3H－1，2－二氢－2－（4－甲基苯胺基）甲基－1－吡咯里嗪酮在家兔体内主要代谢产物的研究

用高效液相色谱法对家兔单剂量ｉｇ７５０ｍｇ新抗炎镇痛剂３Ｈ－１，２二氢－２－（４－甲基苯胺基）－甲基－１－吡咯里嗪酮（Ｚ－４７）后尿中的代谢物进行了分离、检测。根据代谢物的色谱行为及与Ｚ－４７结构有关的其它药物的代谢途径，推测Ｚ－４７羧基衍生物［４－（３Ｈ－１，２－二氢－１－吡咯里嗪酮－２－甲基胺基）苯甲酸］是一可能的代谢产物，遂用化学方法合成了该衍生物。利用色谱保留值、紫外双波长吸收比值等对代谢物和标准品进行比较，并对尿样的酶水解产物进行色谱分析，证实Ｚ－４７羧基衍生物及其酯型β－Ｄ－葡糖苷酸结合物是Ｚ－４７在家兔体内的主要代谢产物。     

新型抗炎镇痛剂SFZ-47在家兔体内羟基化及其结合型代谢产物的鉴定

目的：鉴定新型抗炎镇痛剂SFZ-47［3H-1,2-二氢-2-(4-甲基苯胺基)甲基-1-吡咯里嗪酮］在家兔体内的羟基化及其结合型代谢产物。方法：选择4只健康家兔单剂量口服100 mg SFZ-47,收集0～10 h的尿样。将未经或经过β-D-葡萄糖苷酸酶/硫酸酯酶水解的尿样以Sep-Pak C₁₈固相萃取柱纯化后,采用LC/MSn方法对尿中推测的代谢物分别进行选择离子监测(SIM)和多级全扫描质谱(MSⁿ)分析。结果：在尿中首次检测到SFZ-47羟基化及其β-D-葡糖苷酸与硫酸结合型代谢物。结论：SFZ-47在家兔体内主要代谢途径应为苯环上的甲基先氧化成羟甲基和羧基,再分别与β-D-葡糖醛酸或硫酸结合。     

用电喷雾离子阱质谱法对SFZ-47在家兔体内两主要代谢物的分析

以ＨＰＬＣ对家兔单剂量口服１００ｍｇ新抗炎镇痛剂ＳＦＺ ４７［３Ｈ １,２二氢 ２ （４ 甲基苯胺基）甲基 １ 吡咯里嗪酮］后尿中的两主要代谢物进行了分离、制备,再用电喷雾离子阱质谱法对代谢物分别进行结构鉴定．结果表明,采用负离子ＥＳＩ ＭＳ３检测方式,对代谢物ＳＦＺ ４７羧基衍生物［４ （３Ｈ １,２ 二氢 １ 吡咯里嗪酮 ２ 甲基胺基）苯甲酸］及其酯型β Ｄ 葡糖苷酸结合物可获得分子结构的丰富信息     

5-苯硫基吡哩酮及其异构体的合成研究

目的研究1H-2，3-二氢-1-吡咯里嗪酮类衍生物的构效关系，设计合成了5-苯硫基-2，3-二氢-1-吡咯里嗪酮(1)。方法 以吡咯为原料经Michael加成、苯硫化、分子内Hoesch反应合成目标化合物。结果 在生成目标化合物的同时，生成了其同分异构体7-苯硫基-2，3-二氢-1-吡咯里嗪酮(5)。结论 推测其生成机制为中间体2-苯硫基-1-氰乙基吡咯在酸性下的异构化反应。     

二环杂环化合物热重排反应的意外副产物7-甲硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮及其抗HBV活性

目的 利用7-二甲基硫代氨甲酰氧基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(3)高温下的热重排反应制备7-二甲基氨甲酰基硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(5).方法 热重排反应.结果 除了得到期望的7-二甲基氨甲酰基硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(5)产物外,还分离得到意外的副产物7-甲硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(7),其结构经波谱确证.对该副产物进行抗-HBV生物活性测定,显示出显著的抗HBV活性.结论 7-二甲基硫代氨甲酰氧基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(3)在高温下产生7-甲硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(7)副产物,未见文献报道,并对其产生的机制进行探讨.首次报道了7-甲硫基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(7)的抗HBV活性.     

3-取代-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮衍生物的合成

根据已知5-HT_3受体拮抗剂的结构特点,本文设计并合成了3-(2-烷基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(Ⅶa-b)及3-(1H-苯并三唑-1-基)甲些-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(IXa,b)衍生物共10个。目的物从相应的1,2,3,9-四氧-4H-咔唑-4-酮(Ⅳ,Ⅴ)经过Mannich反应,成盐反应、与2-烷基苯并咪唑或苯并三唑缩合反应制得,并经光谱确证。     

2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成

乙酰乙酸叔丁酯经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯，再经甲酰化、水解得抗肿瘤药舒尼替尼的重要中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，总收率约为44％。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺改进

目的:改进7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺。方法:以2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮为起始原料,通过氯代、亲核取代、二芳胺烷基化和硝基还原环合等反应对7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺进行改进,并考察其收率。结果:7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证,总收率为43.5%,较改进前的20.2%提高了23.3%。结论:改进后的工艺更简单,条件更温和,适合实验室研究的批量制备。     

3H-1,2-二氢-1-吡里酮衍生物的合成

发现3 H-1,2-二氢-1-吡咯里嗪酮具有明显的抗炎镇痛作用。用Friedel-Crafts酰化和Dieckmann缩合等反应制备了该酮的一些衍生物,其中五个未见于文献报道。药理实验证明,这些化合物均有不同程度的抗炎镇痛作用。     

高效液相色谱法测定家兔血浆中Z－47浓度及其在药代动力学研究中的应用

本文建立了测定家兔血浆中Ｚ－４７（３Ｈ－１，２－二氢－２－（４－甲基苯胺基）甲基－１－吡咯里嗪酮）的高效液相色谱法。选用μ－ＢｏｎｄａｐａｋＣ１８色谱柱，流动相为甲醇－磷酸二氢铵缓冲液（ｐＨ＝４）（３：２，Ｖ／Ｖ）。以安定为内标物。血浆样品先经碱化，用乙醚－正己烷（１：１，Ｖ／Ｖ）提取，分离有机相，再以１０％磷酸萃取，水相２０μＬ进样，紫外检测波长２９０ｎｍ。本法专属性强，精密度、准确性符合有关要求，操作简便。对６只家兔口服给药后应用本法成功地进行了初步的药代动力学研究。     

家兔尿中SFZ-47及其两种主要代谢产物的HPLC定量方法

建立了家兔尿中ＳＦＺ－４７及其两种主要代谢产物ＳＦＺ－４７羧基衍生物（Ｍ１）及该衍生物的酯型β－Ｄ－葡糖苷酸（Ｍ２）的 ＨＰＬＣ测定方法，并用该法对单剂量口服２３０ｍｇ ＳＦＺ－４７的 ３只家兔尿样进行了定量分析．结果表明：在０～２４ｈ内，ＳＦＺ－４７，ＭＩ和Ｍ２的累积排泄量分别占给药剂量的（８．３±０．４８）％，（１８．９３±２．６６）％和（２３．４２±８．００）％．     

新抗炎镇痛剂SFZ-47在家兔体内主要代谢产物的分离与鉴定

目的建立家兔尿液中新抗炎镇痛剂SFZ-47一葡糖苷酸代谢物的分离纯化方法,并对其结构进行确证。方法健康家兔,单剂量ig SFZ-47 200 mg,收集0～24 h尿样;将尿样经冷冻干燥和甲醇溶解后,用半制备型HPLC对粗提物中该代谢产物进行分离与制备,以ESI-MSⁿ和¹HNMR技术对其进行结构确证。结果首次直接证明该代谢物为SFZ-47羧基衍生物的葡糖苷酸结合物。结论本法操作简便,分离效果好,可用于SFZ-47及其结构类似物葡糖苷酸结合物的分离与鉴定。     

5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

丙酰肼与三光气缩合环化得到5-乙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮,继与2-苯氧乙胺反应后在碱性条件下环合得到抗抑郁药奈法唑酮中间体5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,总收率66.3%.     

Six compounds from marine fungus Y26-02

Two new compounds, together with four known compounds, have been isolated from the ethyl acetate extract of the fermentation broth of the marine fungus Y26-02. Their structures were elucidated, respectively, as 5-(ethynyloxy)-3-hydroxy-3,6-dihydro-2H-pyran-2-one (1), 4-(butoxymethyl)benzene-1,2-diol (2), 4-(methoxymethyl)benzene-1,2-diol (3), 2-acetoxymethylphenol (4), N-(2-phenylethyl)acetamide (5), and 4-hydroxyphenethyl acetate (6) on the basis of their spectroscopic and physico-chemical properties.     

Metabolism of SFZ—47 in chicken embryo by liquid chroma—tography—electrospray ion trap mass spectrometry

AIM:To develop an alternative method for investigation of drug metabolism by fertilized chicken eggs using 3H-1,2-dihydro-2-(4-methyl-phenylamino) methyl-1-pyrrolizinone (SFZ-47) as a probe drug. METHODS:SFZ-47(15 mg) was injected into the albumen of eggs from standardized breed chickens previously incubated for 10d. After 72 h of further incubation, the allantoic liquid was subjected to solid phase extraction on XAD-2 columns and analyzed by liquid chromatography-electrospray ion trap mass spectrometry method. RESULTS: Three major metabolites were identified, namely 4-(3H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone-2-methyl-amino) benzyl alcohol (SFZ-47-OH), 4-(3H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone-2-methyl-amino)-benzoic acid (SFZ-47-COOH), and its glucuronide conjugates. The metabolic profile was little different from that previously found in rabbits and dogs. CONCLUSION: The result demonstrates the usefulness of the fertilized chicken egg as a convenient source of both phase I and phase Ⅱ metabolites for further metabolism studies of SFZ-47.     

伊曲康唑三唑酮侧链的合成工艺改进

探索化合物4-[4-[4-(羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-酮(A)的简便易行的合成方法。在不影响反应收率的前提下,找到了新的试剂代替文献中所用的价格昂贵或者毒性较大的试剂,既节约试剂成本又简化操作程序,制得化合物A。     

阿哌沙班中3个杂质的合成研究

目的设计并合成阿哌沙班中的3个杂质。方法以2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为起始原料,经过环合和水解反应得到目标化合物1,化合物1分别经过水解和取代反应得到目标化合物2和3。结果合成了目标化合物,并利用MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证了结构:目标化合物1~3的质量分数分别为99.3%、99.1%、99.2%。结论 3个杂质的合成和纯化为阿哌沙班的杂质研究奠定了物质基础。