盐酸氟桂嗪的合成

盐酸氟桂嗪(Ⅰ)是比利时JANSSEN制药公司1977年开发成功并上市的一种新药,是高效脑血管扩张药和新型钙拮抗剂,已在日本、德国等十多个国家批准上市.有关该药的药理,毒理及临床等方面的研究,国内外已有大量的文献报道,并有专门的综述文章发表[1,2].     

钙拮抗剂桂利嗪的合成

桂利嗪(1,曾名为脑益嗪),化学名1-二苯甲基-4-反式肉桂基哌嗪,是钙拮抗剂类周围血管扩张药,其合成已有多篇文献报道[1～4]。通过综合分析,设计了如下合成路线:收稿日期:2000-04-17作者简介:王国喜(1966),男,讲师,主要从事有机合成教学及科研。Tel:0372-3948618E-mail:guoxiw@371.net　　利用三聚甲醛代替甲醛溶液,使反式肉桂基氯(2)收率提高;同时用二苯甲烷直接进行溴化制得高收率的二苯溴甲烷。1的制备,以PEG400为相转移催化剂,无水碳酸钾为束酸剂,使收率提高到76.3%(文献[1]:55.3%)。本路线收率高,生产成本显著降低,所得产品符合中国药…     

盐酸氟桂利嗪致喉头水肿一例

患者：女性，56岁。因患偏头痛来我院就诊，遵医嘱服用盐酸氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药有限公司，商品名为西比灵，批号：030221788)，每晚服2粒。患者首次服药后约10 min，自感咽喉部发紧，同时眼部周围出现水肿。即刻到医院救治，此时患者颜面口唇紫绀，大口喘气，呼吸极度困难，不能言语。因患者未服其他药物，考虑为盐酸氟桂利嗪的过敏反应，即静脉推注地塞米松10 mg，肌肉注射异丙嗪25 mg，5 min后症状缓解。遵医嘱服用氯雷他定(loratadine)10 mg，每日1次。     

氟桂嗪合成工艺的改进

氟桂嗪（Flunarizine）（Ⅰ）的化学名为（E）－1－〔双（对氟苯基）甲基〕－4－（3－苯基－2－丙烯基哌嗪二盐酸盐，属钙离子拮抗剂．临床上用于治疗和预防缺血性卒中、中枢和周围性眩晕、偏头痛和癫痫等疾病〔1，2〕．参考有关文献〔3～6〕对本品（Ⅰ）进行了合成研究．合成路线如下：4，4’－二氟苯甲醇（Ⅲ）的制备，文献〔3〕是采用锌粉为还原剂，收率只有52％，文献〔5〕采用异丙醇铝还原，收率较高（90％），但异丙醇铝尚须自制．参考文献〔4〕我们在聚乙二醇（PEG）－400催化下，用硼氢化钠为还原剂进行还原．该法操作简便，条件…     

氟桂利嗪的不良反应

本文根据近10年来有关氟桂利嗪(西比灵)在临床使用中的不良反应个案报道,从神经系统、内分泌功能紊乱、过敏反应以及其它不良反应等4个方面进行了综合报道,以供临床参考.     

盐酸氟桂利嗪不良反应

目的了解盐酸氟桂利嗪不良反应发生情况,为临床合理用药提供参考。方法对国内外近十年盐酸氟桂利嗪引发的不良反应文献报道进行归纳和整理。结果综合分析盐酸氟桂利嗪引起的变态反应、嗜睡、乏力、头痛、恶心、抑郁症、谵妄、锥体外系反应症等不良反应发生的原因。结论盐酸氟桂利嗪不良反应类型较多,正确使用此药并加强观察,通过采取相应措施,可以减少或减轻不良反应。     

氟桂利嗪的副作用

报道氟桂利嗪具有锥体外系反应、双眼血管神经性水肿、头痛头错、月经紊乱、药物疹等不良反应。     

氟桂利嗪的临床应用

氟桂利嗪(FNA)是一种双氧化哌嗪衍生物,系选择性钙离子通道阻滞剂,可选择性阻止钙内流,进而防止多种组织由于钙超载而引起的组织损害,如抑制血管平滑肌收缩,保护内皮细胞,改善红细胞变形能力,改善脑细胞对缺氧的耐受性,降低前庭兴奋性,同时也有抗组胺和抗惊厥的作用.临床上用于多种神经系统和脑血管病的防治.     

蝙蝠葛苏林碱光学异构体的合成及其钙拮抗活性的研究

以香兰醛和苯乙腈为起始原料,经合成及拆分得到四个光学活性的单苄基异喹啉化合物5～8。进而通过 Ullmann 反应,使5-7,6-8,5-8,6-7结合,然后分别脱苄基得 R,R-、S,S-、R,S-和 S,R-蝙蝠葛苏林碱。药理试验表明,其钙拮抗活性的顺序是 S,R-构型>R,S-构型>R,R-构型>S,S-构型。     

钙拮抗剂的研究:蝙蝠葛碱和小蘖胺衍生物的合成

双苄基异喹啉生物碱——蝙蝠葛碱和小蘖胺具有降压和抗心律失常作用,其作用机理与钙拮抗有关。为寻找活性强、作用时间长的新钙拮抗剂,本文合成了一系列蝙蝠葛碱和小蘖胺的衍生物。初步药理筛选表明化合物4_1对豚鼠具有抗心律失常作用,化合物4_2对大鼠具有降压作用。     

尼扎替丁的合成改进

以会聚合成法制备了Ｈ２受体拮抗剂尼扎替丁。其中噻唑环的合成以二甲胺为原料，收率１３．４％；侧链部分以硝基甲烷为原料，收率３７．６％。两者缩合收率为５２％。     

酚苄明衍生物的合成及其生物活性

利用酚苄明结构中氯乙胺基的活性，结合一些钙拮抗剂含乙二胺结构的特征，设计合成了５个酚苄明衍生物。初步药理结果表明，所合成的化合物在１０＾－５ｍｏｌ／Ｌ时对高血钾引起的细胞内钙升高具有一定的抑制作用，体外抑制血小板聚集的作用其ＩＣ５０在１０＾－４￣１０＾－５ｍｏｌ／Ｌ。     

翁丹西隆的合成

以环己酮为起始原料,经与苯肼缩合、氧化、Mannich 反应制得1,2,3,9-四氢-3-二甲胺基甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐(5),后者再与2-甲基咪唑缩合、甲基化合成翁丹西隆,总收率为10.4%。     

间尼索地平的合成

报道了间尼索地平的另一合成法及其中间体氨基巴豆酸异丁酯的制备。     

脑缺血再灌流后Fas及FasL在脑内表达的变化和氟桂嗪的抑制作用

目的　观察全脑缺血再灌流后Fas和FasL基因在脑内表达的变化及氟桂嗪的影响。方法　用大鼠4血管结扎全脑缺血30 min再灌流模型和免疫组织化学染色法。结果　脑缺血再灌流6 h在皮质及海马区即出现Fas表达阳性细胞,24～48 h时达高峰;FasL则在12 h后出现,48～72 h时达到高峰。ip氟桂嗪10 mg.kg^-1和20 mg.kg^-1则Fas和FasL的表达明显低于不给药的缺血再灌流对照组,并呈剂量依赖性。结论　脑缺血再灌流可诱导促凋亡基因Fas和FasL在缺血易感部位表达,钙拮抗剂氟桂嗪可抑制其表达。     

脑缺血再灌流后Fas及FasL在脑内表达的变化和氟桂嗪的抑制作用

目的　观察全脑缺血再灌流后Fas和FasL基因在脑内表达的变化及氟桂嗪的影响。方法　用大鼠 4血管结扎全脑缺血 30min再灌流模型和免疫组织化学染色法。结果　脑缺血再灌流 6h在皮质及海马区即出现Fas表达阳性细胞 ,2 4～ 48h时达高峰 ;FasL则在 12h后出现 ,48～ 72h时达到高峰。ip氟桂嗪 10mg·kg-1和 2 0mg·kg-1则Fas和FasL的表达明显低于不给药的缺血再灌流对照组 ,并呈剂量依赖性。结论　脑缺血再灌流可诱导促凋亡基因Fas和FasL在缺血易感部位表达 ,钙拮抗剂氟桂嗪可抑制其表达     

A LIMITED SAMPLING METHOD FOR THE ESTIMATION OF FLUNARIZINE AREA UNDER THE CURVE (AUC) AND MAXIMUM PLASMA CONCENTRATION (CMAX)

A limited sampling model has been developed for flunarizine following a 30 mg oral dose in epileptic patients who were receiving phenytoin or carbamazepine or both, to estimate the area under the curve (AUC) and maximum plasma concentration (C_max). The model was developed using training data sets from 30, 20, 15, or 10 patients at one or two time points. The equations describing the models for AUC using two time points (3 and 24 h) and C_max for the training data set of 30 subjects were AUC_predicted=11·1 C_{3 h}+121·4 C_{24 h}–157 (r =0·80) C_{max(predicted)}=0·036 AUC+42·9 (r =0·74) The model was validated on 64 patients who received flunarizine orally. The model provided reasonably good estimates for both AUC and C_max. The mean predicted AUC of flunarizine was 1230±717 ng h mL⁻¹, whereas the observed AUC was 1203±900 ng h mL⁻¹. The bias of the prediction was 2% and precision was 28%. The mean predicted C_max of flunarizine was 86±32 ng mL⁻¹ as compared to an observed mean C_max of 90±42 ng mL⁻¹. The bias and precision of the prediction were 4% and 24%, respectively. The method described here may be used to estimate AUC and C_max for flunarizine without detailed pharmacokinetic studies. © 1997 by John Wiley & Sons, Ltd.     

非诺洛芬钙的重排合成工艺研究

以苯丙酮为起始原料，经溴化、Ｕｌｌｍａｎｎ缩合、重排、水解、合成非诺洛芬，再成钙盐，总收率４１．５％。亚探讨了Ｌｅｗｉｓ酸对重排的影响。