TGF-β与老年性痴呆

转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)是与多种疾病发生和发展相关的多功能肽类，能通过多种机制参与中枢神经系统的损伤与修复，并在阿尔茨海默病的免疫调节中发挥重要作用，对其具有保护和损伤双重作用。本文就TGF-β的生物学特点，在阿尔茨海默病中的基因表达特点和作用机制作一综述。     

Nogo A及其受体在阿尔茨海默病患者脑内的表达

目的：观察Nogo A及其受体在阿尔茨海默病患者脑内的表达，为研究阿尔茨海默病脑内轴突损伤后不可再生的机制及其治疗提供理论依据。方法：实验于2004—12／2005—09在首都医科大学北京宣武医院老年病研究中心和安徽医科大学第一附属医院完成。由荷兰脑库提供阿尔茨海默病患者3例与非阿尔茨海默病患者3例脑颞叶组织。采用免疫组织化学染色和Western Blot印迹分析观察Nogo及其受体在两组患者脑海马CA1区和颞叶皮质中的表达。结果：①阿尔茨海默病患者脑颞叶组织中Nogo A表达增加而Nogo受体表达减少。②在阿尔茨海默病患者及非阿尔茨海默病患者脑海马组织中。神经元及其突起中都有大量Nogo蛋白的表达;而Nogo受体的表达在阿尔茨海默病患者海马组织中是增加的。结论：①在阿尔茨海默病患者脑颞叶Nogo A表达增加，说明阿尔茨海默病患者颞叶有髓纤维损伤严重，可能作为机体的一种保护机制下调了Nogo受体的表达。②在阿尔茨海默病患者脑海马组织中Nogo A的表达没有明显改变，但Nogo受体表达却是增加的。这种变化的原因目前还无法解释，可能Nogo受体还有与NogoA无关的其他作用。     

阿尔茨海默病中针对β淀粉样蛋白治疗的进展性研究

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是以进行性智能衰退为特征的中枢神经系统的退行性疾病,其病因和发病机制不清,因而缺乏有效的治疗手段。大量研究认为β淀粉样蛋白(βamyloidprotein,Aβ)在AD发病中起着主轴作用,Aβ的神经毒作用是多种因素导致AD发病的共同通路。目前针对Aβ的神经毒作用的防治措施主要有以下几方面:减少Aβ的前体即β淀粉样前体蛋白(βamyloidprecursorprotein,APP)的量;调节APP的裂解,减少Aβ的产生;促进Aβ的降解和清除;防止Aβ的聚集和沉积;阻断Aβ作用机制的关键环节等。     

胆固醇介导的星形胶质细胞活化与淀粉样前体蛋白表达升高和进展相关

胆固醇对于保持脂筏的完整性起必要作用,其被认为是阿尔茨海默病(AD)中淀粉样蛋白生成的关键调节因子。大多数关于淀粉样前体蛋白(APP)代谢和β淀粉样蛋白(Aβ)生成的研究都聚焦于神经元。虽然在大多数AD患者和AD转基因模型脑内发现活化的星形胶质细胞,但星形胶质细胞在AD中的作用尚未得到充分探索。在神经元Aβ生成中胆固醇的作用已得到充分研究,并归因于APP代谢中脂筏的参与。因此,本研究分析星形胶质细胞中胆固醇的作用,以及APP的表达和进展。本研究发现,胆固醇的表达导致星形胶质细胞活化,提高APP水平,增强APP和BACE-1的交互作用。这些作用与星形胶质细胞细胞膜的神经节苷脂GM1-胆固醇斑块和增高的ROS相关。     

阿尔茨海默病中针对β淀粉样蛋白治疗的进展性研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以进行性智能衰退为特征的中枢神经系统的退行性疾病，其病因和发病机制不清，因而缺乏有效的治疗手段。大量研究认为β淀粉样蛋白(βamyloid protein，Aβ)在AD发病中起着主轴作用，Aβ的神经毒作用是多种因素导致AD发病的共同通路。目前针对Aβ的神经毒作用的防治措施主要有以下几方面：减少Aβ的前体即β淀粉样前体蛋白(βamyloid precursor protein，APP）的量；调节APP的裂解，减少Aβ的产生；促进Aβ的降解和清除；防止Aβ的聚集和沉积；阻断Aβ作用机制的关键环节等。     

金属离子在阿尔茨海默病中作用及其影像学评价

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)主要发病机制是β淀粉样蛋白的异常堆积,Tau蛋白的异常磷酸化造成神经元纤维缠结等;在Aβ斑块形成发病过程中,金属离子发挥了重要作用。随着影像学技术的发展,可以评估β淀粉样蛋白异常沉积及神经元纤维缠结,作者对金属离子的作用机制及其影像学评估现状进行综述。     

大麻抑制β淀粉样多肽导致的星形胶质细胞半通道激活:一种神经元保护机制

阿尔茨海默病(AD)的机制尚不完全清楚,星形胶质细胞及其信号传导在AD中的作用也有待进一步研究。既往研究表明,β淀粉样多肽(Aβ)会导致神经元死亡,其可能的机制为Aβ导致星形胶质细胞半通道开放,并由此增加兴奋性毒性ATP和谷氨酸释放。本课题组的既往研究显示,激活的小胶质细胞或炎症介质可导致星形胶质细胞上缝隙连接43半通道开放;而外源性或内源性大麻均可以减少这种开放。但尚不清楚大麻是否可以减少由Aβ激活星形胶质细胞半通道导致的神经元死亡。本研究培养星形胶质细胞及海马脑片,分别单用Aβ处理或用Aβ及大麻(WIN,2-AG,或甲酰胺基)联合处理。采用单通道膜片钳及延时乙啡啶摄取法记录胶质细胞半通道的活动,采用Fluoro-Jade C染色检测神经元死亡。结果显示,大麻完全抑制了由Aβ导致的星形胶质细胞半通道的活性及炎症反应。而且,大麻完全抑制了由Aβ导致的星形胶质细胞缝隙连接43半通道开放而引起的兴奋毒性谷氨酸及ATP的释放,大麻也可以很大程度上减少由Aβ导致的海马脑片神经元的损伤。通过调节星形胶质细胞的功能来保护神经元是目前治疗AD的新策略,本研究结果为此提供了新思路。     

神经免疫炎症与阿尔茨海默病

随着人口老龄化进程的日益加速,阿尔茨海默病（Alzheimerdisease）已成为常见的神经变性疾病,其主要病理特征是以β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）为主要成分的神经炎性斑和由过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结,以情景记忆障碍为早期突出的表现,逐渐出现认知功能全面衰退、精神和行为症状。阿尔茨海默病的病因及发病机制复杂,近年研究发现,以小胶质细胞过度激活及产生大量自由基和炎性因子为特征的神经免疫炎症与阿尔茨海默病密切相关。本文将从小胶质细胞和神经免疫炎症的特征、小胶质细胞激活在阿尔茨海默病不同阶段中的作用及机制、神经免疫炎症与阿尔茨海默病病理特征的关系、神经免疫炎症与阿尔茨海默病发病机制的关系、神经免疫炎症的影像学特点及抗神经免疫炎症治疗阿尔茨海默病的现状进行综述。     

Nogo A及其受体在阿尔茨海默病患者脑内的表达

目的:观察NogoA及其受体在阿尔茨海默病患者脑内的表达,为研究阿尔茨海默病脑内轴突损伤后不可再生的机制及其治疗提供理论依据。方法:实验于2004-12/2005-09在首都医科大学北京宣武医院老年病研究中心和安徽医科大学第一附属医院完成。由荷兰脑库提供阿尔茨海默病患者3例与非阿尔茨海默病患者3例脑颞叶组织。采用免疫组织化学染色和WesternBlot印迹分析观察Nogo及其受体在两组患者脑海马CA1区和颞叶皮质中的表达。结果:①阿尔茨海默病患者脑颞叶组织中NogoA表达增加而Nogo受体表达减少。②在阿尔茨海默病患者及非阿尔茨海默病患者脑海马组织中,神经元及其突起中都有大量Nogo蛋白的表达;而Nogo受体的表达在阿尔茨海默病患者海马组织中是增加的。结论:①在阿尔茨海默病患者脑颞叶NogoA表达增加,说明阿尔茨海默病患者颞叶有髓纤维损伤严重,可能作为机体的一种保护机制下调了Nogo受体的表达。②在阿尔茨海默病患者脑海马组织中NogoA的表达没有明显改变,但Nogo受体表达却是增加的。这种变化的原因目前还无法解释,可能Nogo受体还有与NogoA无关的其他作用。     

GW1929对于小鼠胆固醇结石的治疗和预防作用及其初步机制研究

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂GW1929在小鼠胆固醇结石中的治疗作用及其机制。方法 通过喂食致石饲料建立小鼠胆固醇结石模型,分组给药8周后,观察胆汁中的胆固醇结晶情况,检测胆汁中胆汁酸（BA）、胆固醇（CH）的浓度,以及血清中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度。通过Westernblot方法检测肝脏中羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）、胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）、小肠中法尼醇受体（FXR）、成纤维生长因子15(FGF15)蛋白表达水平。结果 GW1929可抑制FXR和FGF15的表达,提高CYP7A1表达水平,促进胆固醇合成胆汁酸,减少胆固醇结晶的形成。结论 GW1929可抑制小鼠胆固醇结石的形成,其机制可能与抑制FXR-FGF15通路以及促进CYP7A1表达有关。     

复合型AD模型鼠中硫氧还蛋白及凋亡蛋白的研究

目的：初步探讨β淀粉样蛋白1～42（Aβ1～42）及D-半乳糖（D-gal）联合构建的复合型阿尔茨海默病（AD）模型,以及模型中硫氧还蛋白与凋亡相关蛋白的研究。方法采用44只2月龄雄性SD大鼠,共分4组,腹腔注射及侧脑室注射生理盐水的假手术组,腹腔注射D-gal及侧脑室注射Aβ1～42分别建立的D-gal组和Aβ1～42组,腹腔注射D-gal联合侧脑室注射Aβ1～42建立的复合AD模型组。免疫组织化学检测脑组织中Trx,细胞色素c（Cyto-c）及Caspase-9表达。结果与对照组相比,Aβ1～42组、D-gal组和复合模型组皮质、海马中Trx的表达下降,Cyto-c和Caspase-9的表达上升。与Aβ1～42组、D-gal组相比,复合模型组皮质、海马中Trx的表达下降;Cyto-c和Caspase-9的表达上升。结论在复合AD模型中神经细胞凋亡,Trx表达下降,而Cyto-c和Caspase-9表达上升。Trx参与神经细胞的凋亡过程。     

脑脊液生物标志物在阿尔茨海默病诊断中的价值

阿尔茨海默病（AD）是一种老年期的神经退行性疾病,早期干预是目前延缓该病进展的唯一可靠手段。该文汇总并分析近年来各类AD生物标志物研究的代表性文献,分类评述了各类脑脊液（GSF）标志物对AD诊断及鉴别诊断的效能。其中CSF Aβ42、Aβ42/Aβ40、tau蛋白、Aβ42/p-tau、生长相关蛋白43、突触相关蛋白2...     

Low-density lipoprotein receptor-related protein 1: A physiological Aβ homeostatic mechanism with multiple therapeutic opportunities

Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) is the main cell surface receptor involved in brain and systemic clearance of the Alzheimer's disease (AD) toxin amyloid-beta (Aβ). In plasma, a soluble form of LRP1 (sLRP1) is the major transport protein for peripheral Aβ. LRP1 in brain endothelium and mural cells mediates Aβ efflux from brain by providing a transport mechanism for Aβ across the blood-brain barrier (BBB). sLRP1 maintains a plasma 'sink' activity for Aβ through binding of peripheral Aβ which in turn inhibits re-entry of free plasma Aβ into the brain. LRP1 in the liver mediates systemic clearance of Aβ. In AD, LRP1 expression at the BBB is reduced and Aβ binding to circulating sLRP1 is compromised by oxidation. Cell surface LRP1 and circulating sLRP1 represent druggable targets which can be therapeutically modified to restore the physiological mechanisms of brain Aβ homeostasis. In this review, we discuss how increasing LRP1 expression at the BBB and liver with lifestyle changes, statins, plant-based active principles and/or gene therapy on one hand, and how replacing dysfunctional plasma sLRP1 on the other regulate Aβ clearance from brain ultimately controlling the onset and/or progression of AD.     

运动训练对D-半乳糖造阿尔茨海默病模型大鼠海马β位淀粉样蛋白42和裂解酶1的影响

目的:探讨游泳+跑台的混合运动训练对D-半乳糖所致阿尔茨海默病(AD)模型大鼠海马内β位淀粉样蛋白42和裂解酶1(Aβ42、BACE1)的影响。方法:将16只雄性SD大鼠随机分为安静注射组(C组)和运动注射组(T组),所有大鼠连续8周腹腔注射D-gal造阿尔茨海默病模型大鼠,同时,T组大鼠连续进行8周的游泳和跑台(均每周3次,交替进行)相结合的混合运动训练。运用WesternBlot法检测大鼠海马Aβ42蛋白表达量,运用RT-PCR法检测大鼠海马BACE1mRNA和IGF-1mRNA的表达量。结果:①与C组相比,T组大鼠海马内Aβ42蛋白表达量显著减少,具有极显著性差异(P<0.01);②C组比T组大鼠海马内BACE1mRNA表达量多,具有显著性差异(P<0.05);③与C组相比,T组大鼠海马内胰岛素源生长因子(IGF)-1mRNA表达增加,具有极显著性差异(P<0.01)。结论:游泳和跑步混合运动训练能延缓AD的发展进程,这可能与运动训练上调了AD大鼠海马内IGF-1mRNA表达有关。     

Cerebral amyloid-β proteostasis is regulated by the membrane transport protein ABCC1 in mice

In Alzheimer disease (AD), the intracerebral accumulation of amyloid-β (Aβ) peptides is a critical yet poorly understood process. Aβ clearance via the blood-brain barrier is reduced by approximately 30% in AD patients, but the underlying mechanisms remain elusive. ABC transporters have been implicated in the regulation of Aβ levels in the brain. Using a mouse model of AD in which the animals were further genetically modified to lack specific ABC transporters, here we have shown that the transporter ABCC1 has an important role in cerebral Aβ clearance and accumulation. Deficiency of ABCC1 substantially increased cerebral Aβ levels without altering the expression of most enzymes that would favor the production of Aβ from the Aβ precursor protein. In contrast, activation of ABCC1 using thiethylperazine (a drug approved by the FDA to relieve nausea and vomiting) markedly reduced Aβ load in a mouse model of AD expressing ABCC1 but not in such mice lacking ABCC1. Thus, by altering the temporal aggregation profile of Aβ, pharmacological activation of ABC transporters could impede the neurodegenerative cascade that culminates in the dementia of AD.     

An Alzheimer's Disease-Relevant Presenilin-1 Mutation Augments Amyloid-Beta-Induced Oligodendrocyte Dysfunction

研究表明,家族性阿尔茨海默病(FAD)患者处于无症状或临床前阶段时,脑白质即出现病理改变.此种改变在髓鞘破坏及阿尔茨海默病(AD)病理生理中的作用有待进一步研究阐明.笔者前期研究证实,三重转基因AD小鼠(人淀粉前体蛋白基因的Swedish突变,早老素-1 M146V (PS1M146V)敲入突变及tauP301L突变)...     

阿尔茨海默病患者脑脊液蛋白指标敏感性及特异性

目的探讨联合分析脑脊液中Tau蛋白、β淀粉样蛋白(Aβ)1-40、Aβ1-42(43)含量作为生化指标对诊断阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的意义.方法采用夹心酶联免疫(sELISA)法测定上述生化指标,分析了21例AD,28例非AD痴呆,35例其他神经系统疾病患者,50例正常对照者脑脊液中Tau、Aβ1-40、Aβ1-42(43)水平的差异.结果Tau水平随年龄而增加,AD组Tau水平为(491.5±35.7)ng/L且与临床进程存在相关性,Aβ1-42(43)水平为(109.9±73.2)pmol/L,Aβ1-40/Aβ1-42(43)为(16.03±4.07).AD组Tau水平、Aβ1-40/Aβ1-42(43)比率显著高于其他组(P＜0.001),Aβ1-42(43)水平低于其他组.结论同时测定脑脊液中的Tau、Aβ1-40、Aβ1-42(43)的含量对于AD的诊断有良好的特异性,对于AD与其他类型的痴呆和其他神经系统疾病的鉴别诊断具有意义.     

阿尔茨海默病与血管性痴呆血浆和脑脊液β淀粉样蛋白肽比较研究

目的探讨β淀粉样蛋白肽Aβ1-40和Aβ1-42水平在阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（VD）鉴别诊断中的作用及与认知功能损害的关系。比较AD患者血浆和脑脊液中Aβ1-40与Aβ1-42含量的异同。方法收集AD、VD患者各20例,分别测定血浆Aβ1-40、Aβ1-42含量并进行比较。其中10例AD患者同时检测血浆及脑脊液Aβ1-40、Aβ1-42含量并进行比较。采用简明精神状态量表（MMSE）评定认知功能损害。结果 （1）AD组血浆Aβ1-40含量（69.56±14.15）pg/ml,VD组血浆Aβ1-40含量（78.34±17.24）pg/ml,二者差异无统计学意义（P〉0.05）;AD组血浆Aβ1-42含量（17.61±12.70）pg/ml,VD组血浆Aβ1-42含量（20.23±9.57）pg/ml,二者比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。AD组血浆Aβ1-40是Aβ1-42的（5.21±2.64）倍,VD组血浆Aβ1-40是Aβ1-42的（4.56±1.81）倍,两组Aβ1-40/Aβ1-42比值差异无统计学意义（P〉0.05）。（2）AD组脑脊液Aβ1-40、Aβ1-42含量显著高于血浆,两者比较差异有统计学意义（P〈0.01）。（3）相关性分析显示,AD、VD组血浆Aβ1-40、Aβ1-42含量与认知功能损害、性别、文化程度、病程均无显著相关性（P〉0.05）,AD组Aβ1-40含量与年龄呈显著正相关（r=0.724,P=0.000）,VD组Aβ1-42含量与年龄呈显著负相关（r=-0.606,P=0.005）,与Aβ1-40之间有显著正相关性（r=0.567,P=0.009）。结论外周血中Aβ1-40和Aβ1-42水平不能作为临床诊断AD及与VD鉴别的敏感性和特异性指标,血浆中Aβ1-40的检测灵敏度比Aβ1-42更高。血浆Aβ1-40和Aβ1-42水平与AD、VD发病年龄呈显著相关。     

小檗碱对三转基因阿尔茨海默病小鼠海马组织Aβ和Bcl-2、Bax表达的影响

目的:观察旋小檗碱对APP/PS1/Tau三转基因阿尔茨海默病(AD)小鼠海马组织β-淀粉样蛋白(Aβ)和Bcl-2、Bax表达的影响。方法:20只三转基因AD小鼠随机分为对照组和给药组,各10只。加药组给予小檗碱50 mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃,对照组给予等容量生理盐水灌胃,共3个月。Western Blot检测小鼠海马组织蛋白Aβ、Bcl-2和Bax表达,免疫组化测定小鼠海马Aβ表达,ELISA检测小鼠海马Bcl-2、Bax表达。结果:给药组海马组织Aβ表达较对照组降低(P0.05);与对照组比较,给药组海马组织Bcl-2表达增加而Bax表达减少(P0.05)。结论:小檗碱能降低三转基因AD小鼠的Aβ表达,其机制可能与Bcl-2和Bax表达改变有关。     

强化训练通过调节海马蛋白酶体活性对阿尔茨海默症小鼠认知障碍的影响

目的探究强化训练通过调节海马蛋白酶体活性对阿尔兹海默症(AD)小鼠认知障碍的影响。方法选取雄性无特定病原级的KM小鼠30只,将其按随机数字表法分为对照组、AD模型组和强化训练组,每组各10只。AD模型组和强化训练组小鼠给予腹腔注射D-半乳糖和苯甲酸钠构建AD模型,对照组无特殊处理。强化训练组在给药后1 h,将其放置于含自由转轮的鼠笼中进行强化训练。实验结束前1周内,通过水迷宫实验、定位航行实验和空间探索实验研究强化训练对AD小鼠的学习记忆和认知能力的影响;通过免疫组织化学实验研究小鼠脑组织切片后DCX、Ki67的阳性表达数和小鼠大脑皮层、海马CAI区内Aβ-42表达情况;通过蛋白酶体活性检测试剂盒检测各组小鼠海马区蛋白酶体活性情况;并利用蛋白质印迹(Western blotting)法检测海马蛋白酶体表达水平。结果与AD模型组相比,强化训练组小鼠的逃避潜伏期延长,在目标象限内的穿越次数和停留时间缩短,且小鼠脑内DCX和Ki67阳性细胞数增多,平均神经元突起的长度也增长(P <0.05),同时大脑皮层和海马CAI区Aβ-42阳性神经元的面积也小于AD模型组,而其海马蛋白酶体活性升高,运动皮层和小脑部位蛋白酶活性也均出现升高的现象(P <0.05);Western blotting结果显示,强化训练后AD小鼠海马区蛋白酶体表达和其亚基PSMB5表达均较AD模型组小鼠表达增强(P <0.05)。结论强化训练可通过调节阿尔兹海默症小鼠海马蛋白酶体活性,降低小鼠Aβ沉积水平,达到增强小鼠学习和记忆能力的目的,改善小鼠的认知功能障碍现象。