酞丁安对映体合成及其抗单纯疱疹病毒活性评价

酞丁安（３－酞酰亚胺－２－氧－正丁醛双缩氨硫脲，ＴＤＡ）是药物研究所创制的抗病毒新药。为了研究其对映异构体（Ｒ），（Ｓ）－ＴＤＡ对病毒活性及毒性是否有差异，并与消旋酞丁安（ＲＳ）－ＴＤＡ的抗病毒活性及毒性进行比较，本文分别用已知构型的（Ｒ）－与（Ｓ）－丙氨酸为原料，通过缩合等６步反应，得到光学活性的（Ｒ）－，（Ｓ）－ＴＤＡ，并与外消旋酞丁安比较其抗病毒活性及毒性。三者的抗单纯疱疹病毒活性与对细胞的毒性差别不大，说明消旋酞丁安临床使用是安全有效的。     

酞丁安类似物抗单纯疱疹病毒活性的比较研究

酞丁安对HSV-1与HSV-2具有明显的抑制作用。修饰酞丁安结构,合成了14种酞丁安类似物,并对这些类似物的抗病毒活性与细胞毒性进行了研究。在14种酞丁安类似物中,有6种具有抗单纯疱疹病毒活性。但用非洲绿猴肾细胞进行空斑抑制测定,仅有一种酞丁安类似物V8540对HSV-2具有强烈的抑制作用,其抗HSV-2活性较酞丁安高10倍左右。酞丁安类似物抗HSV活性的次序为:V 8540>V 8512>V 8509>V 8502>V 8501>V 8519。其它酞丁安类似物抗单纯疱疹病毒活性很低或完全没有活性。用Vero细胞检测各种酞丁安类似物的细胞毒性,结果证明,V 8540的细胞毒性较酞丁安高。大量快速增殖的Vero细胞在V8540作用下停止了生长。     

酞丁安类似物抗单纯疱疹病毒活性的比较研究

酞丁安对HSV-1与HSV-2具有明显的抑制作用。修饰酞丁安结构,合成了14种酞丁安类似物,并对这些类似物的抗病毒活性与细胞毒性进行了研究。在14种酞丁安类似物中,有6种具有抗单纯疱疹病毒活性。但用非洲绿猴肾细胞进行空斑抑制测定,仅有一种酞丁安类似物V8540对HSV-2具有强烈的抑制作用,其抗HSV-2活性较酞丁安高10倍左右。酞丁安类似物抗HSV活性的次序为:V 8540>V 8512>V 8509>V 8502>V 8501>V 8519。其它酞丁安类似物抗单纯疱疹病毒活性很低或完全没有活性。用Vero细胞检测各种酞丁安类似物的细胞毒性,结果证明,V 8540的细胞毒性较酞丁安高。大量快速增殖的Vero细胞在V8540作用下停止了生长。     

酞丁安对单纯疱疹病毒在细胞培养内复制的影响

酞丁安(3-phthalimido-2-oxo-butyraldchyde-bis-thiosemicarbazone,V6133)是我们自己设计合成的一种缩氨基硫脲类化合物。实验室及临床研究证明有抗沙眼衣原体活性的作用,对其生产工艺和临床疗效已进行了鉴定。最近临床试用认为,对带状疱疹及单纯疱疹有一定的疗效,但目前尚未见实验室的研究报道。为了探索酞丁安的抗病毒活性,我们用组织培养细胞研究了对HSV-1及HSV-2复制的抑制作用,及其对正常细胞的毒性。结果报道如下。     

酞丁安制剂对豚鼠皮肤疱疹病毒感染的作用

本文报道酞丁安不同制剂对豚鼠皮肤单纯疱疹Ⅰ型病毒感染局部治疗的效果.0.75～1%酞丁安—60%二甲基亚砜溶液在疱疹病毒感染后24 h开始治疗,一天四次涂擦感染部位4～5天,可显著抑制皮肤病损的发展,有治疗效果,2%酞丁安—60%二甲基亚砜溶液在室温放置析出结晶,沉着于皮损表面,影响疗效。0.25%酞丁安—25%二甲基亚砜无效。2%酞丁安冷霜有效,2%软膏有刺激作用,无效。     

(9S)-9-羟基-12-亚甲基红霉素A衍生物的合成

为了合成具有抗菌活性的红霉素衍生物,本文以红霉素A为原料,合成了6-位烯丙基取代中间体12,21-双键-2′-O,4″-O-二苯甲酰基-(9S)-9-O,11-O-异丙基-6-O-烯丙基红霉素A 12,得到(9S)-9-羟基-12-亚甲基衍生物6和6,7-去氢-(9S)-9-羟基-12-亚甲基衍生物11。经¹³C NMR,FAB-MS确证产物结构。所得化合物进行了体外抗菌活性测定。6和11均显示出较弱的抑菌活性。     

(9S)-12-亚甲基红霉素衍生物的合成及体外抗菌活性

目的合成新的具有抗菌活性的红霉素衍生物。方法以红霉素为原料，合成中间体2′-O,4″-O-二苯甲酰基-(9S)-9-O,11-O-异丙基-12-亚甲基红霉素与6,7-去氢-2′-O,4″-O-二苯甲酰基-(9S)-9-O,11-O-异丙基-12-亚甲基红霉素，进而合成相应(9S)-9-O,11-O-亚乙基-12-亚甲基衍生物。产物结构经¹³C NMR,FAB-MS确证。对所得化合物进行体外抗菌活性测定。结果制备11个红霉素衍生物，其中5个未见文献报道。化合物9和12进行了体外抗菌活性测定。结论化合物9和12表现出较弱的抗菌活性。     

消炎镇痛药萘普生不对称合成

目的：不对称合成非麻醉性消炎镇痛药萘普生［(S)-(+)-2-(6′-甲氧基-2′-萘基)丙酸］。方法：以(2R,3R)-酒石酸二甲酯为手性辅助剂,6-甲氧基-2-丙酰基萘经缩酮化、不对称溴化、水解、重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生。结果：化学总收率54%。制备的萘普生的光学纯度(［α］²⁵_D +63.5°)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求。结论：不对称合成萘普生的化学收率和光学收率较高。     

4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

将6-溴甲基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮在无水磷酸钾存在下与二硫化碳以及不同的胺反应，合成了一系列具有二硫代氨基甲酸酯侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其结构经ESI-MS，¹H NMR，元素分析或HRMS所证实。采用MTT法测定了目标化合物8a~8q对人慢性髓性白血病K562细胞和人宫颈癌Hela细胞的体外抗肿瘤活性，结果表明化合物8q对K562和Hela细胞的体外生长具有显著的抑制作用，IC₅₀值分别为0.5和12.0 μmol·L^-1，因而可作为抗肿瘤药物研究的先导化合物。     

抗孕激素活性甾族化合物:7α-和7β-甲基-A-环失碳双炔雄甾醇的合成

本文报道利用睾丸酮为原料,经脱氢和二甲基铜锂试剂甲基化,制备7-甲基睾丸酮。采用结晶法分离7α-和7β-异构体后,分别进行锂氨还原、氧化、环合及炔锂炔化等反应,合成7α-和7β-甲基-A-环失碳-2α,17α-双乙炔基-5α-雄甾-2β,17β-二醇(Ⅱa,和Ⅱb),经初步药理试验表明,Ⅱa对大鼠具有较强的抗孕激素活性,口服剂量在2.5 mg/kg时,能明显抑制假孕大鼠蜕膜瘤的生长。抗早孕最低口服有效剂量为3.5 mg/kg/4 d,Ⅱb则较弱。     

S-9-(2,3-二羟丙基)腺嘌呤类似物的合成及其对S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制活性

为了寻找高效、低毒的抗病毒剂,本文通过用腺嘌呤及嘧啶碱基与3-氯-2-甲基丙烯缩合合成6个DHPA类似物的中间体5a,5b,6～8a和8b。应用OsO₄催化,在N-甲基吗琳-N-氧化物氧化下对烯键进行邻位双羟化,合成了5个DHPA类似物1～4a,b。对化合物5a,5b,6～8a,8b的¹HNMR数据进行了初步总结。对4个DHPA类似物测定了它们对S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶(SAH)的抑制活性,其中化合物1的IC₅₀为1.1mmol·L^-1,其余化合物均无抑制活性。     

毛细管电泳法测定(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体

目的建立毛细管电泳法测定(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体的方法。方法采用毛细管电泳法。以磺酸-β-环糊精(S-β-CD)为选择剂;25 mmol/L硼酸盐缓冲液(pH 8.9,含S-β-CD 1.8%)为运行缓冲液;运行电压为25 kV;柱温为15℃;检测波长:214 nm;3.4 kPa压力进样10 s。结果 (S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯与R异构体的分离度为2.9。R异构体在2~30μg/m L与峰面积线性关系良好(r=0.999 5),平均回收率为96.6%,RSD值为4.9%(n=6)。结论建立的毛细管电泳法操作简便,结果准确可靠,可用于(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体的控制。     

A novel kainate receptor ligand [H]-(2S,4R)-4-methylglutamate: Pharmacological characterization in rabbit brain membranes

Since kainate evokes large non-desensitizing currents at α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, kainate is of limited use in discriminating between AMPA and kainate receptors. Following recent reports that (2S,4R)-4-methylglutamate is a kainate receptor-selective agonist, we have radiolabelled and subsequently characterized the binding of [³H]-(2S,4R)-4-methylglutamate to rabbit whole-brain membranes. [³H]-(2S,4R)-4-methylglutamate binding was rapid, reversible and labelled two sites (KD1 = 3.67 ± 0.50 nM/B_max1 = 0.54 ± 0.03 pmol/mg protein and K_D2 = 281.66 ± 12.33 nM/ B_max2 = 1.77 ± 0.09 pmol/mg protein). [³H]-(2S,4R)-4-methylglutamate binding was displaced by several non-NMDA receptor ligands: domoate > kainate -quisqualate -glutamate > 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2, 3-dione (CNQX) (S)-AMPA = (S)-5-fluorowillardiine > NMDA. Neither the metabotropic glutamate receptor agonists (1S,3R)-ACPD or -AP4, together with the -glutamate uptake inhibitor -trans-2,4-PDC, influenced binding when tested at 100 μM. We conclude that [³H]-(2S,4R)-4-methylglutamate is a useful radioligand for labelling kainate receptors. It possesses high selectivity, and possesses a pharmacology similar to that for rat cloned low-affinity (Glu5 and 6) kainate receptor subunits.     

3-(R)-(碱基)-4-(S)-羟基-5-(R)-羟亚甲基四氢呋喃的合成及抗肿瘤活性

目的：研究一系列3-(R)-单脱氧异核苷的合成和抗肿瘤活性。方法和结果：由L-木糖出发,合成了环氧化物5-(R)-二甲氧甲基-3(S),4(S)-环氧四氢呋喃4;在碱性条件下,利用嘌呤的N⁹位或嘧啶的N¹位对环氧化物进行亲核进攻,得到一系列3-(R)-单脱氧异核苷5a-d和6a-d;并进行了体外抗肿瘤活性筛选。结论：其中3-(R)-单脱氧异核苷5a-d为首次报道;同已报道的3-(S)-单脱氧异核苷合成方法相比,路线缩短,收率提高。在体外抗肿瘤和端粒酶抑制活性筛选中,只有化合物6a显示了对BIU细胞较弱的抑制活性,其余均未显示有意义的抗肿瘤活性和端粒酶抑制活性。     

左旋氧氟沙星类似物的合成及其抗菌抗肿瘤活性研究

目的：设计合成有抗菌抗肿瘤活性的喹诺酮药物。方法和结果：根据推理药物设计原理,设计并合成了16个新型抗菌抗肿瘤喹诺酮类化合物,并研究其构效关系。结论：用9株细菌及4株肿瘤细胞评价了它们的体外抗菌活性(MIC值)及抗肿瘤活性(抑瘤率%)。其中,化合物16～20有较好的抗肿瘤及抗菌活性。     

衍生化法分离（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐手性异构体

目的 建立衍生化法分离（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐（MPFET）3种手性异构体。方法 以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯（GITC）为柱前衍生化试剂,对MPFET手性异构体进行分离,并对衍生化条件进行优化。采用Venusil AQ C₁₈（250 mm×4.6 mm,5 μm）色谱柱作为固定相进行分离、监测和定量。以0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调pH至3.6）-乙腈（60∶40）为流动相,体积流量1.5 mL/min进行等度洗脱,采用紫外检测器,检测波长266 nm;柱温30℃;进样量20 μL。结果 MPFET与2S,4S-异构体分离度为1.76。2S,4R-异构体的线性范围为1.500～8.999 μg/mL,2R,4S-异构体的线性范围为0.255 2～1.531 0 μg/mL,2S,4S-异构体的线性范围为0.250 1～75.000 0 μg/mL,MPFET的线性范围为0.250 1～600.100 0 μg/mL,回收率均在90%～108%内,RSD均不大于3.0%。结论 柱前衍生化法分离MPFET中3种手性异构体,专属性强、准确度高、灵敏度高、重复性好,可用于MPFET手性异构体的分离和质量控制。     

消旋(15R)-15甲基PGE2甲酯(PG6E)对大鼠实验性胃溃疡的保护作用

用实验性胃溃疡模型研究了PG₆E的抗溃疡作用,结果表明PG₆E有抗胃酸分泌作用,而对胃肠运动无明显影响;PG₆E在剂量为10～80μg·kg^-1时,对无水乙醇型、盐酸型、消炎痛型、慢性醋酸型和幽门结扎型胃溃疡有明显保护作用,并能显著减少幽门结扎大鼠的胃液体积、胃酸分泌、胃蛋白酶活性和DNA含量。小鼠poPG₆E30～60μg·kg^-1,3d后粘膜氨基己糖含量显著增加。研究结果提示PG₆E能抑制对胃粘膜的攻击性因素,增加保护性因素的作用,可望成为一种新型抗胃溃疡药。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED₅₀=21.05mg/kg)。     

N2-芳基三嗪青霉素和N2-苯基-N4-烷基(芳基)三嗪青霉素的合成及其抗菌活性

设计合成了十个N²-芳基三嗪青霉素和六个N²-苯基-N⁴-烷基(芳基)三嗪青霉素,这十六个化合物均为未见文献报道的新化合物,元素分析数据和光谱数据证实了它们的结构。初步体外抑菌试验表明,十六个化合物对G(+)菌和G(-)菌均有一定的活性,其中的五个化合物具有一定程度的广谱特征。