对葛根素与葛根黄酮体内动力学关系的探讨——兼论中药药代动力学的研究方法

中药药代动力学用分析的方法,对中药多成分的复杂体系的体内动力学过程进行综合表征。探究一个或若干成分在多大程度上能够代表或表征总成分的体内动力学过程,将是研究的关键。本文以所做的工作为基础,结合有关文献,以葛根素与葛根黄酮的体内药代动力学为例,对该问题进行了较为深入讨论。结果表明:葛根素的体内动力学过程与葛根黄酮在许多方面接近,可以用其来表征葛根黄酮的体内动力学过程。同类未定性成分体内动力学特征与葛根素有较好的相关性,可以共同来表征葛根黄酮的药代特征。     

葛根素和葛根黄酮的药代动力学研究概述

中药的作用特点是多成分、多途径、多靶点,中药药代动力学的研究是中药研究的关键技术之一。葛根的主要有效成分和有效部位为葛根素及葛根黄酮,该文从生物样品预处理、样品测定、葛根素及葛根黄酮在体内的吸收、分布、代谢排泄和药动学参数等方面着手,对葛根素和葛根黄酮的药代动力学研究进行综述,认为应加强正常和病理状态下葛根素和葛根黄酮在脑脊液及脑组织中的分布和代谢研究,为临床脑血管疾病以及相关疾病的治疗提供用药指导。     

新工艺制备的葛根黄酮的药代动力学研究

新工艺制备的葛根黄酮（ＰＦ）口服后５～１５ｍｉｎ血中即可检出，Ｔｍａｘ在０．６～１．６之间，其绝对生物利用度（小鼠）为１５．９１％。该药为一级动力学代谢，呈二室模型分布，体内药物吸收血药浓度随给药剂量的增加而增高。该药主要分布于肾、脾、心、肝等脏器，其在脑组织中虽分布较低，但其代谢较缓慢。其血浆蛋白结合率为４５．２２±１．２８％，该药主要从肠道排泄。     

葛根素的药代动力学研究概况

从样品预处理、检测方法、葛根素在体内的吸收、分布、代谢排泄及药动学参数等几个方面着手,较为系统地综述了近10余年葛根素药动学研究概况,可为有关葛根素药动学的研究提供参考。     

两种中药复方的药效动力学与测试成分药代动力学拟合--兼论中药药代动力学研究方法

在中药药代动力学研究中适时地引入药效动力学指标进行观察，将有助于提高对以有限的可测成分来反映受试中药体内动力学过程的表征性。但是如何进行药效动力学实验、如何选取测试指标、中药的药效动力学有何特点等，都是我们在进行中药药代动力学研究时所要考虑的问题。本文在已有研究的基础上，对比国外文献，对此问题进行了讨论。结果表明，在进行药效动力学实验时，应选择末端指标为主，从而能够从整体上反映和把握体内药效动态过程。     

葛根中主要成分的药代动力学研究

葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi或粉葛P. thomsonii Benth.的根。国内近年来对其化学、药理和临床方面的研究已积累了较丰富的资料。     

两种中药复方的药效动力学与测试成分药代动力学拟合——兼论中药药代动力学研究方法

在中药药代动力学研究中适时地引入药效动力学指标进行观察, 将有助于提高对以有限的可测成分来反映受试中药体内动力学过程的表征性。但是如何进行药效动力学实验、如何选取测试指标、中药的药效动力学有何特点等,都是我们在进行中药药代动力学研究时所要考虑的问题。本文在已有研究的基础上,对比国外文献,对此问题进行了讨论。结果表明,在进行药效动力学实验时,应选择末端指标为主,从而能够从整体上反映和把握体内药效动态过程。     

山葛降脂分散片中葛根素在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 山葛降脂分散片和葛根分散片中葛根素在大鼠体内药代动力学的对比研究。 方法: 以香草醛为内标物,利用HPLC测定大鼠血浆中葛根素的含量。 结果: 山葛降脂分散片的主要药动学参数: T _max (3.000±0.371) h, C _max (3.159±0.415) mg ·L^-1,AUC_0→∞ (19.593±3.168) mg ·L^-1 ·h^-1,MRT _0→∞ (11.370±2.358) h;葛根分散片的主要药动学参数: T _max (4.000±0.313) h, C _max (2.784±0.398) mg ·L^-1,AUC _0→∞ (17.605±3.993) mg ·L-1 ·h^-1,MRT _0→∞ (8.678±1.625) h。 结论: 山楂叶和葛根提取物合用能使葛根素的吸收加快,浓度增大,消除减慢。房室模型拟合分析为二房室模型。     

葛根提取物不同途径给药后葛根素在大鼠体内药代动力学研究

目的:研究葛根提取物经不同途径给药后葛根素在大鼠体内的药代动力学。方法:葛根提取物经大鼠尾静脉注射(i.v.)、鼻腔给药(i.n.)(20mg/kg)及灌胃给药(i.g.)(200mg/kg),以甲醇沉淀血浆蛋白质,反相高效高相液相色谱测定葛根素在大鼠血浆中的浓度,用Kinetica程序软件计算药代动力学参数。结果:葛根素在(0.05315-53.1500)mg/L线性关系良好(r=0.9999),回收率为95.72%,RSD=2.31%;计算出尾静脉注射给药途径主要药动学参数:AUC=(795.41±59.85)mg.L-1.min-1,Cmax=(65.74±7.71)μg/mL,MRT=(18.96±2.08)min,t1/2=(16.95±3.55)min;鼻腔给药途径主要药动学参数:AUC=(227.34±19.42)mg.L-1.min-1,Cmax=(3.78±1.80)μg/mL,Tmax=(7.50±2.74)min,MRT=(117.09±38.37)min,t1/2=(22.50±10.60)min;灌胃给药途径主要药动学参数:AUC=(732.48±471.57)mg.L-1.min-1,Cmax=(3.53±1.32)μg/mL,Tmax=(27.00±16.43)min,MRT=(394.22±209.24)min,t1/2=(237.84±112.39)min;结论:葛根提取物经3种途径给药的主要药动学参数具有显著性差异,鼻腔给药吸收迅速,生物利用度较口服高,该结果可以为葛根提取物的给药途径和剂型研究提供科学依据。     

中药多成分药代动力学研究:思路与方法

药物在体内产生药效作用有两个前提条件,其一是给药后药物分子能被机体有效利用(即:能够通过体内的生物屏障到达作用靶位,达到并维持起效浓度);其二是药物分子到达作用靶位的化学形式(原型化合物或代谢物)具有与药效关联的生物活性。中药药代动力学是中药药理学的重要分支,它从中药活性成分能否被机体有效利用的角度,研究与中药药效和安全性相关的物质问题。中药化学组成复杂,通常含众多活性成分,许多中药的发展经过"临床→研究→临床"的过程;与此相对应,化药通常为单一成分,其发展一般经过"研究→临床"的过程;这些带来了中药药代动力学研究有别于化药相关研究的特点。中药药代动力学研究常围绕临床有效中药,为揭示中药药效物质基础迈出关键的一步,并通过"选对成分"和"用好成分"为中药疗效的提高创造条件。作者主要基于其研究团队近年来开展的中药多成分药代动力学研究工作,重点介绍开展这类研究的思路和方法。     

葛根提取物对未成熟大鼠乳腺、子宫发育影响的研究

目的 :研究葛根提取物对大鼠乳腺、子宫发育的影响。方法 :正常Wistar雌性大鼠 4 0只 ,体重为 6 5～85g ,随机分为正常组、雌二醇组、葛根提取物低剂量组、葛根提取物高剂量组 ,每组 10只。各组给药 7d后 ,测血清中激素 ,剥离乳腺与子宫称重。结果 :①葛根提取物能显著提高未成熟大鼠乳腺和子宫重量 ;②葛根提取物能增加大鼠血清促卵泡生成素 (FSH)、促黄体生成素 (LH)、雌二醇 (E₂ )含量 ,降低泌乳素 (PRL)含量。结论 :葛根提取物能促进未成熟大鼠乳腺及子宫发育 ,为进一步开发促进青年女性乳腺及子宫发育的新药提供实验依据 ,同时为治疗先天性子宫发育不良患者提供基础资料。     

丹参、川芎与葛根配伍对葛根素的大鼠药动学影响

 目的 研究丹参、川芎与葛根配伍对葛根素的大鼠药动学性质的影响。 方法 Wistar 大鼠分别灌胃给予葛根和复方葛根提取物（相当于葛根素单体 300 mg· kg^-1 ）后,采用高效液相色谱法测定不同时间点大鼠血浆中葛根素的含量,绘制各时间点平均药 - 时曲线, 采用 3 P97 药动学软件对数据进行处理 。 结果 葛根素在大鼠体内的药动学行为符合开放二室模型,主要药动学参数有些不同,结果如下：葛根提取物组 <> t _{1/2 (ka)} =( 9.48 ±3.94) min , <> t _1/2α =(13.74±3.67) min , <> t _{1/2 β} =( 136.65±26.00) min , <> t _(peak) =( 29.02±11.94)min , <> ρ _(max) = (0.90±0.26)mg · L^-1 , AUC=( 186.10±49.57)m g · min · L^-1 , <> CL /<>F(s)= (1.72±0.53) L · kg^-1 · min^-1 , <> V /<>F(c)=( 241.57±94.64) L · kg^-1 ;复方葛根提取物组 <> t _{1/2 ka} =( 11.12 ±2.78) min , <> t _1/2α =(27.65±7.06) min , <> t _{1/2 β} =( 610.34±293.58) min , <> t _(peak) =( 24.50±4.56)min , <> ρ _max =( 2.57±1.34)mg · L^-1 , AUC=( 571.64±504.22)m g · min · L^-1 , <> CL /<>F(s)= (0.84±0.55 )L · kg^-1 · min^-1 , <> V /<>F(c)= (79.45±38.23) L · kg^-1 。 结论 丹参、川芎与葛根配伍使用,可以促进葛根素的吸收,提高其血药浓度,延长其体内作用时间。     

骨碎补、淫羊藿、菟丝子总黄酮对成骨细胞体外培养影响的比较研究

目的骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮及菟丝子总黄酮对成骨细胞体外培养影响的比较研究。方法UMA-106-01成骨细胞株进行成骨细胞培养,观察ALP活性和3H-TdR掺入的情况。结果24h培养液中骨碎补总黄酮ALP活性高于对照组,P<0.05;细胞内骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮ALP活性显著增加,与对照组比较,P<0.05或P<0.001。48h培养液中骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮、菟丝子总黄酮ALP活性高于对照组,P<0.05或P<0.001;细胞内骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮、菟丝子总黄酮ALP活性显著增加,与对照组比较,P<0.001。骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮24h3H计数显著高于对照组,P<0.001。结论3种中药总黄酮对成骨细胞活性的促进作用,以骨碎补总黄酮最为广泛,淫羊藿总黄酮次之,菟丝子总黄酮最差。     

复合吸收促进剂-葛根素片药物动力学与生物利用度研究

目的:建立家犬血浆中葛根素的高效液相色谱-荧光法测定方法;研究单剂量口服复合吸收促进剂-葛根素片在家犬体内的药物动力学和相对生物利用度。方法:6只健康家犬采用随机交叉自身对照试验,分别单次口服复合吸收促进剂-葛根素片和普通葛根素片,采用高效液相色谱-荧光法测定。结果:复合吸收促进剂-葛根素片和普通葛根素片的Cmax分别为(0.326±0.121)ng·mL-1和(0.272±0.083)ng·mL-1,tmax分别为(2.750±0.957)h和(4.500±1.732)h,t1/2α分别为(1.157±0.748)h和(1.223±0.311)h,t1/2β分别为(6.679±2.552)h和(1.987±0.386)h,AUC(0-t)分别为(2.513±1.046)mg·h·L-1和(1.951±0.442)mg·h·L-1,AUC(0-∞)分别为(5.035±2.190)mg·h·L-1和(3.001±1.382)mg·h·L-1。复合吸收促进剂-葛根素片与普通葛根素片相比较相对生物利用度为(128.8±31.2)%。Cmax、AUC(0-t)及AUC(0-∞)经生物等效性检验均为不等效。结论:试验建立的分析方法准确、灵敏、快速。复合吸收促进剂-葛根素片与普通葛根素片相比生物不等效,复合吸收促进剂-葛根素片的生物利用度提高了28.8%。     

附子回阳救逆量效关系的实验研究

目的 探讨附子回阳救逆功效的量效关系,为临床安全用药提供客观实验依据.方法 制备附子供试药液,测定酯型生物碱乌头碱含量、半数致死量,筛选附子有效剂量范围,分别测定失血性休克大鼠模型平均动脉压(MAP)、心率(HR),心动过缓小鼠模型HR,统计实验数据绘制量效关系曲线,线性回归分析附子不同剂量与相应实验指标的相关性.结果 附子供试药液酯型生物碱乌头碱的含量为0.036 4%,LD_(50)=31.24 g/kg;附子能显著扩张血管升高MAP,加快HR,在0.5~6 g/kg剂量范围内,剂量与其升高MAP作用呈正相关,在0.5～4 g/kg剂量范围内,剂量与其加快HR作用呈正相关;附子能显著对抗心动过缓,在0.72～2.89 g/kg剂量范围内,剂量与其对抗普萘洛尔所致心动过缓作用呈正相关.结论 附子回阳救逆功效显著,且在一定剂量范围内存在量效关系,一旦超出相应剂量范围动物易出现毒性反应,影响实验动物存活率,提示附子临证用药的可能安全范围为5.56～44.44 g/d.     

中药药代动力学研究的思与行

随着当今中药现代化的发展需求,中药研究不仅在体外寻找其化学物质基础,而且应深入探讨其在体内的处置过程,定量评价中药各化学成分间的相互作用。因此,中药药代动力学研究显得尤为迫切。中药及其复方的药代动力学研究,对系统地阐明和揭示中药作用的物质基础及作用机制,阐明其配伍或组方的原理,科学地指导临床合理用药,促进中医药的现代化具有重要的意义。本文结合研究实例,对中药药代动力学研究的目的和意义,特殊性和难点及常用研究方法等科学问题进行分析与总结,希望对学者们有所帮助,共同推动中药药代动力学研究的发展。