其作用的研究

目的探讨全反式维甲酸(ATRA)联合丙戊酸钠(VPA)诱导HL-60细胞分化过程中BRD4表达调控的分子机制。方法建立ATRA联合VPA诱导白血病细胞株HL-60的分化模型,瑞氏-吉姆萨(Wright-Gimesa)染色观察HL-60细胞形态,流式细胞术检测细胞表面分化抗原的表达,蛋白质印记从蛋白水平检测HL-60细胞经药物诱导24、48、72h后BRD4表达的变化。结果单独应用ATRA或VPA均能够明显抑制白血病细胞生长,诱导细胞分化,倒置显微镜下可观察到HL-60细胞向成熟粒细胞方向分化,细胞表面的分化抗原表达升高,联合诱导分化模型中细胞表面分化抗原表达升高更明显,两者均有统计学意义,在蛋白水平BRD4的表达逐渐降低,联合诱导分化模型中降低更明显,两者有统计学意义。结论 VPA可以明显的促进ATRA诱导白血病细胞的分化作用,BRD4基因的表达在随着分化程度的加强出现逐渐降低的趋势。     

表达谱基因芯片筛选肝癌细胞中ATRA下游基因的应用研究

目的：全反式维甲酸( All Trans-Retinoic acid, ATRA)处理肝癌细胞系HepG2细胞后进行表达谱基因芯片技术分析,探索其对肝癌细胞基因表达谱的影响。方法80μmol/L的全反式维甲酸处理HepG2细胞24 h后,提取细胞的mRNA,应用基因表达谱芯片技术对差异表达的mRNA进行检测和分析,以等体积无水乙醇处理作为对照组。结果全反式维甲酸处理HepG2细胞后,共筛选出661个差异表达基因,这些差异基因与肿瘤细胞的信号转导、增殖分化等都有密切的关系。结论成功的应用表达谱芯片技术筛选出ATRA处理细胞后的差异表达基因,为进一步探讨ATRA对肝癌细胞的作用机制奠定了基础,也为临床应用ATRA诱导肝癌分化提供理论依据。     

单诱导及双诱导治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的：观察全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（ATO）双诱导与ATRA单诱导、ATO单诱导治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效。方法：观察比较双诱导组（23例）、ATRA组（21例）和ATO组（20例）治疗APL的完全缓解（CR）率、早期病死率和不良反应发生情况。结果：双诱导组、ATRA组和ATO组的CR率分别为91．4％、81．0％和85．0％,早期病死率分别为4．3％、9．5％和5．0％,三组CR率及早期病死率无统计学差异（P〉0．05）。双诱导组患者治疗期间肝功能异常较为明显。结论：ATRA＋ATO双诱导方案治疗APL与ATRA或ATO单诱导方案相比,同样具有可靠的临床疗效,CR率提高,用药至缓解时间相对较短,早期病死率也较低。     

三氧化二砷与维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的不良反应与防治措施

目的探讨三氧化二砷(As2Os)与全反式维甲酸(ATRA)在急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗过程中的不良反应.方法观察使用As2O3与ATRA治疗的12例APL住院患者发生的任何不良反应事件.结果有2例患者发生了维甲酸综合征(RAS),1例患者出现了Q-T间期延长.持续使用As2O3或ATRA治疗后,其副作用及严重程度减轻.结论使用As2O3或ATRA治疗APL时,常见的不良反应比较轻微,为可逆性的.通常不需要中断治疗.     

全反式维甲酸相关多药耐药机制及其逆转的研究进展

全反式维甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA)是急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)有效的诱导分化剂,用于APL患者诱导分化治疗,完全缓解(complete recovery,CR)率可达85%~90%,其良好疗效已被国内外学者所公认。ATRA现已列为APL诱导缓解治疗的首选药物,且广泛用于其它恶性肿瘤的诱导分化治疗。ATRA使用后肿瘤细胞迅速出现的耐药现象,严重影响ATRA诱导分化治疗的疗效[1,2]。因此,ATRA相关多药耐药已成为临床甚为棘手的问题。尽管一些可能的机制已经提出,但目前ATRA相关多药耐药的机制仍不十分清楚,且逆…     

白藓碱单用及联合全反式维甲酸对急性髓性白血病细胞的分化治疗作用

目的探索白藓碱单用及联合全反式维甲酸(ATRA)对急性髓性白血病细胞(AML)的分化治疗作用。方法不同浓度的白藓碱单独或联合ATRA作用于3株不同AML亚型的细胞株(NB4、U937和HL60),利用细胞计数考察细胞增殖抑制情况;通过PI染色结合流式细胞术检测细胞凋亡;检测细胞表面抗原CD11b和细胞核形态考察细胞分化;RT-PCR和Western blotting法观察细胞分化相关转录因子CEBPβ和PU.1的m RNA和蛋白水平。结果白藓碱单用及联合ATRA均能明显诱导AML细胞发生分化,表现为抑制细胞增殖、增加细胞表面CD11b的表达,使细胞核形态出现马蹄形甚至分叶形;白藓碱单用及联合ATRA均能在m RNA水平和蛋白水平上增加分化相关转录因子CEBPβ和PU.1的表达。结论白藓碱能够单独或协同ATRA诱导不同AML亚型细胞发生分化,并且其诱导分化作用可能是通过调控分化相关转录因子CEBPβ和PU.1引起的。     

全反式维甲酸联合细胞因子诱导骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的作用

目的 探索全反式维甲酸(ATRA)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)在诱导骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化为神经元样细胞过程中的作用.方法 应用Ficoll分离骨髓中单核细胞,贴壁培养,观测形态并用流式细胞仪检测其细胞表面标志;用含ATRA、bFGF、EGF的条件培养基对培养的细胞向神经细胞诱导分化;采用免疫荧光染色法对分化的细胞进行鉴定.结果 分离培养的贴壁细胞具有典型的BMSCs形态和细胞表面标志,诱导后细胞表达神经元和星形胶质细胞标志神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP) .结论 ATRA联合细胞因子具有诱导BMSCs在体外分化为神经元样细胞的能力.     

全反式维甲酸相关多药耐药机制及其逆转的研究进展

全反式维甲酸（All-trans retinoic acid，ATRA）是急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）有效的诱导分化剂，用于APL患者诱导分化治疗，完全缓解（complete recovery，CR）率可达85％-90％，其良好疗效已被国内外学者所公认。ATRA现已列为APL诱导缓解治疗的首选药物，且广泛用于其它恶性肿瘤的诱导分化治疗。     

全反式维甲酸联合阿司匹林对体外抑制肺腺癌细胞株A549增殖和促凋亡的作用及其机制

目的：观察全反式维甲酸（ATRA）联合阿司匹林（ASA）体外抑制肺癌A549细胞增殖,促凋亡作用和机制。方法：体外培养人肺腺癌A549细胞,5,10 μmol·L^-1的ATRA单独及分别联合5,10 μmol·L^-1的ASA进行干预48 h、72 h后,MTT法检测细胞增殖抑制率;TUNEL法观测药物作用48 h后细胞凋亡状态;RT-PCR法检测药物作用后肺腺癌A549细胞COX-2 mRNA的表达;Western blot法检测凋亡相关因子Bax、Bcl-2、COX-2和caspase-3蛋白的表达。结果： ATRA与ASA联用对A549增殖具有协同作用;TUNEL法结果显示ATRA可诱导A549细胞凋亡,与ASA联用凋亡率显著升高（P<0.05）;RT-PCR显示A579细胞中COX-2 mRNA呈现高表达状态,ASA可下调COX-2表达,ATRA无此作用;Western blot结果显示ATRA和ASA协同作用使A549细胞中Bcl-2、COX-2蛋白表达受到抑制,Bax蛋白表达增加,Bcl-2/Bax值降低,对凋亡通路的影响大于单药作用（P<0.05）。结论： ASA联合ATRA可协同抑制肺腺癌细胞A549的增殖及以及促进其发生凋亡,其作用机制可能是ASA通过抑制COX-2蛋白表达,与ATRA共同通过Bcl/caspase通路诱导肿瘤凋亡实现的。     

应用全反式维甲酸治疗早幼粒细胞白血病的护理体会

<正>2005年1月至2009年12月,齐齐哈尔医学院附属第三医院对52例初治急性早幼粒细胞白血病(APL)患者采用全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗,取得了较好的疗效,现将使用ATRA治疗APL的主要毒副反应及护理报道如下。1资料与方法 1.1一般资料     

全反式维甲酸对HFL-Ⅰ细胞α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原、热休克蛋白47表达的影响

目的研究全反式维甲酸(ATRA)对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的人胚肺成纤维细胞(HFL-Ⅰ)中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),Ⅰ型胶原(Collagen-Ⅰ),热休克蛋白47(HSP47)mRNA和蛋白表达的影响。方法体外培养HFL-Ⅰ细胞,MTT法检测不同浓度TGF-β1和ATRA分别作用3 d对HFL-Ⅰ细胞增殖能力的影响。随后分为6组:对照组、5μg·L-1 TGF-β1组、10μmol·L-1 ATRA组、5μg·L-1TGF-β1+0.1μmol·L-1 ATRA组、5μg·L-1 TGF-β1+1μmol·L-1 ATRA组、5μg·L-1 TGF-β1+10μmol·L-1 AT-RA组,RT-PCR和Western blot方法分别检测各实验组细胞中α-SMA,Collagen-Ⅰ,HSP47 mRNA和蛋白的表达。结果①MTT法检测结果显示不同浓度的TGF-β1可刺激HFL-Ⅰ细胞增殖,呈浓度依赖性(P<0.05);不同浓度的ATRA对HFL-Ⅰ细胞增殖能力均有明显抑制作用,并随药物浓度的增加而增强(P<0.05)。②5μg.L-1 TGF-β1诱导后,HFL-Ⅰ细胞中α-SMA,Collagen-I,HSP47 mRNA和蛋白表达均明显上调(P<0.05)。③ATRA以浓度依赖性方式下调经TGF-β1诱导的HFL-Ⅰ细胞中α-SMA,Collagen-I,HSP47 mR-NA和蛋白的表达(P<0.05)。结论 ATRA能够抑制TGF-β1诱导的HFL-Ⅰ细胞的分化,其作用机制可能与降低Col-lagen-I、HSP47表达有关。     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病过程中外周血白细胞的变化

全反式维甲酸（all—trans retinoic acid，ATRA）和三氧化二砷（As2O3）开辟了急性早幼粒细胞白血病（APL）诱导分化治疗的新篇章，大大提高了APL患的长期无复发生存率。人们早已注意到ATRA诱导治疗APL时，高白细胞血症及维甲酸综合征（RAS）有一定的发生率，同样As2O3，治疗APL时也有同样的现象。我们详细观察了As2O3治疗APL过程中外周血白细胞数量及形态的变化，并介绍临床处理及转归。     

罗格列酮对人肝癌SMMC7221细胞生长和分化的影响

格列酮类药物（Thiazolidinediones，TZDs）是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一类新的降糖药，可通过激动PPA聊来控制各种肿瘤细胞生长、诱导凋亡和分化，罗格列酮是格列酮类药中生物利用度最高药效最强的一种药物，且其毒副作用相对较小。已有研究发现全反式维甲酸（ATRA）对肝癌SMMC7221细胞有一定的分化诱导作用，本实验以ATRA为对照，探讨罗格列酮是否通过激活PPARγ蛋白在体外抑制肝癌细胞SMMC7221生长和诱导分化作用。