中国肾移植患者西罗莫司群体药动学模型研究

回顾性收集60例中国肾移植患者常规监测的西罗莫司(1)稳态谷浓度(c0)及病理生理数据,检测患者CYP3A5*3基因型,采用非线性混合模型(NONMEM)软件建立中国肾移植患者服用1后的群体药动学(PPK)模型,并定量研究包括年龄、性别、体重、肝肾功能、CYP3A5*3基因型等因素对于PPK参数的影响.最终模型采用Bootstrap法验证.共回顾性收集患者移植后不同阶段的1血药浓度数据486个,平均c0浓度为(7.1±3.4) ng/ml.60位患者中包括3、22、35位CYP3A5* 1/*1、*1/*3及*3/*3基因型.结果表明中国肾移植患者中1药动学符合一室模型,清除率(CL/F)为(13.1±0.78) L/h;分布容积(Vd/F)为(755±38.2)L;吸收速率常数(Ka)为2.20 h-1.体重、总胆红素(TBIL)和CYP3A5基因型对1的清除率均影响显著(P＜0.01).     

西罗莫司用于肾移植患者的临床前瞻性研究

目的 探讨西罗莫司(雷帕鸣)应用于肾移植的临床疗效和安全性。方法 来自我院的首次尸肾移植患者共23例。给予本品联合环孢素和糖皮质激素的三联免疫抑制治疗。移植后48小时内开始服用本品,首次负荷剂量为6mg,维持剂量为2mg。结果 22例完成6～12个月的随访。6和12个月时急性排斥(AR)发生率分别为13．6％(3例／22例)和15．8％(3例门9例）;XAR患者经甲泼尼龙冲击治疗后逆转,继续随访半年以上。未见AR复发。主要不良反应为高脂血症(56．5％,13例／23例),减少本品用量或应用降脂药后,患者血脂降至正常或略高于正常水平。随访至今移植物血管病和心血管并发症未见增加。结论 本品联合环孢素和糖皮质激素可有效降低肾移植后AR发生率,其长期疗效有待进一步观察和研究。     

西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响

目的探讨西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响。方法 45例肾移植术后服用西罗莫司治疗的患者,采用高效液相色谱法(HPLC法)检测西罗莫司的血液浓度,比较分析不同血药浓度下肝肾指标的变化情况。结果西罗莫司血药浓度≤8 ng/ml组患者的天门冬氨酸肌转酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(DBIL)分别为(65.26±12.68)U/L、(70.19±13.66)U/L、(11.05±9.64)μmol/L,显著低于>8 ng/ml组,差异均具有统计学意义(P<0.05);西罗莫司血药浓度为4~8 ng/ml组患者的内生肌酐清除率(Ccr)为(82.64±17.32)ml/(min·70 kg),显著高于<4 ng/ml组、>8 ng/ml组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后采用西罗莫司行免疫抑制治疗时,血药浓度控制在4~8 ng/ml最佳。     

肾移植术后患者全血西罗莫司浓度监测结果分析

目的:探讨肾移植术后患者全血西罗莫司浓度的治疗窗以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响。方法:采用微粒子发光免疫分析技术（MEIA）测全血西罗莫司谷浓度。对3年来294例次肾移植术后患者全血西罗莫司浓度,以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响进行分析。结果:294例次全血西罗莫司浓度中有206例次（70%）在3～8ng·ml^-1范围内。肾移植6个月后,全血西罗莫司浓度测定值随移植时间延长而降低。服用西罗莫司后的尿蛋白数值升高,与服用之前相比差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。结论:全血西罗莫司谷浓度治疗窗:术后1～3个月为4～6ng·ml^-1,第4～6个月为3～6ng·ml^-1,>6个月为3～5ng·ml^-1。     

群体药代动力学用于西罗莫司个体化给药研究进展

西罗莫司(免疫抑制剂)是一种新型免疫抑制剂,在临床上用于预防实体器官移植后的排斥反应。本文将影响其吸收、分布、消除的各种因素,如人口学特征、合并用药、血液生化指标、CYP3A5基因多态性、肝肾功能等,对西罗莫司群体药代动力学(PPK)参数的影响进行了综述。     

西罗莫司用于肾移植难治性排斥的挽救治疗

本文对肾移植后具有急性排斥反应的患者选用西罗莫司和麦考酚酸酯进行比较研究。得出本品与环孢素合用具有协同免疫抑制作用。以及通过减少lgE生成而达到的更好的免疫抑制作用。仍需更多的临床研究以证实本品的确切疗效。     

西罗莫司治疗肾移植后排斥反应的疗效、不良反应与其血药浓度的相关性分析

目的:观察西罗莫司治疗肾移植后排斥反应时,其疗效、不良反应与血药浓度的相关性。方法:选择52名肾移植术后应用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,其中男性43人,女性9人。采用高效液相色谱(HPLC)法测定西罗莫司血药浓度,同时测定患者的肌酐清除率、肝功能指标、血常规等。结果:共收集西罗莫司血药浓度数据112份。西罗莫司的血药浓度与给药剂量/体重比呈正相关,与体重呈负相关,女性患者血药浓度明显高于男性患者(P<0.05),未发现西罗莫司血药浓度与年龄有明显相关性;西罗莫司的主要不良反应表现为肝功能损伤,将血药浓度分为<8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组的肝功能差异有统计学意义(P<0.05);西罗莫司的临床疗效确切,将西罗莫司稳态谷浓度分成<4ng·mL-1、4～8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组其肌酐清除率和肾功能恢复情况差异有统计学意义(P<0.05)。结论:西罗莫司副作用主要表现为肝功能异常,其血药浓度与临床疗效和不良反应均有相关性,西罗莫司稳态谷浓度宜控制在4～8ng·mL-1范围内。     

中国肾移植病人西罗莫司基因多态性研究

目的研究肾移植术后病人MDR1和CYP3A5基因多态性与免疫抑制剂西罗莫司临床个体化给药剂量的关系。方法采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段多态性(RFLP)的方法对105例健康受试者和50例肾移植术后的病人进行MDR1和CYPA5基因分型。使用高效液相色谱(HPLC)测定病人的西罗莫司血药浓度。比较不同基因型之间的西罗莫司的血药浓度与每公斤体重的剂量比值(c/D)的差异。结果健康受试者和肾移植病人的CYP3A5 A6986G SNPs,CYP3A5*3的发生频率分别为72.9%和71%;MDR1 C3435T SNPs的发生频率分别为51.0%和44.0%,差异均无显著意义(P>0.05)。肾移植*1/*3型病人的c/D比(362±108)μg·L~(-1)per mg·kg~(-1)和*3/*3型病人的c/D比(375±123)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异无显著意义(P>0.05),但两者c/D值均明显高于*1/*1型病人(199±65)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异具有显著意义(P<0.05)。而MDR1不同基因型对c/D的差异无显著意义。结论肾移植病人的CYP3A5基因多态性与西罗莫司血药浓度具有相关性,*1/*3型和*3/*3型病人拟取得相似的血药浓度要比*1/*1型病人服用更低剂量的西罗莫司。研究肾移植病人的CYP3A5基因型,有利于肾移植病人术后西罗莫司个体化用药方案的制定。     

西罗莫司自乳化给药系统及其固体化研究

目的 筛选西罗莫司自微乳给药系统处方,并制备微丸。方法 通过溶解度试验确定助乳化剂、油相和乳化剂的选择范围;采用三元相图法、星点设计和效应面法对该体系优化制备工艺及处方。采用挤出-滚圆法制备不同处方的西罗莫司自微乳化微丸。结果 西罗莫司自微乳微丸的最终处方为:西罗莫司0.4%、油酸聚乙二醇甘油酯9.3%、聚氧乙烯-35-蓖麻油15.9%、二乙二醇单乙基醚8.0%、微晶纤维素49.8%、乳糖13.3%、羧甲基淀粉钠3.3%。溶出度试验显示,西罗莫司固体自微乳微丸在水中的溶出度远大于市售西罗莫司片,在0.4%SDS溶液中,两制剂的溶出度相当。结论 自微乳化给药系统可用于提高西罗莫司的体外溶出度。     

西罗莫司结构修饰的研究进展

自西罗莫司作为免疫抑制剂应用于临床以来,便受到了人们的广泛关注。随着研究的深入,其生物利用度低、疏水性差以及结构不稳定等缺点的存在,使得该抗生素的临床应用受到了一定的限制,因此开发新型西罗莫司衍生物具有重要的研究和应用价值。近年人们对西罗莫司进行了大量的结构修饰研究,并从中获得了一系列有价值的衍生物。本文对西罗莫司结构修饰的最新研究进展作了一个简要的综述,并重点对几个结构修饰成功的西罗莫司衍生物作了较为详细的介绍。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

肾移植患者神经钙蛋白阻滞药的肾毒性

目的:了解减少或停用神经钙蛋白阻滞药能否改善肾移植后慢性移植物肾病患者的肾功能.方法:1999年1月～2001年5月期间,对病理诊断为慢性移植物肾病(Ⅰ级)肾功不全的93例肾移植患者随机分为A、B两组,A组(50例):在1～2周内将其神经钙蛋白阻滞药(环孢素或他克莫司)减少至原剂量的三分之一或完全停用,同时适当增加硫唑嘌呤或霉酚酸脂的用量;B组(43例):环孢素A或他克莫司未作大幅度减量、而是仅适当增加硫唑嘌呤或霉酚酸脂的用量.对两组患者进行至少3年的随访,比较其移植肾功能、观察两组急性排斥反应有无差异等.结果:3年后A组有31例(62.0%)患者移植肾功能得以好转或不再继续恶化,而B组除4例(9.3%)移植肾功能维持在原有水平外,其他患者肾功能均进行性恶化;3年后A组肾功能明显好于B组;B组3年后尿蛋白定量明显增多,而A组无明显改变;两组急性排斥反应发生率无显著差异.结论:大幅度减少甚至停用神经钙蛋白阻滞药可使部分肾移植后慢性移植物肾病患者的肾功能得以改善或者阻止其进行性恶化.这种药物调整是安全的.     

西罗莫司在肝移植患者中应用的系统性评价

目的:运用循证药学方法评价西罗莫司在肝移植患者中的有效性及安全性。方法:检索2000-2009年的中国期刊网全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据医药信息系统、中国生物医学文献服务系统(CBM)、SpringerLink和PubMed等发表的西罗莫司在肝移植患者中应用的中、外文献,进行循证药学分析,采用RevMan4.2.2软件进行Meta分析。结果:共检索到文献2884篇,有7篇文献纳入研究。Meta分析显示,肝移植术后使用西罗莫司与否在患者存活情况和移植肝存活情况方面的作用差异无统计学意义(P=0.69),但使用西罗莫司可以减少急性排斥反应的发生(P=0.04),改善患者肾功能(P<0.00001)。结论:西罗莫司可以减少肝移植术后患者急性排斥反应的发生,改善肾功能,但未改善移植肝存活率。     

肾移植患者他克莫司血药浓度监测的临床分析

目的：研究肾移植患者术后不同时间他克莫司血药浓度的监测情况,为临床使用他克莫司提供参考。方法：以110例肾移植患者为研究对象,统计分析术后时间、用药剂量、性别、年龄等因素与他克莫司血药浓度的关系。结果：肾移植手术1个月后,他克莫司用药剂量、血药浓度随术后时间的延长而逐渐下降,且血药浓度个体差异较大;同一时间段内,性别对血药浓度影响不大（P〉0．05）;术后同一时间段内,C组（年龄〉60岁）用药剂量、血药浓度均低于A组（年龄13-45岁）和B组（年龄45-60岁）（P〈0．05）,A、B组用药剂量、血药浓度未见明显差异（P〉0．05）。结论：他克莫司血药浓度监测可防止免疫过度、不足和药物毒性,有利于提高移植肾的长期存活率。     

Relating Formulation Variables to in Vitro Dissolution Using an Artificial Neural Network

ABSTRACT

The purpose of this paper was to investigate the effect of several experimental variables on the ability of a neural network to predict in vitro dissolution rate as a function of product formulation changes. Neural network software was trained with sets of hypothetical and experimental data consisting of 4–15 formulations with known in vitro drug dissolution profiles and the ability of the trained model to recognize patterns was validated against similar formations not used to train the neural network. The effect of selected variables, e.g., number of hidden-layer nodes and iterations, as well as the use of replicate or mean data on the accuracy of the predictions was investigated. The importance of optimizing the number of hidden-layer nodes and iterations was demonstrated. The prediction error increased for validation data sets that were outside the range of the training data set. Accurate predictions were obtained with as few as four formulations in the training set, provided the formulations were carefully chosen, and the number of formulation variables were small. Also, limiting the validation set to one formulation was not sufficient to validate the neural network model. Increasing the size of the training set, or replication of the input and output data, also provided more accurate predictions. The neural network accurately predicted in vitro drug release provided the neural network variables were optimized, and the training and validation data sets were appropriately selected.     

应用人工神经网络法预测地高辛血药浓度

目的:探讨应用人工神经网络(ANN)预测地高辛血药浓度的效果和特点。方法:回顾性收集我院2008年3月-2010年3月长期口服地高辛患者的临床资料,其中84例为建模数据集,10例为验证数据集。采用反向传播人工神经网络(BPANN)法预测地高辛血药浓度,并与非线性混合效应模型(NONMEM)法预测结果进行比较,计算影响血药浓度各因素的平均影响值(MIV)并排序。结果:NONMEM和ANN法预测地高辛浓度值与测定值的相关性分别为0.851及0.946,各因素中患者血清肌酐、体重、年龄较其他因素MIV大。结论:ANN法可较好地处理各因素间复杂的关系,为血药浓度预测提供了一条有效思路。     

基于模糊神经网络的人工鱼虚拟味觉系统研究

本文设计了在智能虚拟环境下人工鱼的一种虚拟味觉系统.利用模糊神经网络实现了鱼儿对食物的学习记忆算法.模糊神经网络由于同时具备了模糊逻辑对规则的表达能力以及神经网络的学习能力,非常适合解决虚拟环境中味觉的信号识别问题,经实验验证是切实可行的.基于模糊神经网络的味觉系统的研究和实现为人工鱼多感知融合系统提供了基础.     

不同群体肾移植患者他克莫司临床应用初步探讨

目的:探讨肾移植患者应用他克莫司适用群体.方法:51名患者分为老年、成年肝炎病毒携带者和成年非肝炎病毒携带者.观察初始剂量他克莫司的血药浓度和术后3个月、1年他克莫司维持剂量变化及急、慢性排斥反应发生情况.结果:在相似的初始剂量下,老年和成年肝炎病毒携带者他克莫司血药浓度明显高于成年非携带者,而术后3个月及1年他克莫司维持剂量又明显低于成年非携带者.随着观察延迁,成年非肝炎携带者中发生2例急性排斥反应,1例慢性排斥反应,有3例因维持剂量一直偏高,难以承担昂贵药费,改用环孢素.结论:老年、成年肝炎病毒携带者术后应首选他克莫司,既减轻和避免药物副作用,药费相对无增高.