作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂的研究进展

细胞的凋亡是维持机体平衡的重要因素。细胞凋亡由一系列细胞因子调控。Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节因子。Bcl-2家族分为抗凋亡和促凋亡两个亚族，他们的相互作用对细胞凋亡信号传导起调控作用。很多肿瘤细胞高表达Bcl-2抗凋亡亚族成员Bcl-2/Bcl-xL。近年来，随着Bcl-2家族各成员的晶体结构相继阐明，人们开始寻找作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂。本文从药物设计角度对该方面的进展作一综述。     

Bcl-2蛋白的小分子抑制剂

Bcl-2蛋白家族在调节细胞凋亡中发挥重要作用，人类恶性肿瘤细胞高表达Bcl-2和Bcl-XL，而高表达这些抗凋亡分子的细胞对于化疗药物有抗性，因此，以Bcl-2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂成为很有潜力的可用于多种肿瘤治疗的药物，通过下调Bcl-2和Bcl-XL的表达直接影响肿瘤细胞的存活及其对化疗药物的抗性。     

基于蛋白结构的Bcl-2抑制剂设计与开发

Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达通常与肿瘤的发生有着密切的关系,而细胞凋亡信号均要经Bcl-2蛋白家族传递。因此,针对Bcl-2家族蛋白的结构特征和功能,设计其特异性抑制剂,以诱导肿瘤细胞凋亡,已成为肿瘤治疗的新策略。综述Bcl-2家族蛋白的结构与功能及其活性位点的分布,介绍基于结构的若干Bcl-2抑制剂的设计与开发。     

035 选择性诱导表达Bcl-2的乳腺癌细胞凋亡[英]／Westwell A／／Drug Discov Today.

肿瘤细胞的基本特点之一就是逃避细胞凋亡。Bcl-2家族既有抗凋亡蛋白也有促凋亡蛋白。由于抗凋亡Bcl-2蛋白的高水平表达与许多恶性肿瘤相关，抑制Bcl-2或有关抗凋亡蛋白已经成为诱导肿瘤细胞凋亡或提高这些细胞对化疗敏感性的一种策略。     

姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展

多种恶性肿瘤细胞中表达细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）,如：Survivin、NAIP、XIAP、Livin等,同样表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白。IAPS介导的凋亡抑制可能是肿瘤细胞耐药而存活的原因之一;Bcl-2家族蛋白在抗肿瘤凋亡及促其凋亡中发挥作用。姜黄素具有抗炎、抗氧化、抑制血管新生等,可以通过调控蛋白表达及相关信号通路促进细胞凋亡、抗肿瘤作用。     

Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中一种重要的蛋白,在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用.由于Bcl-2家族蛋白在多种癌细胞中高度表达,因此,对其干预成为一种新型肿瘤治疗策略,Bcl-2家族蛋白也成为抗肿瘤的热门靶点之一.本文总结了近年来Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展.     

去甲斑蝥素诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡

目的:研究去甲斑蝥素(NCTD)诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡的机制.方法:采用MTT法、形态学观察、DNA凝胶电泳及Western blot检测法.结果:去甲斑蝥素可诱导A375-S2细胞发生凋亡.半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)-3,-9抑制剂可以部分的抑制NCTD诱导的细胞死亡.细胞凋亡时caspase-3,8,-9酶活力升高,caspase-3底物-caspase-3激活的DNA酶抑制物(ICAD)蛋白表达下降,同时Bcl-2/Bax、Bcl-xL/Bax蛋白表达比率明显降低.结论:去甲斑蝥素通过激活caspase和Bcl-2家族诱导A375-S2细胞凋亡.     

人白细胞介素1β(IL-1β)在诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡过程中的细胞周期阻滞作用和对线粒体Bcl-2家族蛋白的调节

目的研究人白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)体外诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡的机制。方法通过Hoechst33258荧光染色,观察A375-S2细胞在IL-1β作用下的形态学变化。使用琼脂糖凝胶电泳法检测IL-1β对细胞DNA降解的影响。应用流式细胞分析技术研究IL-1β对A375-S2细胞周期的影响。利用Westernβlot方法检测IL-1β对细胞线粒体内Bcl-2家族蛋白表达的调节作用。结果IL-1β(1nM)能够诱导A375-S2细胞凋亡,72h时细胞体变小,细胞核呈现固缩、断裂,并出现因凋亡引起的DNA梯状条带。IL-1β可将细胞周期阻滞在G0/G1期,并具有时间依赖性。IL-1β诱导细胞凋亡过程中,抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达减少,促凋亡蛋白Bax的表达增加。结论IL-1β通过将细胞周期阻滞在G0/G1期,上调线粒体内Bax/Bcl-2和Bax/Bcl-xL的表达比例诱导A375-S2细胞凋亡。     

促凋亡基因PUMA的研究进展及其与肿瘤的关系

PUMA(p53 upregulated modulator of apoptosis,p53上调凋亡调控因子)属于Bcl-2家族中的BH3仅有蛋白,可在包括基因毒性应激、癌基因无受控表达、毒素、氧化还原状态改变、感染及生长因子/细胞因子减少等多种应激诱发的细胞依赖p53及非依赖p53机制凋亡中起关键调节作用。PUMA主要机制是将各种凋亡信号传导给胞体内线粒体,线粒体经过各种过程间接作用于Bcl-2家族成员中的Bax和(或)Bak抑制凋亡作用,阻断抑制凋亡家族因子的抗凋亡作用。PUMA直接与所有已知的抗凋亡Bcl-2家族结合并对抗其阻断的线粒体功能障碍和caspase的激活,将细胞推向凋亡程序。PUMA基因的敲除或抑制会导致凋亡抑制,从而潜在的增加了癌症的危险性和治疗的对抗性。PUMA表达的上调可增加癌细胞对放化疗的敏感性,而抑制PUMA的表达可能会遏制组织损伤和退行性疾病细胞的过度死亡,因此PUMA是细胞死亡刺激的总体感应器,为肿瘤和组织损伤治疗提供了有重要意义的药物靶点方向。     

Bcl-2蛋白家族作用机制及其抑制剂的研究

综述了Bcl-2蛋白家族成员的结构、作用机制模式及抑制剂，特别是小分子抑制剂的研究进展。凋亡对于调节多细胞生物的个体发育和体内平衡具有重要作用，其异常可导致许多疾病的发生，而Bcl-2蛋白家族在凋亡通路中起重要的调节作用，它们与肿瘤的产生及耐药非常相关，可能成为抗肿瘤药物的新靶点。近几年研究者对它们的抑制剂也进行了初步研究。     

Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展

目的对近年来Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展作以综述。方法根据近期对Bcl-2蛋白小分子抑制剂的21篇相关文献进行整理和归纳。结果和结论Bcl-2蛋白是很有开发潜力的靶点,依据此靶点而设计出的Bcl-2蛋白小分子抑制剂,可以消除或减弱癌细胞对凋亡的耐药性,有望成为新一代抗癌药物。     

抗凋亡因子Bcl-2/Bcl-XL蛋白小分子抑制剂研究进展

Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡过程中重要的调控因子。Bcl-2、Bcl-XL蛋白的过度表达是肿瘤发生及产生耐药性的重要原因之一,因此其抑制剂的开发已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。本文在简要介绍Bcl-2蛋白家族结构和功能的基础上,对迄今已报道的抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL蛋白的小分子抑制剂按其结构类型（主要包括BH3类、苯并吡喃类、三联苯及对苯二甲酰胺类、酰胺磺酰胺类、抗霉素类、棉酚类、三酚类、喹唑啉-2(1H)-硫酮类、三吡咯环类及8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈等）进行综述,阐述各类抑制剂的发现、结构修饰、构效关系及活性研究。     

Inhibitors of the anti-apoptotic Bcl-2 proteins: a patent review

INTRODUCTION: The B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) family of proteins is central to the regulation of apoptosis, which is vital for proper tissue development and cellular homeostasis. Anti-apoptotic proteins, members of the Bcl-2 family, are an important survival factor for many cancers and their overexpression has been associated with tumor initiation, progression, and resistance to current anticancer therapies. Therefore, strategies seeking to antagonize the function of Bcl-2 anti-apoptotic proteins have been extensively studied for developing a novel cancer therapy. AREAS COVERED: This review covers research and patent literature of the last 15 years dealing with the discovery and development of inhibitors of the Bcl-2 protein family. EXPERT OPINION: The feasibility of disrupting protein-protein interactions between anti-apoptotic and pro-apoptotic proteins, members of the Bcl-2 family, using peptidomimetics and small-molecule inhibitors has been successfully established. Three small-molecule inhibitors have entered human clinical trials, which will allow the evaluation of this potential therapeutic approach in cancer patients. It will be important to gain a better understanding of pan and selective Bcl-2 inhibitors in order to facilitate future drug design efforts.     

Structure-based design of potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitors with strong in vivo antitumor activity

Bcl-2 and Bcl-xL are key apoptosis regulators and attractive cancer therapeutic targets. We have designed and optimized a class of small-molecule inhibitors of Bcl-2 and Bcl-xL containing a 4,5-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid core structure. A 1.4 ? resolution crystal structure of a lead compound, 12, complexed with Bcl-xL has provided a basis for our optimization. The most potent compounds, 14 and 15, bind to Bcl-2 and Bcl-xL with subnanomolar K(i) values and are potent antagonists of Bcl-2 and Bcl-xL in functional assays. Compounds 14 and 15 inhibit cell growth with low nanomolar IC(50) values in multiple small-cell lung cancer cell lines and induce robust apoptosis in cancer cells at concentrations as low as 10 nM. Compound 14 also achieves strong antitumor activity in an animal model of human cancer.     

Anti-apoptotic Bcl-2 fails to form efficient complexes with pro-apoptotic Bak to protect from Celecoxib-induced apoptosis

The non-steroidal anti-inflammatory drug Celecoxib is a specific inhibitor of cyclooxygenase-2. Apart from its inhibitor function, Celecoxib induces apoptosis through the intrinsic pathway which is controlled by the Bcl-2 family members. In Jurkat T lymphoma cells, treatment with Celecoxib results in a rapid decline of the anti-apoptotic Bcl-2-related protein Mcl-1. The depletion of Mcl-1 is sufficient for apoptosis induction and can be blocked by overexpression of Bcl-xL but not by the close homologue Bcl-2. The present investigation analyzed the mechanism by which Bcl-xL prevents apoptosis induction whereas Bcl-2 failed to. Our data show that the involvement of the orphan nuclear receptor Nur77/TR3 specifically targeting Bcl-2 but not Bcl-xL was not involved in Celecoxib-induced apoptosis. Surprisingly, BH3-only proteins Bid, Bim, and Puma of the Bcl-2 family were not needed either. However, unlike Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-xL sequestered Bak preventing it from activation through a direct interaction. Thus, when abundantly expressed, Bcl-xL can substitute for the loss of Mcl-1 whereas Bcl-2, incapable of forming a high affinity complex with Bak, could not.     

Pyrogallol-based molecules as potent inhibitors of the antiapoptotic Bcl-2 proteins

We report herein a new class of small-molecule inhibitors of antiapoptotic Bcl-2 proteins. The most potent compound, 7, binds to Bcl-2, Bcl-xL, and Mcl-1 proteins with Ki of 110, 638, and 150 nM, respectively. Compound 7 is highly effective in induction of cell death in breast cancer cells with high levels of Bcl-2, Bcl-xL, and Mcl-1 proteins and represents a promising lead compound for the design of new anticancer drugs.     

Bcl-2蛋白天然产物抑制剂的研究进展

研究表明Bcl-2蛋白过度表达会阻止正常的细胞凋亡,是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一.近几年,其抗肿瘤小分子抑制剂的研究逐渐成为热点.研究者发现了一些不同结构类型的抑制剂,其中天然产物占很大比重.文中对已发现的Bcl-2蛋白天然产物抑制剂(包括棉酚、红桔酚、茶多酚、抗菌霉素A3)的结构、生物活性、与蛋白结合模式及结构改造等方面进行了系统的综述,着重介绍了几类经结构改造后活性较好的棉酚衍生物(ApoGossypol,Tw37,TM-1206,BI-33),期望对从天然产物中寻找Bcl-2抑制剂以及合理设计抑制剂提供帮助.