Faslodex治疗ER阳性原发性乳腺癌中HER—2扩增状态在抗增殖反应中的影响

大约 1 0 %的乳腺癌雌激素受体 (ER)及人类表皮生长因子受体 2 (HER 2 )同时阳性。大量临床证据证实此类乳腺癌对三苯氧胺治疗效果差。三苯氧胺耐药部分原因是由于HER 2与ER信号传导通路的交叉 ,导致对三苯氧胺激动效应增强。Faslodex(Fulves trant)是新型ER拮抗剂 ,可下调ER水平 ,无激动效应 ,在ER(+)、HER 2阳性患者中可能比三苯氧胺更有效。将绝经后术前组织学证实的原发性乳腺癌患者随机分 3组 :①Faslodex(5 0mg、1 2 5mg、2 5 0mg)肌注 ;②三苯氧胺 2 0mg d ,连续 1 4～ 2 1天 ;③安慰剂每日 1次口服 ,连续 1 4～ 2 1天。治…     

雌激素受体在肿瘤中的生物学作用

雌激素通过与其受体（ERα和ERβ）的特异性结合发挥生物学功能。雌激素受体属于类固醇激素受体家族,与配体结合后调节靶基因的转录。这些转录因子的活性受多种因素调节,包括配体结合、磷酸化、辅助调节因子和效应信号通路（ERE,SP1,AP1）等。靶基因转录的最终结果是调节各种生理过程,例如生殖器官的发育和功能,骨密度,但也可促使乳腺和子宫内膜癌的生长和发育。雌激素受体调节的各种复杂的生物效应与多种蛋白-信号通路关系密切。本文就雌激素受体的生物学特性及其在肿瘤中的作用作一综述。     

ERα和ERβ在非小细胞肺癌中作用的研究进展

摘 要　雌激素受体（estrogen receptor,ER）包括雌激素受体α（estrogen receptor alpha,ERα）和雌激素受体β（estrogen receptor beta,ERβ）,为类固醇激素核受体家族配体依赖性反式转录调节蛋白,包括N末端区、DNA结合区和C末端区3个主要功能域。ER在人类非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）组织、正常肺组织中均有表达,其表达与肺癌组织学类型相关。ERα与ERβ主要通过雌激素信号途径调节转录,通过生长因子受体途径和类固醇信号途径调节其在肿瘤细胞核的活性,进而影响肿瘤细胞的生长、分裂和代谢等生物学行为。ER高甲基化可能与肺肿瘤的发生有关,吸烟与肺癌的相关性在女性更明显,并非ERα影响烟草的致癌代谢。ERα或ERβ的表达是否为肺癌的有效预测因子需进一步确证。总之,ERα和ERβ与NSCLC的发生、发展和预后密切相关,基于ERα和ERβ的生物治疗也可能成为今后肺癌治疗的重要策略。     

ER通路信号传导与选择性雌激素受体调节剂耐药机制研究

内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施之一，此疗法面临的最大难题是原发性、继发性耐药，其确切机制尚不清楚。雌激素受体(ER)信号传导途径及各辅助因子的分子调控是近年来研究的重点，现综述有关研究进展，以期为临床选择性ER调节剂(SERM)耐药病例的治疗及耐药逆转提供帮助。     

PI3K/Akt传导路径在细胞放射敏感性中的意义

放射主要作用于细胞核DNA，也可作用于细胞膜或细胞浆而启动一些信号传导路径，调整细胞的放射反应，导致细胞内和（或）细胞间传导信号网络的改变，使肿瘤细胞或阻滞在某一细胞周期启动DNA放射损伤修复或死亡。从图1可看出细胞放射生物效应不仅和DNA直接损伤相关，而且也和放射损伤胞膜、胞浆引起蛋白之间相互作用有一定联系引。PBK／Akt被发现广泛涉及肿瘤各种异常生物学特征如无限制复制能力、维持细胞在恶性环境下的生存、肿瘤易于向周边组织浸润及远处转移等。     

LMTK3在ERα阳性乳腺癌中的研究进展

LMTK3是最新发现的在乳腺癌中调控雌激素受体α(estrogen receptor-α,ERα)最有效的转录因子.LMTK3通过多种信号通路发挥生物学功能,不仅可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移,而且与患者的临床分期、预后及耐药息息相关.虽然,目前对LMTK3的研究不多,但已展示出其在雌激素靶器官肿瘤的发生与治疗中的主要地位.本综述主要针对LMTK3在ERα阳性乳腺癌治疗中介导的效应以及机制的研究进行总结.     

乳腺癌中雌激素受体与靶基因结合预测内分泌治疗的敏感性观察

目的：为提高乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性，建立雌激素受体与靶基因结合活性的测定。方法：使用凝胶阻滞方法，用[γ-^32P]-ATP标记雌激素效应元件（ERE）作为探针检测89例乳腺癌组织中ER与靶基因DNA的结合活性。结果：890例乳腺癌患者中50例ER( ＿者中35例ERE（＋），占70％；ER（＋）、PR（＋）的22例中18例ERE（＋）；而R（－）患者中有7例为ERE（＋）占ER（－）患者的18％，结论：依照ERE的测定结果，结合ER，PR状态对临床乳腺癌的预后和抗激素治疗作出预测，并分为二大类：Ⅰ类为ER（＋）、ERE（＋）、PR（＋），这组患者预后较好，可优先考虑抗激素治疗。Ⅱ类ER（－）ERE（－）、PR（－），抗激素治疗无效；ER（＋）、ERE（＋）、PR（＋），这组患者预后较好，可优先考虑抗激素治疗；Ⅱ类为ER（－）、ERE（－），PR（－），抗激素治疗无效；ER（＋）、PR（－）组依据ERE（＋）归于Ⅰ类，ERE（－）归于Ⅱ类；对于ER（－）PR（＋）组ERE（＋）为Ⅰ类，ERE（－）为Ⅱ类。经过这样的分类可增加科学 ，减少临床用药的盲目性。     

造血调控的网络化信号传导

信号传导的研究发展至今，已经成为生命科学领域的热点和重点。简单地说，我们把各种信号通过细胞膜进入细胞，逐步引起细胞物质主要是蛋白质变化的过程，称为信号传导。信号传导主要是一个多酶级联反应过程，各条信号通路之间通过细胞间信号蛋白的相互作用……     

基于雌激素受体信号通路的肺癌靶向治疗研究进展

越来越多的证据表明,雌激素对多种肿瘤的发生发展有促进作用,不仅包括雌激素靶器官肿瘤,还包括非靶器官肿瘤。雌激素通过两种不同的雌激素受体(estrogen receptor,ER)亚型--ERα和ERβ来发挥其调节作用,介导细胞增殖和分化。近几十年来,随着ERα介导的信号通路在乳腺癌中作用的阐明,针对ER信号的靶向治疗已经成功地应用于临床,其经典药物他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)。随着雌激素在肺癌恶性进展中的作用逐渐为人们所认识,针对ER信号通路的靶向治疗在肺癌中的应用也逐渐受到重视,并将有可能成为肺癌综合治疗的重要组成部分。     

神经酰胺介导的凋亡效应在肿瘤治疗中的作用

神经酰胺（Cer）作为鞘脂类代谢的中心分子,除构成细胞膜结构外,广泛参与细胞生长、分化、衰老、死亡等生理过程,是一类重要的生物效应分子。Cer可通过多种信号通路显著抑制细胞增殖和促进细胞凋亡,以Cer代谢为基础上调其表达的化学制剂抗肿瘤效应在诸多实验研究中得以证实,部分研究成果也已应用于抗肿瘤治疗临床试验。     

MAPK信号通路在ER阴性的乳腺癌ER再表达中的作用及其研究进展

雌激素受体（ER）的表达情况与乳腺癌的治疗和预后十分相关。雌激素受体阳性的患者应用内分泌治疗的有效率为50%-60%,而阴性者有效率低于10%。临床上,有30%-40%乳腺癌是雌激素受体阴性的。雌激素受体阴性的乳腺癌患者往往对内分泌治疗耐药,且手术复发率高。是否可以让ER再表达,使其对内分泌治疗有效从而提高乳腺癌患者的生存率成为了最近研究的热点。促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在细胞的生长和分化等过程中起重要作用,在许多癌症的发生、发展过程中也起关键作用。研究表明：在乳腺癌中,MAPK信号通路中的各个元件以及其上游的调控分子的表达上调,通常伴随的是ER的表达下调。使用MAPK通路中信号元件的抑制剂后,可以让ER阴性的乳腺癌细胞在转录和蛋白水平再表达出ER,并且再次表达的ER可以参与细胞的生长调控,从而对内分泌治疗敏感。这表明ER在乳腺癌细胞内的表达是可逆的,是动态的。同时这也给我们的临床治疗ER阴性的乳腺癌患者提供了一个新的治疗理念。     

雌激素及雌激素受体拮抗剂对乳腺癌信号传导通路中MEK-2和p-ERK病理形态的影响

目的：探讨乳腺癌中雌激素受体与细胞信号传导通路MAPK上游激酶MEK-2和下游激酶p-ERK的作用机制。方法：应用雌激素（雌二醇）与雌激素受体拮抗剂（三苯氧胺）诱导BCML-TA299小鼠原位移植乳腺癌组织,通过病理形态学、免疫组织化学法检测ERβ、MEK-2和p-ERK的表达。结果：雌二醇（E2）促进细胞增殖,核分裂多见,肿瘤有丰富的血管,第20天时肺组织中血管腔及心腔内可见大量瘤栓。E2可激活MEK-2,p-ERK明显上调,ERβ与其基因有协同作用;而三苯氧胺（TAM）抑制细胞增殖,癌细胞明显受到损伤,核碎裂、凋亡小体多见,可见多灶性变性坏死区。同时出现ERβ、MEK-2和p-ERK下调,亦有协同作用。三苯氧胺与环磷酰胺联合应用效应优于单药的应用（F=211.88,F=179.08,F=156.44;P〈0.05）。结论：ERβ与MAPK信号途径中上游激酶MEK-2和下游激酶p-ERK关系密切,并有协同作用,是乳腺癌发展中重要的调节信号。     

获得性他莫昔芬耐受MCF-7细胞膜受体的变化及格列卫的逆转作用

目的：探讨耐受他莫昔芬(TAM)的MCF-7细胞膜受体等的变化及格列卫对耐药的逆转作用。方法：MTY法检测TAM对E2、EGF、Insulin刺激的MCF-7增殖的抑制作用；流式细胞术检测与10^-7mol／LTAM孵育8周、16周后的MCF-7细胞ER、PR、EGFR及VEGF的变化，MTY法检测格列卫对耐药的逆转作用。结果：TAM抑制E2、EGF、Insulin刺激的MCF-7增殖；耐受TAM的MCF-7ER、PR表达率由父代的93％、91％下降为41％、36％，EGFR由10％上升为39％，VEGF由36％下降至30％，对EGF刺激的增殖更敏感，格列卫可增强TAM的生长抑制作用。结论：耐受TAM的MCF-7细胞ER、PR表达下降，EGFR表达升高，EGF／EGFR刺激的细胞增殖作用增强，格列卫可能作为对TAM获得性耐药后逆转用药方案或贯序用药方案。     

单克隆抗体抗肿瘤治疗研究的新方向：效应器功能和信号传递作用

ＭｃＡｂ的Ｉｇ同种型多态性导致不同的ＭｃＡｂ在抗肿瘤免疫中的效应差异，某些同种型的ＭｃＡｂ具有最佳的调理作用和ＡＤＣＣ等抗肿瘤效；一些抗细胞膜Ｉｇ受体息合物或抗其它表面分子的ＭｃＡｂ，可通过部分独立的途径传递抑制性信号而产生抗增殖效应，导致肿瘤细胞的ＣＣＡ或死亡；两种或两种以上抗不同分子或表位的ＭｃＡｂ联合使用可产生加合效应；抗某些生长因子或其受体的ＭｃＡｂ能阻断肿瘤细胞必需的生长因子与受体的结合     

乳腺癌组织ER与Hedgehog信号通路分子相关性

目的 探讨乳腺浸润性导管癌中雌激素受体(estrogen receptor,ER)的表达与Hedgehog信号通路关键分子Gli1和Ptch之间的关系及临床意义.方法 收集2012-01-01-2013-01-30滨州医学院附属医院甲乳外科手术切除60例ER阳性和60例ER阴性乳腺浸润性导管癌标本,采用RT-PCR和蛋白质印迹法检测Hedgehog信号通路关键分子Gli1和Ptch mRNA和蛋白的表达情况,分析其相关性及临床意义.结果 RT-PCR检测结果显示,ER阳性组Gli1 mRNA表达量为1.05±0.27,ER阴性组中为2.70±0.26,差异有统计学意义,t=20.751,P＜0.01;ER阳性组Ptch mRNA表达量为1.04±0.29,ER阴性组中为2.34±0.35,差异有统计学意义,t=18.413,P＜0.01;蛋白质印迹法检测结果显示,ER阳性组中Gli1蛋白表达量为0.43±0.007,ER阴性组中为0.71±0.011,差异有统计学意义,t＝11.086,P＜0.01;ER阳性组Ptch蛋白表达量为0.36±0.008,在ER阴性组中为0.58±0.012,差异有统计学意义,t=16.437,P＜0.01.Gli1和Ptch与ER阴性患者的年龄和肿瘤大小无关,P值均＞0.05;Gli1(x2＝16.33,P＜0.001)和Ptch(x2＝24.33,P＜0.001)与TNM分期存在相关性;Gli1(x2=6.50,P＜0.05)和Ptch(x2 =5.09,P＜0.05)与腋窝淋巴结转移存在相关性.结论 在ER阴性乳腺浸润性导管癌中,Hedgehog信号通路呈明显活化状态,可能与TNM分期与腋窝淋巴结的转移有关,阻断Hedgehog信号通路可能成为治疗ER阴性乳腺癌的新靶点.     

雌激素受体α、β在非小细胞肺癌患者中的表达及其临床意义

[目的]探讨雌激素受体α、β(ERα、ERβ)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达。[方法]采用MaxVision免疫组织化学技术检测133例NSCLC石蜡包埋组织和60例正常肺组织中ERα、ERβ的表达。[结果]①ERα在正常肺组织和NSCLC组织中的阳性表达率分别为15.0%和15.8%,两者差异无统计学意义(P>0.05);ERβ在正常肺组织和NSCLC组织中的阳性表达率分别为65.0%和65.4%,差异亦无统计学意义(P>0.05);但在正常肺组织和NSCLC组织中ERβ表达均高于ERα(P<0.05)。②ERα和ERβ表达呈负相关(P<0.05)。[结论]雌激素信号途径可能并未参与NSCLC发生发展过程,两者没有必然联系。     

雌激素受体β亚型在肿瘤中的研究进展

雌激素不仅对人体生长、发育和器官功能维持等起重要的生理作用,而且与众多肿瘤的进展密切相关。雌激素主要通过雌激素受体（estrogen receptor,ER）发挥作用。雌激素受体β在肿瘤中的重要作用受到普遍关注,但是雌激素受体β（ERβ）的功能存在较多争议,而ERβ亚型1~5的突破性研究很可能是解释这些争议的关键点,并且ERβ1~5在肿瘤中的研究可以深化对ERβ信号通路在肿瘤进展中作用的认识。因此,本文就ERβ1~5的组织细胞分布、功能、在肿瘤中的研究进展等方面进行综述。      

散发性乳腺癌中影响BRCA1蛋白失表达的参数分析

目的: 探讨影响散发性乳腺癌中乳腺癌易感基因(BRCA1)蛋白表达的因素与临床病理指标的相关性。 方法: 免疫组织化学SP法检测乳腺良性病变组织和散发性乳腺癌组织中BRCA1、ERα和HER-2的表达,收集患者临床资料,通过Spearman相关分析和校正的Pearsonχ²检验进行统计分析。 结果: 在良性乳腺病变组织中,BRCA1和ERα蛋白在细胞核的阳性表达率分别为100.0%(20/20)和80.0%(16/20),HER-2在细胞膜阳性表达率为15.0%(3/20);在散发性乳腺癌组织中,BRCA1和ERα蛋白在细胞核阳性表达率分别为57.5%(88/153)和64.1%(98/153),HER-2在细胞膜阳性表达率为34.0%(52/153);与良性乳腺病变组织比较,乳腺癌组织中BRCA1阳性表达率明显降低,差异显著(P<0.05),ERα和HER-2表达率差异不显著(P>0.05)。蛋白表达相关分析及患者临床资料分析表明:BRCA1失表达与ERα失表达相关、与HER-2过表达相关,ERα失表达与HER-2过表达相关;在HER-2过表达、ERα失表达的癌组织中BRCA1失表达率最高;BRCA1失表达与患者高发病年龄、腋淋巴结转移相关,而与乳腺癌病理类型无明显相关。 结论: 在散发性乳腺癌组织中,BRCA1蛋白失表达与ERα失表达、HER-2过表达、患者年龄较高及伴有腋淋巴结转移等相关,BRCA1蛋白失表达参与散发性乳腺癌的发生发展。     

GPR30在乳腺癌内分泌治疗耐受中的作用研究

G蛋白偶联受体-30(G protein-coupled receptor 30,GPR30)是一种新型膜性结合性雌激素受体(estrogen receptor,ER).他莫昔芬(tamoxifen,TAM)及其代谢产物44}他莫昔芬(4-hydroxtamoxifen,OHT)是GPR30激动剂.GPR30的激活可能导致TAM耐药性的发生,GPR30可反式激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),介导E2增殖效应,可能与ERα具有协同作用,参与乳腺癌细胞增殖、侵袭和转移等行为.TAM作为ERα(+)的竞争性抑制剂,在乳腺癌内分泌治疗中占据着重要的地位,但是长期应用TAM的耐药限制了其临床应用.EGFR及ER相关信号途径,在TAM耐药机制中扮演重要角色.研究证实GPR30可反转TAM变成促生长激动剂,促进肿瘤生长.本文从GPR30的作用机制和TAM的耐药性机制联系为出发点,探讨GPR30在TAM耐药性中的作用.     

植物雌激素的激素样作用机制研究进展

植物雌激素是一类来源于植物的结构和功能类似于雌二醇的物质。植物雌激素的激素样作用包括类雌激素作用、竞争雌激素受体（estrogen receptor,ER）发挥抗雌激素作用、降低雄激素水平、调整ERα/ERβ比例、抑制雌激素合成相关酶、影响胞膜上的G蛋白偶联雌激素受体信号通路和调整HER2状态。植物雌激素的激素样作用使其有希望成为肿瘤化学预防剂和内分泌治疗药物。