EGFR、Her-2在食管鳞癌中表达的研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EG-FR）家族属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,包括EG-FR、Her-2、Her-3、Her-4四个成员,分别是原癌基因C-erbB-1-4的表达产物。该家族成员在人胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均有过度表达,而且与这些肿瘤的进展与预后密切相关。现就食管鳞癌组织EGFR、Her-2表达的研究进展综述如下。1 EGFR、Her-2基因及检测方法1.1 EGFR基因EGFR是由1186个氨基酸组成的受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）,其原癌基因定位于人7P13-7P12。当表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）等专一     

EGFR、Her-2在食管鳞癌中表达的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EG-FR)家族属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,包括EG-FR、Her-2、Her-3、Her-4四个成员,分别是原癌基因C-erbB-1-4的表达产物。该家族成员在人胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均有过度表达,而且与这些肿瘤的进展与预后密切相关。现就食管鳞癌组织EGFR、Her-2表达的研究进展综述如下。1 EGFR、Her-2基因及检测方法1.1 EGFR基因EGFR是由1186个氨基酸组成的受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK),其原癌基因定位于人7P13-7P12。当表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等专一     

乳腺癌患者HER2表达水平的不同检测方法比较及临床意义

目的 分析免疫组化法与荧光原位杂交技术(Fish)两种检测方法对乳腺癌患者人类表皮生长因子受体2(HER2)表达水平的检测价值.方法 选择248例乳腺癌患者,分别使用免疫组化法和Fish法检测乳腺癌组织中HER2的表达情况,随访3年,采用生存曲线分析HER2阳性乳腺癌患者的术后复发率.结果108例(43.55%)患者的免疫组化结果为HER2(-),54例(21.77%)患者为HER2(+),43例(17.34%)患者为HER2(++), 43例(17.34%)患者为HER2(+++).81例(32.66%)患者的Fish检测结果为阳性,167例(67.34%)患者为阴性.免疫组化法和Fish法对乳腺癌患者HER2检测结果的一致性较好,Kappa=0.937,P=0.000.生存曲线显示Fish阳性的乳腺癌患者术后复发率明显高于Fish阴性的乳腺癌患者(P=0.000),免疫组化HER2阳性的乳腺癌患者术后复发率明显高于HER2阴性的乳腺癌患者(P=0.000).结论 免疫组化法和Fish法对乳腺癌患者HER2检测结果的一致性较好,均可较好地反映患者预后.     

EGFR、Her-2和细胞周期素A在食管鳞癌中的表达

目的：探讨食管鳞癌中EGFR信号传导通路相关分子（EGFR、Her-2）及细胞周期素A的表达情况及三者之间的相互关系。方法：随机选取食管鳞癌根治术后的切除标本76例和21例癌旁正常鳞状上皮组织,应用免疫组化法检测EGFR、Her-2和细胞周期素A的表达。结果：EGFR、细胞周期素A在食管鳞癌的表达明显高于癌旁正常鳞状上皮（63.2%vs 33.3%、61.8%vs 23.8%,P〈0.05）,Her-2在食管鳞癌低表达（3.9%）,正常鳞状上皮不表达;EGFR、Her-2和细胞周期素A均与脉管累犯、淋巴结转移正相关,此外,Her-2和细胞周期素A还与肿瘤浸润深度正相关;EGFR与细胞周期素A的表达成正相关（P〈0.01）,而Her-2与EGFR及细胞周期素A表达未发现相关关系。结论：EGFR和细胞周期素A在食管鳞癌中高表达可能与食管鳞癌的发生发展有关,并有可能成为靶向治疗的靶点,而Her-2在食管鳞癌由于表达很低,有可能不是该肿瘤分子治疗的靶点。     

HER2、EGFR信号通路与胃癌的靶向治疗

随着肿瘤分子生物学的发展,尤其是对肿瘤细胞增殖生长和转移过程中的信号转导通路作用机制研究的不断深入,继而为其特异性靶点而设计的分子靶向药物的开发,使肿瘤治疗已经进入了一个全新的时代。酪氨酸激酶受体HER家族中的HER2和EGFR在许多肿瘤中的过表达和（或）突变与许多肿瘤发生发展及预后密切相关,而以HER2和EGFR为靶向的胃癌治疗和针对其信号转导通路的信号转导干预治疗又备受关注。     

PKM2在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨食管癌中丙酮酸激酶2(PKM2)的表达情况及临床意义.方法:收集川北医学院附属医院外科手术切除并经病理确诊的食管鳞癌30例(其中高分化9例、中分化10例、低分化11例)及正常组织(包含切缘组织)标本30例,采用免疫组化方法检测PKM2的表达.结果:PKM2在正常食管组织、切缘组织、食管鳞癌组织中的阳性表达率分别为0、0、90％,PKM2在食管鳞癌组织中的表达与正常组织、切缘组织的表达差异有统计学意义(P＜0.001).在食管癌鳞癌中,不同浸润程度的食管鳞癌组织PKM2的表达差异有统计学意义.PKM2的表达水平在不同分化程度、是否淋巴结转移中的差异无显著性意义.结论:PKM2在食管鳞癌组织中存在显著高表达.     

两种荧光原位杂交试剂盒检测乳腺癌HER2基因状态的比较

目的：应用两种荧光原位杂交（FISH）试剂盒检测乳腺癌组织HER2基因状态,旨在比较两者在信号的强度和染色结果上的差异。方法：采用美国PathVysis和北京金普嘉公司生产的FISHHER2检测试剂盒检测10例免疫组化（IHC）HER2蛋白2＋以上HER2的基因状态。结果：PathVysis公司试剂盒在荧光显微镜下观察：细胞核红绿信号清晰,可以采集比较好的图片,容易进行细胞计数;北京金普嘉公司试剂盒在荧光显微镜下观察：细胞核红色信号清晰,绿色信号不明显。结论：PathVysis公司试剂盒HER2和17号染色体信号强,稳定性好,重复性强;北京金普嘉公司试剂盒,简单快速,成本低,对HER2基因不扩增或高度扩增的病例不影响结果判读;当HER2基因与17号染色体比值为临界值时（1.8-2.2）或17号染色体为多倍体的病例,应采用PathVysis公司试剂盒。     

HER2/neu基因扩增和蛋白表达与晚期胃癌患者预后的关系

背景与目的:有证据表明胃癌患者HER2/neu过表达与预后不良及高侵袭性相关,本研究旨在探求HER2/neu表达与晚期胃癌患者临床特征,尤其是与生存期的关系。方法:回顾性分析2006～2008年中国医学科学院肿瘤医院收治的83例晚期胃癌患者的临床资料。应用免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)法检测83例患者的HER2/neu表达情况。数据分析采用SPSS13.0统计软件,生存分析应用Kaplan-Meier法,生存率比较采用log-rank检验。结果:83例患者中位年龄60岁,男女比例为2.95:1。存在HER2/neu蛋白过表达(2+和3+)和基因扩增的患者分别为25例(30.1%)和29例(34.9%)。存在HER2/neu蛋白过表达和基因扩增的晚期胃癌患者往往预后不佳。无HER2/neu基因扩增的晚期胃癌患者中位生存期12.6个月,而有基因扩增者中位生存期仅5.5个月。结论:HER2/neu的表达情况对判断晚期胃癌预后有一定临床意义。     

AHNAK2蛋白在食管鳞癌中的表达及其临床意义

目的： 探讨AHNAK2蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达情况及其对预后判断的意义。方法：应用组织微阵列免疫组织化学技术(TMA-IHC)研究129例食管鳞状细胞癌中AHNAK2蛋白的表达情况及其与临床病理指标之间的相关性。结果：AHNAK2蛋白在食管鳞癌组织中的表达率显著高于癌旁组织(P = 0.023),不表达、弱表达、中度表达和强表达的肿瘤比例分别为24.8% (32/129)、28.7%(37/129)、17.0%(22/129)和29.5%(38/129),且随着分化程度的升高,该蛋白的表达率也随之增高(P = 0.004)。Kaplan-Meier生存分析显示,AHNAK2蛋白表达阴性患者术后生存时间短于表达阳性的患者(P = 0.027)。通过多因素回归分析发现,AHNAK2蛋白是一个独立预后因素(P = 0.018,HR = 0.461,95% CI：0.243～0.877)。结论：AHNAK2蛋白在食管鳞癌中表达上调,且与分化程度相关,有可能作为食管鳞癌预后判断的分子标志物。     

EGFR HER2和HER3表达水平与IRESSA治疗晚期NSCLC疗效和预后的关系

目的:探讨EGFR(HER1)、HER2和HER3的表达水平与IRESSA(易瑞莎)治疗NSCLC的疗效和预后的关系。方法:2002年5月至2005年2月,符合入组条件的患者,口服IRESSA治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。采用免疫组化法,评价入组前肿瘤组织中EGFR、HER2和HER3的表达情况。结果:90例患者的EGFR、HER2和HER3的阳性率分别为16.7%、43.3%和21.1%。总有效率为24.4%(22/90)。EGFR和HER3的表达都与IRESSA的疗效无关。但HER2阳性患者的有效率显著高于阴性患者(35.9%、15.7%,P=0.027)。HER2和HER3都高表达患者的有效率显著高于其余患者(53.8%、22.1%,P=0.036)。患者的中位总TTP为4.0个月,中位总OS为11.5个月,一年生存率为49%。EGFR、HER2和HER3单独表达情况对TTP、OS无影响。分层分析发现,EGFR、HER2和HER3共表达情况对TTP和OS都没有影响。结论:EGFR的表达与疗效无关,对TTP和OS无影响。HER2和HER3都高表达患者对IRESSA的敏感性增高,不受EGFR表达情况的干预。     

食管鳞癌组织中 p53 和 HER -2 表达及其临床意义简

目的：探讨食管鳞癌组织（ESCC）中p53和HER-2的表达及其与临床病理及生存时间之间的相关性。方法：免疫组织化学法检测102例已行手术切除的食管鳞癌组织中p53和HER-2的表达水平,分析比较p53及HER-2两者的相关性,及两者和临床病理之间的关系,比较p53和HER-2的表达水平和患者平均生存时间之间的相关性。结果：102例ESCC组织中56例癌组织的p53表达阳性（54．90％）。其阳性表达与患者性别、年龄、病变长度、部位、临床TNM分期、癌细胞分化程度、区域淋巴结转移未呈现相关性（P〉0．05）;22例患者癌组织HER-2表达阳性（21．57％）,其阳性与组织分化程度、区域淋巴结转移正相关（P〈0．05）;与患者的年龄、性别、病变部位、病变长度及临床TNM分期未见有相关性（P〉0．05）。HER-2与p53两者的表达显著正相关（r=0．343,P=0．01）。通过随访,HER-2表达阳性组生存时间与阴性组比较有显著差异,前者生存时间较后者短（37．37±1．75个月VS44．71±1．37个月,P〈0．05）;p53表达阳性组与阴性组未见显著性差异（40．37±0．76个月VS44．11±1．15个月,P〉0．05）。结论：p53与HER-2蛋白在ESCC中均过表达,HER-2蛋白过表达可能提示预后不良,p53过表达与预后无相关性,两者可能在ESCC的发生、发展中存在相关性。     

联合检测Fascin与EGFR对食管鳞癌患者预后判断的价值

目的：研究联合检测食管鳞癌组织中Fascin与EGFR蛋白表达对食管鳞癌患者预后判断的价值。方法：取189例食管鳞癌蜡块组织标本制作组织芯片。采用免疫组织化学的方法,检测Fascin与EGFR蛋白的表达情况,采用SPSS 13.0软件分析其与临床病理指标及患者生存期的关系。结果：免疫组织化学检测结果表明,Fascin与EGFR蛋白在食管鳞癌组织中的高表达率分别为35.4%和56.1%,二者均高表达率为29.5%。临床指标相关性分析结果表明,癌细胞局部淋巴结转移者和未转移者的食管鳞癌组织EGFR蛋白阳性表达率分别为68.7%和49.6%,EGFR蛋白的表达与局部淋巴结转移显著相关(P=0.014)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,Fascin或EGFR蛋白高表达的食管鳞癌患者5年生存率较低,而Fascin和EGFR蛋白二者均高表达的食管鳞癌患者5年生存率更低;相关性分析结果表明,在食管鳞癌组织中,Fascin与EGFR蛋白表达之间存在着显著的正相关关系(r =0.208,P=0.004)。多因素Cox回归分析结果表明,作为独立因子预警食管鳞癌患者预后不良,Fascin与EGFR联合检测的风险度为1.987,与Fascin的风险度1.852相比,未见明显升高。ROC曲线分析结果表明,与单独检测比较,联合检测Fascin和EGFR蛋白对判断食管鳞癌患者5年生存率的特异性明显升高。结论：食管鳞癌组织中Fascin与EGFR蛋白均高表达可能预示食管癌患者预后不良。     

Preclinical evaluation of afatinib (BIBW2992) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is the eighth most common cancer worldwide. Epidermal growth factor receptors (EGFR) are often overexpressed in esophageal cancers, thus anti-EGFR inhibitors have been evaluated in ESCC. Afatinib was an irreversible inhibitor of these ErbB family receptors. This study characterized the preclinical activity of afatinib in five ESCC cell lines: HKESC-1, HKESC-2, KYSE510, SLMT-1 and EC-1. ESCC cell lines were sensitive to afatinib with IC₅₀ concentrations at lower micro-molar range (at 72 hour incubation: HKESC-1 = 0.002 μM, HKESC-2 = 0.002 μM, KYSE510 = 1.090 μM, SLMT-1 = 1.161 μM and EC-1 = 0.109 μM) with a maximum growth inhibition over 95%. Afatinib can strongly induce G₀/G₁ cell cycle arrest in HKESC-2 and EC-1 in a dose- and time-dependent manner. The phosphorylation of ErbB family downstream effectors such as pAKT, pS6 and pMAPK were significantly inhibited in HKESC-2 and EC-1. Apoptosis was observed in both cell lines at 24 hours after exposure to afatinib, as determined by the presence of cleaved PARP. Afatinib could effectively inhibit HKESC-2 tumor growth in mice without obvious toxicity. Afatinib alone has shown excellent growth inhibitory effect on ESCC in both in vitro and in vivo models, however, no synergistic effect was observed when it was combined with chemotherapeutic agents such as 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin. In summary, afatinib can inhibit cell proliferation effectively by arresting the cells in G₀/G₁ phase, as well as inducing apoptosis in ESCC. These findings warrant further studies of afatinib as therapeutic agent in treating ESCC.     

B细胞易位基因2在食管鳞癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨B细胞易位基因2（BTG2）在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的表达及临床意义。方法:分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库中BTG2 mRNA在ESCC组织及癌旁组织中的表达,受试者工作特征（ROC）曲线分析BTG2 mRNA表达量在预测ESCC患者疾病状态和放疗敏感性中的诊断价值;免疫组织化学检测我院184例ESCC患者癌组织标本BTG2蛋白表达,其中包括55例行根治性放疗术的ESCC患者,50例正常黏膜组织作为对照。分析BTG2蛋白表达情况与ESCC临床特征的关系。结果:与对照组比较,BTG2 mRNA在ESCC组织中表达下降（5.08±1.06 vs 5.91±1.29,t=2.387,P=0.019）,与放疗敏感组患者比较,BTG2 mRNA在放疗抵抗的ESCC患者癌组织中表达下降（3.82±0.97 vs 5.44±0.73,t=4.935,P＜0.001）,ROC结果显示BTG2 mRNA在鉴别放疗敏感与放疗抵抗患者时特异性为95.65%,敏感性为75%（AUC=0.902,P＜0.001）;免疫组织化学结果显示ESCC组织中BTG2阳性表达（103/184）低于正常黏膜组织（42/50）,差异有统计学意义（χ2=13.10,P＜0.001）;BTG2表达在放疗敏感和放疗抵抗组织中的阳性表达率分别为57.9%（22/38）和23.5%（4/17）,差异有统计学意义（χ2=5.565,P=0.018）;ESCC患者BTG2蛋白表达差异在不同性别、年龄、T分期及M分期中无统计学差异（P＞0.05）,与N分期（χ2=4.134,P=0.042）及临床分期（χ2=5.303,P=0.021）相关;单因素分析结果显示,肿瘤分级（HR=0.500,95%CI:0.317～0.790,P=0.003）、N分期（HR=0.275,95%CI:0.157～0.479,P=0.000）、M分期（HR=0.317,95%CI:0.151～0.665,P=0.002）、临床分期（HR=0.269,95%CI:0.167～0.434,P=0.000）及BTG2表达（HR=1.956,95%CI:1.242～3.079,P=0.003）与ESCC患者总生存（OS）有关;多因素分析结果显示,肿瘤分级（HR=0.613,95%CI:0.381～0.987,P=0.044）、N分期（HR=0.507,95%CI:0.259～0.991,P=0.047）、临床分期（HR=0.504,95%CI:0.278～0.916,P=0.025）及BTG2表达（HR=1.608,95%CI:1.011～2.558,P=0.045）影响ESCC患者的OS。结论:BTG2具有作为预测ESCC进展及放疗敏感性生物标记物的潜在价值,并且是影响ESCC患者总生存率的独立预后因素。     

EGFR对食管鳞癌放化疗后预后预测的意义

目的:通过检测食管鳞癌患者治疗前、后血清EGFR水平以及食管鳞癌组织中EGFR的表达情况,了解EGFR在预测食管鳞癌放化疗后预后中的价值。方法:收集我院2013年2月至2016年2月初治的食管鳞状细胞癌患者83例,以及患者血液标本及病理组织,应用ELISA法检测食管鳞癌患者治疗前和治疗后血液EGFR水平,应用免疫组化法检测肿瘤组织中EGFR的表达情况,通过随访,分析EGFR与近期疗效及远期生存的关系。结果:食管鳞癌患者治疗后血清EGFR水平较治疗前下降［（1.80±1.86）ng/ml vs （1.48±2.13）ng/ml］,但差异无统计学意义（P=0.185）。血清EGFR水平与分期、是否淋巴结转移有关(P＜0.05)。EGFR在83例食管鳞癌组织中的高表达率为65.1%,与分期、淋巴结状态、癌细胞分化状况有关(P＜0.05)。血清EGFR水平在癌组织EGFR高表达组中偏高［(2.25±2.06）ng/ml vs （0.98±1.02）ng/ml］,且差异有统计学意义。83例食管鳞癌患者行放化疗总的有效率为66.3%（55/83）,其中EGFR高表达组有效率低于低表达组（57.4% vs 82.8%）,且差异有统计学意义(P＜0.05)。83例食管鳞癌患者总的1、3、5年生存率分别为74.2%、38.4%、23.4%。其中EGFR高表达组1、3、5年生存率为69.6%、29.1%、12.2%,EGFR低表达组1、3、5年生存率为82.8%、54.4%、40.3%;同时EGFR低表达组中位生存时间高于EGFR高表达组（40.95月vs 21.53月）,提示EGFR低表达组生存率优于EGFR高表达组,差异有统计学意义（P=0.013）。结论:食管鳞癌患者血清和组织中EGFR均呈高表达,组织EGFR可能是食管鳞癌放化疗后的一个预后预测因子。     

CREB在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义

目的：研究环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的表达及其与患者临床特征、预后之间的关系。方法：选取2010年1—12月在河北医科大学第四医院就诊的60例ESCC患者癌组织及癌旁组织，采用Western blot及免疫组化技术检测组织中CREB蛋白的表达水平，并分析其与临床病理指标及患者预后之间的关系。结果：ESCC组织中CREB表达水平较癌旁组织明显升高（P < 0.01）。组织中CREB高表达的患者往往瘤组织较大、临床分期较晚、更易发生淋巴结转移，同时患者5年总生存率较低而累积复发率较高（P < 0.05）。结论：ESCC组织中CREB表达水平明显升高，且高表达CREB的患者往往提示临床进展及较差预后。因此，CREB具有成为ESCC相关肿瘤标志物的潜力。     

CREB在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义

目的：研究环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的表达及其与患者临床特征、预后之间的关系。方法：选取2010年1—12月在河北医科大学第四医院就诊的60例ESCC患者癌组织及癌旁组织,采用Western blot及免疫组化技术检测组织中CREB蛋白的表达水平,并分析其与临床病理指标及患者预后之间的关系。结果：ESCC组织中CREB表达水平较癌旁组织明显升高（P < 0.01）。组织中CREB高表达的患者往往瘤组织较大、临床分期较晚、更易发生淋巴结转移,同时患者5年总生存率较低而累积复发率较高（P < 0.05）。结论：ESCC组织中CREB表达水平明显升高,且高表达CREB的患者往往提示临床进展及较差预后。因此,CREB具有成为ESCC相关肿瘤标志物的潜力。     

A Retrospective Hospital-Based Study of HMGCR Expression in HER2 IHC 2+ and 3+ Breast Cancer

Objective: The role of HMG-CoA reductase (HMGCR) in relation to prognostic and treatment predictive information of HER2 positive breast cancer has been newly explored. In this study, we aimed to determine the expression of HMGCR in HER2 immunohistochemistry (IHC) scores of 2+ and 3+ breast cancer and to correlate with the patients’ outcomes.Methodology: Using a cross-sectional design, invasive breast carcinoma of no special type (NST) and HER2 IHC scores of 2+ and 3+ cases were selected over a 50-month period in Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Alor Setar. IHC staining for HMGCR was performed on paraffin-embedded tissues at the Pathology Laboratory, Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kubang Kerian using the standard staining procedure. The results were correlated with the patient’s demographic and clinicopathological data. Results: A total of 59 cases of HER2 IHC 2+ and 3+ invasive breast carcinoma were identified. The cases were predominant in young Malay women with tumours smaller than 50mm, higher grade and positive for lymphovascular invasion, axillary lymph nodes involvement and ER/PR expressions. HMGCR was positively expressed in HER2 IHC 2+ and 3+ breast cancer cases, which the staining intensities varied from weak, moderate to strong. Majority of the cases were scored 1+ for HMGCR expression. A low-positive HMGCR was more likely to be associated with less favourable outcomes of patients with HER2 IHC 2+ and 3+. However, the associations were statistically not significant. Conclusion: A study in a larger cohort of tumour samples is needed to further validate HMGCR expression as a potential prognostic biomarker for HER2 positive breast cancer. It is also suggested that all the HER2 IHC 2+ and 3+ cases need to be gene amplified using FISH analysis.     

Novel agents that downregulate EGFR,HER2, and HER3 in parallel

EGFR, HER2, and HER3 contribute to the initiation and progression of human cancers, and are therapeutic targets for monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. An important source of resistance to these agents arises from functional redundancy among EGFR, HER2, and HER3. EGFR family members contain conserved extracellular structures that are stabilized by disulfide bonds. Compounds that disrupt extracellular disulfide bonds could inactivate EGFR, HER2, and HER3 in unison. Here we describe the identification of compounds that kill breast cancer cells that overexpress EGFR or HER2. Cell death parallels downregulation of EGFR, HER2, and HER3. These compounds disrupt disulfide bonds and are termed Disulfide Bond Disrupting Agents (DDAs). DDA RBF3 exhibits anticancer efficacy in vivo at 40 mg/kg without evidence of toxicity. DDAs may complement existing EGFR-, HER2-, and HER3-targeted agents that function through alternate mechanisms of action, and combination regimens with these existing drugs may overcome therapeutic resistance.