4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的寻找新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂,探讨其初步构效关系。方法以恩替司他(MS-275)为先导结构,对其酶表面识别区、链接区及锌离子结合区进行改造,设计并合成了系列4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物。以取代4-羟基喹唑啉为原料,经氯代、氨解、水解制备苯甲酸类衍生物,然后与邻苯二胺或4-氟邻苯二胺经缩合反应制备目标化合物7a~7h;经体外组蛋白去乙酰化酶1抑制活性试验及对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性试验,进行目标化合物的活性评价。结果与结论共合成8个未见文献报道的新化合物,结构经质谱及核磁共振氢谱确认。体外初步活性试验表明,目标化合物均具有HDAC1酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。与MS-275相比,目标化合物对HDAC1酶抑制活性减弱,但化合物体外对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性却优于或相当于MS-275,其中化合物7g对HCT-116抑制作用的IC50值为0.245μmol·L-1,具有进一步研究价值。     

N-羟乙基酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及活性评价

目的为了降低传统异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的毒副作用和改善体内代谢快的缺点,本课题组设计并合成了具有新型锌离子螯合基团的一类化合物,并测定了其对肿瘤细胞的抑制活性。方法以取代苯甲酸、6-氨基己酸等作为原料合成目标化合物。采用MTT法检测目标化合物的细胞毒性,并通过酶抑制实验进一步检测化合物的活性。结果化合物a1~a4对肿瘤细胞的抑制作用较SAHA弱(P<0.05),化合物a5~a6对A549细胞抑制作用与阳性对照SAHA相当,并且均具有较好的酶抑制作用,与MTT结果基本一致。结论此类具有新型锌离子螯合集团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有较好的抗肿瘤活性和抑酶活性,具有进一步研究的价值。     

含吡嗪环的苯甲酰胺类HDAC抑制剂的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法 4-氨甲基苯甲酸酯化后与2,6-二氯吡嗪反应得到中间体,再经过Suzuki反应后与相应的取代苯硼酸偶联,在CDI的作用下与相应的苯胺反应得到目标化合物。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。化合物4a、4b、4d、4i和4k对人急性白血病细胞(HL60)和人乳腺癌细胞(M CF-7)的抑制活性与阳性对照物MS-275相比,活性相当或有较为显著的提高,可进行进一步研究。     

N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 寻找新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂,探讨其初步构效关系。方法 在前期研究发现活性结构 Ａ和Ｂ的基础上,参考恩替司他（MS-275）的结构特点,设计合成系列N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类新化合物。采用苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂,以取代羧酸与2,3-二氨基吡啶或3, 4-二氨基吡啶反应生成系列含N-（氨基吡啶）结构的目标化合物;采用CCK-8 法并进行体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性测试。 结果 共合成 18 个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱确认。体外抗肿瘤初步研究表明：所有目标化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性,Ⅴ-12、Ⅴ-13 和Ⅴ-16等化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-275相当,值得进一步深入研究。结论 初步构效关系研究发现,含有活性结构B的化合物具有更好的体外抗肿瘤活性;适当增加化合物酶表面识别区基团（R基团）的空间位阻或在R基团上引入供电子取代基将会增强化合物的抗肿瘤活性。     

多重靶向的4-取代苯胺喹唑啉类衍生物抗肿瘤活性研究进展

4-取代苯胺喹唑啉类化合物是喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中活性较高的一类化合物,其对表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、组蛋白去乙酰化酶等均有抑制作用,已成为抗肿瘤药物的研究热点。综述了近几年多重靶向的4-取代苯胺喹唑啉类化合物抗肿瘤活性的研究进展。     

苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导。方法 以 2-羟基-4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物。结果与结论 共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中 4 个化合物（4b、4c、4d、4h）对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性最好,它对 HL60、MCF-7、A549 肿瘤细胞的 IC₅₀值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L^-1。     

一组新的N-羟基肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成和初步活性研究

目的设计合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物并测定其对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制活性。方法以阿魏酸为原料，经酯化、Williamson反应、皂化、缩合4步反应合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物；用组蛋白去乙酰化酶活性检测试剂盒测定该组化合物体外抑酶活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的N一羟基肉桂酰胺类衍生物，其结构经过。H-NMR、MS、和IR确认。其中化合物5a、5b、5e和5k的体外抑酶活性较强（IC50=2--15 μmol·L^-1），有可能具有抗肿瘤活性，值得进一步研究。     

-组新的N-羟基肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成和初步活性研究

目的 设计合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物并测定其对组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的抑制活性.方法 以阿魏酸为原料,经酯化、Williamson反应、皂化、缩合4步反应合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物;用组蛋白去乙酰化酶活性检测试剂盒测定该组化合物体外抑酶活性.结果 与结论 合成了11个未见文献报道的N-羟基肉桂酰胺类衍生物,其结构经过1H-NMR、MS、和IR确认.其中化合物5a、5b、5e和5k的体外抑酶活性较强(IC50=2～15μmol·L-1),有可能具有抗肿瘤活性,值得进一步研究.     

喹啉类HDAC8选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)成员, HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选择性;在细胞实验中, SDFZ-E2和SDFZ-E3表现出优于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051的抗肿瘤细胞增殖活性;还通过分子对接和分子动力学模拟研究了SDFZ-E2与HDAC8的结合模式。该项工作是以喹啉为母核发展HDAC8选择性抑制剂的一次探索,相关活性化合物可以作为先导化合物进行进一步的结构改造。     

邻硝基苯乙酸作为载体的异羟肟酸类化合物的设计、合成及活性评价

目的为了提高苯基取代的异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞的选择性,并降低对正常细胞的毒副作用,本课题组设计并合成以邻硝基苯乙酸作为载体的新型异羟肟酸类化合物。方法以硝基苯衍生物,邻硝基苯乙酸等为原料合成目标化合物。MTT法检测化合物对A549、BEL-7402、HepG2和MGC-803的抑制作用,通过组蛋白去乙酰化酶抑制实验进一步验证化合物活性,并通过急性毒性实验测定化合物的毒性。结果化合物6e、6f对A549细胞的抑制作用优于阳性对照药伏立诺他。通过组蛋白去乙酰化酶抑制实验发现,化合物6e、6f均具有较好的酶抑制作用,与MTT实验结果基本一致,并从急性毒性实验结果得出此类化合物的毒性较阳性对照药伏立诺他小。结论以邻硝基苯乙酸作为载体的此类化合物,可降低对正常细胞的毒副性,并且能增加该类化合物在体内抗肿瘤活性,有进一步研究的价值。     

丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤细胞增殖研究

以间苯二酚为原料, 经过酰化、醚化反应合成了15个丹皮酚及其衍生物, 以HeLa、MCF-7细胞为靶细胞, 采用MTT法进行了初步的体外抗肿瘤活性研究。结果表明, 4-位甲氧基是丹皮酚抗肿瘤活性的增效官能 团, 酮羰基侧链为丹皮酚抗肿瘤活性的必需官能团, 与羰基相连侧链的碳原子数小于4时, 随着侧链的延长其抗肿瘤细胞增殖活性会不断加强, 优选出的化合物2d对HeLa和MCF-7细胞株具有较显著的抗增殖活性, IC₅₀值分别为2.67和4.74 μmol·L⁻¹, 这为丹皮酚抗肿瘤活性构效关系的研究打下了基础, 值得进一步研究。     

达沙替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计并合成达沙替尼衍生物,并研究其抗肿瘤活性。方法以达沙替尼、四乙二醇和五乙二醇单甲醚为原料,通过取代反应合成达沙替尼衍生物,并考察目标化合物对K562细胞增殖的抑制作用。结果设计并合成了4个达沙替尼衍生物,结构经~1H-NMR和MALDI-TOF-MS确证。其中2个化合物JK220324和JK220326的抗肿瘤活性较达沙替尼高,IC_(50)分别为0.50、0.34 nmol/L,较达沙替尼(0.76 nmol/L)低。结论达沙替尼用小分子聚乙二醇衍生,有望获得活性更好、毒性更小的化合物。     

N-(4-乙氧苯基)苯甲酰胺衍生物的合成与抗炎抗变态反应生物活性

目的以一类新药乙氧苯柳胺为先导化合物,合成取代苯甲酰苯胺衍生物并探讨其抗炎、抗变态反应生物活性。方法以取代苯甲酸为起始原料,通过氯化、缩合、电子等排、拼合和Mannich反应等制备目标化合物;用元素分析、IR1、H NMR光谱等方法确证目标化合物化学结构。结果设计并合成了10个目标化合物,其中7个化合物(LX001~LX005、LX008、LX010)尚未见文献报道;合成的目标化合物具有不同程度的抗炎、抗变态反应活性,其中LX002、LX004、LX010均具有较强的抗炎作用,LX002有较明显的抗变态反应活性。结论N(4乙氧苯基)苯甲酰胺衍生物具有较强抗炎作用和抗变态反应活性。     

新型苯磺酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计合成新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并探讨此类HDAC抑制剂的构效关系。方法以HDAC抑制剂恩替司他(entinostat,MS-275)为先导化合物,对其离子结合区与表面识别区进行改造,根据HDACs活性中心的结构特点,设计并合成了系列苯磺酰胺化合物。首先,对甲苯磺酰氯与邻硝基苯胺缩合得到含磺酰胺基的化合物,然后,经溴代、叠氮化、水解得到氨基化合物,最后与取代酰氯缩合并还原得到目标化合物。采用SRB法,对PC3、HL-60、A549三种肿瘤细胞株进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论合成了11个未见文献报道的新化合物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,化合物8j和8k对HL-60、PC3肿瘤细胞株具有增殖抑制活性,化合物8j对HL-60细胞抑制作用的IC50值为31.329μmol·L-1、化合物8k对PC3肿瘤细胞抑制作用的IC50值为3.612μmol·L-1。     

4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物的 合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。 方法 以氰乙酸乙酯为起始原料,经多步反应合成目标化合物。采用MTT法,以吉非替尼（gefitinib）为阳性对照药,以A549、HT-29和MDA-MB-231为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。 结果 合成了18个新化合物,经1H-NMR、MS和IR确认其结构。体外活性测试结果显示,多数化合物可在较低浓度抑制肿瘤细胞增殖,其中的Ⅶ2、Ⅶ3、Ⅶ6、Ⅶ12、Ⅶ13、Ⅶ15 和 Ⅶ16共7个化合物有显著的抗增殖活性,优于阳性对照药吉非替尼。 结论 体外活性实验表明：4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物作为新型的酪氨酸激酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

N-取代苄基氟哌啶醇氯化物的合成及扩血管活性

目的:合成N-取代苄基氟哌啶醇氯化物及其还原物并研究它们的扩血管活性.方法:氟哌啶醇、氢化氟哌啶醇在回流的情况下分别与取代氯苄反应依次得到N-苄基氟哌啶醇氯化物和N-苄基氢化氟哌啶醇氯化物;并测定其对KCl诱导的大鼠胸主动脉条收缩抑制作用.结果:合成了11个新化合物(ⅠF 8 ～F 13 ,ⅡFB 8 ～FB 11 ,FB 13 ).离体扩血管活性实验表明,多数目标化合物表现为不同程度地阻滞KCl所致鼠胸主动脉条收缩血管的活性.结论:初步构效关系表明,N-取代苄基氟哌啶醇氯化物中苄基苯环上取代基的电性效应和取代位置可能为影响此类化合物扩血管活性的重要因素.氟哌啶醇母体上羰基被还原为羟基一般对其扩血管活性影响不大.     

大黄素三甲氧基衍生物合成及体外抗肿瘤活性试验

目的:以天然存在的大黄素为原料合成了甲基化衍生物三甲氧基大黄素,并进行体外抗肿瘤活性的研究。方法:利用硫酸二甲酯/丙酮甲基化组合合成目标化合物1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽醌;通过常规方法,对其理化性质进行鉴定。采用HPLC及ESI-MS对其结构进行表征;通过MTT比色法与流式细胞术检测其对K562细胞增殖及细胞周期分布的影响。结果:三甲氧基大黄素为淡黄色粉末,mp:226～227℃,溶于氯仿等有机溶剂。其结构经HPLC及ESI-MS检测得到确证;浓度依赖性地抑制K562细胞的增殖,并使G0/G1期的细胞比例增加。结论:以大黄素为原料,成功合成了其新的衍生物。三甲氧基大黄素具有抑制K562细胞增殖及阻滞细胞周期由G0/G1期向S期移行的抗肿瘤活性。     

苯酰胺类c-Met激酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 设计和合成苯酰胺类c-Met激酶抑制剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以4-氯-6,7二甲氧基喹啉、6-氯-7-氮杂嘌呤和4-氯-7-氮杂吲哚为起始物,经取代、还原和缩合反应制备目标化合物3a~5c,并采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对GTL-16细胞的抑制作用。结果 合成了9个化合物,其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。化合物3a~5c对GTL-16细胞均呈现不同程度的抑制作用,其中化合物3c对GTL-16细胞的IC50达到411 nmol/L。结论 苯酰胺类化合物具有抑制GTL-16细胞活性的作用,值得进一步深入研究。