MDR-1和CYP3A基因多态性在肝肾移植中的应用

MDR-1和CYP3A分别编码P-糖蛋白和药物代谢酶P4503A,两者对于免疫抑制剂在体内达到有效血药浓度水平具有重要的作用。本文介绍了这两个基因的多态性在药物代谢方面的作用,以及其多态性与环孢霉素A和普乐可复的关系。     

细胞色素酶CYP3A4基因多态性研究进展

背景 药物代谢酶的基因多态性是导致药物在体内处置和反应存在明显个体差异的重要因素之一,而细胞色素酶P450家族的CYP3A4 (cytochrome P450 3A4)酶是药物及外源性物质的主要代谢酶.CYP3A4基因多态性是导致这些药物代谢个体差异的主要原因.目的 就CYP3A4基因多态性对药物代谢的影响作一综述.内容 CYP3A4主要分布于肝脏和小肠内,其基因结构、酶活性的个体差异以及遗传多态性的种族差异,是导致药物作用和副作用个体差异的主要原因,甚至与许多疾病包括肿瘤等的发病有关.趋向 对CYP3A4基因多态性的研究将有助于提高药物疗效,避免副作用发生,预防和治疗某些疾病尤其是肿瘤等疾病.     

CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对颌面外科手术患者舒芬太尼代谢的影响

目的:研究CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性相互作用对颌面外科手术患者舒芬太尼药物代谢的影响.方法:选取2018年10月-2019年12月在西安交通大学口腔医院颌面外科择期全麻下行颌面外科手术的88例患者为研究对象,年龄21～69岁,根据美国麻醉医师学会(ASA)分级为ASA Ⅰ或Ⅱ级.采用聚合酶链(PCR...     

肾移植患者血他克莫司浓度/剂量比与CYP 3A5基因多态性的关系

临床工作中发现,要使患者血中他克莫司(FK506)的浓度达到有效范围,个体间的FK506用量差异较大。据文献报道,这种区别在不同种族之间尤为明显,一般来说,黑人的用药剂量要高于其他种族2倍以上[1-3]。这种区别主要是因FK506吸收差异而不是清除差异造成的,而吸收的障碍主要受药物代     

CYP1A2基因多态性与前列腺癌的相关性研究

目的:评价CYP1A2基因单核苷酸多态性(SNPs)与前列腺癌分期分级的相关性。方法:对253例良性前列腺增生(BPH)患者与206例去势前列腺癌患者CYP1A2基因中rs2069514-3859(A>G)位点及rs2069525-1707(C>T)位点进行基因测序,并对各基因表型与前列腺癌的分期分级相关性进行统计学分析。结果:BPH及去势前列腺癌患者的两种CYP1A2单核苷酸多态性的发生率无明显差异(P>0.05),其基因多态性与前列腺癌的病理分期均无相关性(P>0.05);但rs2069525-1707(C>T)中含C等位基因型的前列腺癌Gleason评分多在7分以下(P=0.030,OR=4.658,95%CI:1.222～17.754)。结论:CYP1A2基因的SNPs与前列腺癌的病理分级之间可能有一定的相关性,但其发生机制及临床意义有待进一步证实及研究。     

前列腺癌发生风险与CYP3A5基因多态性的关系

目的 探讨CYP3A5基因多态性与前列腺癌发生风险和病理特点的关系。方法 采用限制性片段多态性分析法对356例前列腺癌患者和306个男性对照中CYP3A5基因第3内含子多态性进行了研究。结果 在前列腺癌和对照组之间CYP3A5基因型分布差异无显著性(P=0．063)，但两组间CYP3A5*1等位基因的分布差异存在显著性(P=0．025)；与携带CYP3A5*3*3基因型者相比，携带CYP3A5*1等位基因的男性患前列腺癌的风险降低了30％(P=0．026)。在不同分期和分级的前列腺癌患者之间CYP3A5基因型分布差异无显著性(P=0．904和0．986)。结论 CYP3A5基因中的CYP3A5*1等位基因可能与前列腺癌的患病风险降低有关。     

CYP11A1基因多态性与老年性骨质疏松性骨折相关性研究

目的探讨CYP11A1基因rs900798位点多态性与老年性骨质疏松性骨折骨转换标志物的关系。方法研究对象为121例老年性骨质疏松性骨折患者(骨折组),114例老年性骨质疏松症患者(对照组)。骨折组中胸椎骨折、腰椎骨折、胸腰椎骨折、股骨颈骨折、粗隆间骨折、肱骨近端骨折和桡骨远端例数分别为32例、40例、3例、19例、20例、4例和3例。采用SNa Pshot法进行SNP分型,化学发光法测定血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)浓度。计算两组等位基因频率、基因型频率并分析骨折组CYP11A1基因多态性与PINP、β-CTX的关系。结果两组rs900798位点等位基因基因频率和基因型频率分布符合哈迪温伯格平衡。骨折组和对照组G、T等位基因频率分别为40.1%、59.9%和38.2%、61.8%,差异无统计学意义(P0.05);两组GG、GT、TT基因型频率分别为14.9%、50.4%、34.7%和13.2%、50.0%、36.8%,差异无统计学意义(P0.05)。骨折组和对照组血清PINP、β-CTX差异无统计学意义(P0.05)。骨折组中GG、GT、TT基因型的PINP、β-CTX差异无统计学意义(P0.05)。结论 CYP11A1基因rs900798位点多态性与老年性骨质疏松性骨折患者血清PINP、β-CTX无相关性。     

CYP3A5基因型指导肝移植术后钙神经蛋白抑制剂的应用

肝移植术后早期的成功移植和长期优质的生活取决于免疫抑制剂治疗效果和不良反应之间的平衡,仅保持治疗性药物有效的血药浓度水平是有局限性的,还需根据受者的细胞色素P4503A5（CYP3A5）遗传背景和个体的高危因素选择合适的钙神经蛋白抑制剂（CNI）,并选择适当的药物剂量。但目前CYP3A5与环孢素（CsA）合适剂量或初始剂量之间的关系仍需要进一步探讨。本文从CYP3A5的特点、CYP3A5基因表达对肝移植术后CNI用药的影响、CYP3A5基因多态性对临床疗效的影响、根据基因型个性化精准化选用CNI等方面进行述评。关注CNI的精准化用药,从针对所有受者的综合治疗方案向个性化精准化治疗方案转变。     

汉族肾移植受者稳定期CYP3A5*3基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性

目的 探讨中国汉族稳定期肾移植受者CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性及个体间差异的影响因素.方法 以112例中国汉族稳定期肾移植受者为研究对象,记录受者性别、年龄、身高、体质量等,采用直接测序法检测CYP3A5*3和MDR1C3435T基因型,化学发光微粒子免疫检测法测定全血西罗莫司浓度谷值(C0).研究血西罗莫司浓度个体间差异的影响因素,比较CYP3A5*3和MDR1C3435T不同基因型受者间血西罗莫司浓度的差异.结果 112例中,CYP3A5*1/*1型10例,*1/*3型49例,*3/*3型53例,*1、*3等位基因的出现频率分别为30.81％和69.19％.MDR13435CC型31例,CT型60例,TT型21例,C、T等位基因的出现频率分别为54.46％和45.54％.受者CYP3A5*3基因型是血西罗莫司浓度的主要影响因素(P=0.000),性别、年龄、身高、术后时间、血肌酐、血红蛋白、联合应用环孢素A和MDR1C3435T基因型对血西罗莫司浓度均无影响(P＞0.05).*1/*1型受者C0·剂量-1·体质量-1为(0.0721±0.0202)μg·L-1·mg-1·kg-,*1/*3型受者为(0.1055±0.0395)μg· L-1 ·mg-1 ·kg-1,*3/*3型受者为(0.1395±0.0537)μg·L-1·mg-1 ·kg-1(P＜0.01).不同基因型受者C0·剂量-1·体质量-1的关系为*3/*3型＞*1/*3型＞*1/*1型,*1/*3型受者是*1/*1型的1.46倍,*3/*3型受者是*1/*1型的1.93倍.结论 汉族稳定期肾移植受者的CYP3A5*3基因多态性是其血西罗莫司浓度的主要影响因素,MDR1C3435T基因多态性则对其无影响.与CYP3A5* 3/*3型受者相比较,CYP3A5* 1/*1、*1/*3型受者为达到目标血药浓度需服用更高剂量的西罗莫司.     

肾移植患者环孢霉素A药代动力学及临床应用研究

环孢霉素A系从真菌代谢产物中提取的一种由11个氨基酸组成的环状多肽,可逆地作用于淋巴细胞,是一种强效免疫抑制剂且选择性高,临床上为抑制器官和组织移植后排异反应的首选药物。能选择性地和可逆性地抑制T-辅助z细胞产生生长因子,因而对免疫系统显示较高的效能,可明显提高器官存活率。本文就环孢霉素A的药代动力学及药物相互作用的研究进展综述如下。     

CYP2C93,VKORC1-1639G>A和CYP4F2 rs2108622基因多态性对华法林剂量的影响

目的探讨CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性对心瓣膜置换术后患者华法林剂量的影响。方法收集2011年11月至2012年8月期间在福建省立医院心血管外科接受手术治疗的患者,用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)-基因测序方法检测133例患者CYP2C9*3、VKORC1-1639G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性,按基因型分组,分别比较不同基因型间平均华法林剂量。结果 CYP2C9*3AA、AC、CC分别有127例、6例、0例,平均日华法林剂量分别为3.75 mg、2.13 mg,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639 G>A GG、GA、AA分别有3例、32例、98例,平均日华法林剂量分别为6.00 mg、4.50 mg和3.00 mg,差异有统计学意义(P<0.05);CYP4F2 rs2108622 CC、CT、TT分别有67例、59例、7例,平均日华法林剂量分别为3.00 mg、3.75 mg和4.50 mg,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2rs2108622基因多态性与个体华法林剂量差异有关。     

细胞色素P450 3A4和3A5对磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5Is）-西地那非，优地那非，伐地那非3种药物代谢的影响

细胞色素P450 3A5（CYP3A5）基因多态性在细胞色素P4503A（CYP3A）底物代谢上的作用目前尚不清楚，Ku HY等人进行了一项相关研究，分析了CYP3A4和CYP3A5两种异构体对PDE，抑制剂-西地那非，优地那非，伐地那非3种药物代谢的差异。研究者采用重组的CYP3A和15个以CYP3A5基因表型为主的人肝微粒体进行体外研究，     

CYP3A5基因检测技术在肾移植术后精准化用药的指导意义

目的 通过CYP3A5基因检测技术,指导临床对肾移植术后患者精准用药以达到最佳治疗效果同时减少药物不良反应、减少患者经济负担.方法 回顾性分析山西省第二人民医院2018年8月—2019年8月150例公民逝世后捐献肾脏肾移植患者的临床资料,经CYP3A5基因检测分组,采取不同的给药方案,比较各组患者他克莫司血药浓度、肾功...     

受者CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司浓度的影响

目的 研究细胞色素P450 3A酶系中CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司(Tac)浓度的影响.方法 90例肾移植患者均采用Tac、霉酚酸酯和泼尼松预防排斥反应.患者于术后第2～3天开始口服Tac,初始剂量为0.15 mg·kg-1·d-1.用酶联免疫吸附试验法测定血Tac浓度谷值,记录术后1个月内的数据,并据此调整药物剂量,使Tae浓度谷值维持在5～10μg/L.根据患者服用Tac的剂量,计算浓度/剂量比值(C/D),并记录患者每日血肌酐的下降速度.用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法进行CYP3A5基因多态性的检测.结果 CYP3A5基因型为野生型纯合子(*1/*1型)者9例,突变型纯合子(*3/*3型)者41例,突变型杂合子(*1/*3)者40例.*3/*3型者的初次Tac浓度谷值为(9.8±3.1)μg/L,明显高于基因型为*1/*1型和*1/*3型者(P＜0.05,P＜0.05).术后2周内,*3/*3型者的C/D最高,*1/*3型者次之,*1/*1型者最低.前者与后二者相比较,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.05).术后第1周,*3/*3型者血肌酐的下降速度最快,每天下降(127.4±59.6)μmol/L,高于*1/*3型者和*1/*1型者(P＜0.05,P＜0.05).结论 CYP3A5基因型对肾移植术后1个月内血Tac的浓度谷值有一定影响.     

肾移植受者C YP3A5*3和CYP3A4*18B对他克莫司药动学的影响

目的 探讨肾移植受者细胞色素P4 50酶(CYP)3A5*3、CYP3A4* 18B和CYP3A5-CYP3A4单倍型对他克莫司(Tac)药动学的影响.方法 采用DNA测序法检测61例肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因型.酶联免疫吸附试验测定受者的血Tac浓度,比较术后14d和1、2、3个月时不同基因型受者之间血Tac浓度谷值(G0)、Tac剂量(D)及浓度/剂量(G0/D)的差异.结果 61例中,CYP3A5*3和CYP3A4*18B等位基因突变频率分别为74.6％和26.2％.当CYP3A5表达(*1/*1+*1/*3)者的D是CYP3A5未表达(*3/*3)者的1.3～1.6倍时,未表达者的G0却是表达者的1.1～1.5倍,C0/D是表达者的1.8～2.4倍.CYP3A4* 18B(*1/*18B及*18B/* 18B)基因型者的D是CYP3A4*1/*1基因型者的1.2～1.5倍时,*1/*1基因型者的G0是* 18B基因型者的1.2～1.4倍,G0/D是*18B基因型者的1.5～1.8倍.当CYP3A5-CYP3 A4( AA-AA)者的D是CYP3A5-CYP3A4(GG-GG)者的1.3～1.7倍时,GG-GG的G0是AAAA的1.5～2倍,C0/D是AA-AA的2.5～3倍.当受者G0/D分别位于中位数上下时,CYP3A5、CYP3A4不同基因型和CYP3A5 CYP3A4不同单倍型受者的分布差异较大.结论 肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因多态性对Tac的药动学有显著影响,对CYP3A5 CYP3A4单倍型的分析比单独考虑一种基因型影响更为显著.     

CYP3A4*1G基因多态性对患者术后舒芬太尼用量和镇痛效果影响的Meta分析

目的 评价细胞色素P450酶3A4*1G（CYP3A4*1G）的基因多态性对患者术后舒芬太尼用量及镇痛效果的影响。
方法 检索PubMed、Embase、Wiley Online Library、Cochrane Library、中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库等数据库,收集由建库至2021年8月发表的关于CYP3A4*1G基因多态性对术后采用舒芬太尼镇痛影响的研究,按照Cochrane指导手册的方法选择文献、提取资料及评价研究质量,采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。
结果 共纳入9篇文献,共计867例患者,其中CYP3A4*1G突变组351例,未突变组516例。Meta分析结果显示,与CYP3A4*1G突变组比较,未突变组术后24、48 h的舒芬太尼用量均明显增加（SMD=0.32,95%CI 0.19～0.46,P<0.001）,术后24 h VAS疼痛评分明显升高（SMD=0.30,95%CI 0.13～0.47,P<0.001）。两组不良反应发生率差异无统计学意义。
结论 CYP3A4*1G基因多态性可明显减少患者术后舒芬太尼用量,降低术后24 h VAS疼痛评分,对术后不良反应无明显影响。     

供受体CYP3A5基因多态性对成人肝移植术后他克莫司浓度/剂量比的影响

目的探讨成人肝移植供体和受体细胞色素P450(CYP)3A5酶6986位点的基因多态性对肝移植术后普乐可复(他克莫司,FK506)浓度/剂量比的影响。方法选择2010年11月到2011年11月本中心共51例肝移植患者。术前收集肝移植受体和供体血,进行CYP3A5基因分型检测,根据供受体基因型分别分组,CYP3A5*1/*1及CYP3A5*1/*3均为CYP3A5表达型,属于快代谢组,CYP3A5*3/*3为CYP3A5非表达型,属于慢代谢组。记录患者术后2个月内每周及术后第3个月他克莫司剂量、血药浓度,比较不同基因型供、受体之间他克莫司的浓度/剂量比,探求它和基因型之间的关系。并通过回归分析探索非基因型因素对他克莫司浓度/剂量比的影响。结果根据供体基因型分组,供体快代谢组较慢代谢组术后1周至3个月浓度/剂量比显著降低(P<0.05或P<0.01);根据受体基因型分组,受体快代谢组较慢代谢组术后3周至3个月浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01);供/受体均为CYP3A5*3*3组和其他3组比较,浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01),供/受体表达组、供体表达/受体无表达组和受体表达/供体无表达组3组的浓度/剂量比逐渐升高,但是差异无统计学意义(P>0.05)。回归方程为:Y(他克莫司血药浓度/单位体重剂量比)=1.025+0.625供体基因型+0.520受体基因型+0.021术后时长-0.008患者年龄。结论供、受体的CYP3A5基因多态性都是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要因素,供、受体都是慢代谢型的患者血药浓度/剂量比会更高。术后早期影响他克莫司浓度/剂量比的因素依次为:供体基因型、受体基因型、术后时长、患者年龄。根据代谢类型调整FK506剂量,对于供体、受体双慢代谢的患者临床上慎重增加剂量,用药前检测基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整。     

PDLIM5、SLC22A3和NKX3-1基因与前列腺癌患病风险的关联性研究

目的:探索PDLIM5基因(rs17021918,T)、SLC22A3基因(rs9364554,C)和NKX3-1基因(rs1512268,A)与中国人群前列腺癌(PCa)患病风险的关联。方法:采用病例-对照研究,包括124例PCa患者和138例正常对照者,对PDLIM5基因(rs17021918,T)﹑SLC22A3基因(rs9364554,C)和NKX3-1基因(rs1512268,A)进行两组间的等位基因及基因型差异分析,探讨各基因与患者的BMI、Gleason评分、PSA浓度、肿瘤分期、年龄等临床表型之间的关联。采用MDR方法进行基因-基因交互作用分析。结果:①PDLIM5﹑SLC22A3和NKX3-1基因的风险等位基因和基因型的频率在病例组和对照间组间的分布无显著性差异(P>0.05)。②3个位点与PCa的发病年龄、Gleason评分、PSA浓度以及病理分期等指标均无显著相关性(P>0.05)。③采用MDR方法分析PDLIM5基因、SLC22A3基因和NKX3-1基因的3个多态性位点的交互作用发现PDLIM5基因和NKX3-1基因之间,可能不存在有基因-基因交互作用,树状图分析说明PDLIM5基因与NKX3-1基因可能有协同作用。结论:PDLIM5、SLC22A3和NKX3-1基因可能与中国人群PCa患病风险无关联。而PDLIM5基因和NKX3-1基因之间对PCa患病风险的影响可能有协同作用。     

CYP3A4*1G不同基因型对髋关节置换术后地佐辛复合舒芬太尼自控镇痛效应的影响

目的探讨CYP3A4^*1G多态性对髋关节置换术后地佐辛复合舒芬太尼静脉镇痛效应的影响。方法选取在本院行关节置换术患者150例,男79例,女71例,年龄21~61岁,BMI 16~29 kg/m^2,ASAⅠ或Ⅱ级。根据患者CYP3A4^*1G基因分型检测分为:野生型纯合子(CYP3A4^*1/^*1)基因型组(11组)、突变型杂合子(CYP3A4^*1/^*1G)基因型组(11G组)和突变型纯合子(CYP3A4^*1G/^*1G)基因型组(1G1G组)。所有患者在全麻下行髋关节置换术,术后行地佐辛复合舒芬太尼患者自控镇痛(PCIA)。记录三组患者苏醒即刻、术后12、24和48 h的视觉模拟疼痛(VAS)评分、镇静程度(Ramsay)评分,记录镇静过度的患者例数。记录三组术后0~24和24~48 h地佐辛+舒芬太尼使用量、手术时间和苏醒时间。采用PCR-RFLP对三组患者外周血单核细胞中CYP3A4 mRNA相对表达量进行检测。结果 11组患者93例(62.0%)、11G组患者50例(33.3%)、1G1G组患者7例(4.7%),CYP3A4^*1G最小等位基因频率(MAF)为0.213,等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P=0.933)。三组不同时点VAS评分和Ramsay评分差异无统计学意义,三组均未见镇静过度者。术后0~24 h、24~48 h 1G1G组地佐辛+舒芬太尼使用量明显少于11组和11G组(P<0.05),11组和11G术后0~24 h、24~48 h地佐辛+舒芬太尼使用量差异无统计学意义。三组手术时间和苏醒时间差异无统计学意义。11G组和1G1G组外周血单核细胞中CYP3A4 mRNA相对表达量明显低于11组(P<0.05)。三组恶心呕吐、瘙痒等不良反应发生情况差异无统计学意义。结论与野生型纯合子比较,突变型杂合子和突变型纯合子基因型患者对地佐辛复合舒芬太尼耐受性更低,所需剂量更少。该基因型可作为疼痛个体化治疗的参考指标。