罗格列酮减轻糖基化终末产物对大鼠肾系膜细胞PAI-1的影响

目的观察过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPAR-γ）激活剂罗格列酮对糖基化终末产物（AGEs）诱导的大鼠肾系膜细胞纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）变化的影响。方法ELISA测定PAI-1蛋白含量，底物发色法检测纤溶酶原激活物（PA）活性，酶谱法分析基质金属蛋白酶（MMPs）活性。结果AGEs（25-200mg／L）可不同程度上调系膜细胞PAI-1表达，降低PA活性，给予罗格列酮（2．5～10mmol／L）可减轻AGEs（100mg／L）引起的PAI-1表达上调，并增加PA和MMP-2活性。结论罗格列酮减轻AGEs引起的PAI-1表达增加，提高PA和MMP-2的活性。     

罗格列酮对大鼠血管损伤后再狭窄及血浆肿瘤坏死因子的影响

目的 观察罗格列酮对大鼠胸主动脉损伤后管腔狭窄、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的影响。探讨罗格列酮减轻血管再狭窄的分子生物学机制。方法 用球囊损伤大鼠胸主动脉方法建立损伤模型。雄性SD大鼠随机分成假手术组，罗格列酮组和损伤组。光镜和HE染色观察血管管腔面积和内膜面积变化，原位杂交法检测MMP-9 mRNA表达，免疫组化法检测MMP-9及磷酸化细胞外信号调节激酶1／2（phosphate extracellular signal-regulated kinasel／2，pERK1／2）蛋白表达，放射免疫法检测血浆TNF-α浓度变化。结果 罗格列酮可明显减少内膜面积及增加管腔面积（均P〈0．05）；抑制MMP-9 mRNA和蛋白表达，抑制pERK1／2蛋白表达（均P〈0．05）；降低血浆中TNF-α浓度（P〈0．05）。结论 罗格列酮可以显著抑制大鼠主动脉损伤后管腔再狭窄，其机制可能与通过影响信号转导通路pERK1／2而抑制大鼠胸主动脉损伤后MMP-9 mRNA及蛋白表达，同时与降低血浆中TNF-α浓度有关。     

罗格列酮通过激活PPARγ改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的研究

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及其配体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管病变的作用及机制。方法将40只SD大鼠随机分为4组：正常对照组、罗格列酮对照组、野百合碱组和罗格列酮干预组。野百合碱组和罗格列酮干预组给予野百合碱60mg／kg皮下注射;2个对照组给予等体积生理盐水皮下注射。罗格列酮对照组和罗格列酮干预组自注射生理盐水或野百合碱后,给予罗格列酮生理盐水混悬液（4．0mg·kg^-·d^-1）灌胃,正常对照组和野百合碱组每日给予等体积生理盐水灌胃,共4周。以右心导管测定右室收缩压（RVSP）和肺动脉平均压（mPAP）,计算右心肥厚指数（RVHI）作为评价右心室肥厚的指标;ELISA法测定血浆N0和内皮素-1（ET-1）水平;采用HE及Elastin Van Gieson染色法观察各级肺动脉的病理改变,测定并计算中膜厚度百分比（WT％）评价血管重塑程度;免疫组织化学法观察PPARγ的表达情况。结果罗格列酮干预组mPAP（28．2±5．3）mmHg、RVHI（0．35±0．05）和WTO（27．7±7．2）％较野百合碱组明显改善,但仍高于正常对照组。与野百合碱组比较,罗格列酮干预组可升高血浆NO水平（t=2．363,P〈0．05）、降低ET-1水平（t=3．522,P〈0．01）,并抑制肺小血管壁的增厚（t=5．192,P〈0．01）。结论罗格列酮可通过激活PPARγ改善野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重塑,并延缓肺动脉高压的进展。     

罗格列酮对破骨细胞生成的影响

目的探讨罗格列酮对破骨细胞生成的影响。方法取C57BIM6小鼠骨髓内单个核细胞,用细胞核因子kappaB受体活化因子配基（RANKL）及巨噬细胞集落刺激因子（M—CSF）诱导其向破骨细胞分化,在诱导开始时即分成3组：空白对照组（G1）,0．5μmoL／L罗格列酮组（G2）,2．0μmol／L罗格列酮组（G3）,诱导结束后进行抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色、检测TRAP活性以及实时PCR检测相关基因的表达。应用单因素方差分析进行统计学分析。结果破骨细胞生成的数目在G2组[（54±5）个]、G3组[（72±5）个]均高于G1组[（32±5）个],差异有统计学意义（F=82．43,P〈0．05）,TRAP活性也高于对照组（G1：2．32±0．14,G2：2．83±0．08,G3：3．35±0．10,F=108．12,P〈0．05）;过氧化物酶增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、组织蛋白酶K、c-fos与c-jun基因表达也高于对照组,且随着罗格列酮的浓度升高,相关基因的表达也增高（F值分别为33．50、37．46、53．73、39．77,均P〈0．05）。结论罗格列酮可能通过促进细胞增殖而促进破骨细胞生成,这司能是罗格列酮导致骨丢失的重要原因之一。     

罗格列酮钠联合优泌乐治疗2型糖尿病的观察

46例格华止联用优泌乐25疗效不佳的T2DM患者随机分为两组，一组加用罗格列酮钠，另一组不加用，随访12周。观察治疗前后的的变化。结果：罗格列酮钠治疗组的FPG、2Hpg、HbA1c、FIns、HOMA—IR均较未用罗格列酮钠组明显下降（P〈0．01，P〈0．05），ISI升高（P〈0．01）。TG、LDL—C呈下降趋势（P〈0．05），但CHO、HDL-C治疗前后无明显变化（P〉0．05）。体重及BMI治疗前后无增长趋势（P〉0．05）。ALT、AST、r—GT在罗格列酮钠组呈下降趋势（P〈0．05）。所见的不良反应为下肢轻度水肿，未行特殊处理。结论：罗格列酮钠能有效降低使用双胍类降糖药和胰岛素控制不佳的T2DM患者血糖的水平，对因脂肪肝而致的肝脏酶谱的增高有治疗作用。     

罗格列酮钠联合优泌乐治疗2型糖尿病的观察

46例格华止联用优泌乐25疗效不佳的T2DM患者随机分为两组，一组加用罗格列酮钠，另一组不加用，随访12周。观察治疗前后的的变化。结果：罗格列酮钠治疗组的FPG、2Hpg、HbA1c、FIns、HOMA—IR均较未用罗格列酮钠组明显下降（P〈0．01，P〈0．05），ISI升高（P〈0．01）。TG、LDL—C呈下降趋势（P〈0．05），但CHO、HDL-C治疗前后无明显变化（P〉0．05）。体重及BMI治疗前后无增长趋势（P〉0．05）。ALT、AST、r—GT在罗格列酮钠组呈下降趋势（P〈0．05）。所见的不良反应为下肢轻度水肿，未行特殊处理。结论：罗格列酮钠能有效降低使用双胍类降糖药和胰岛素控制不佳的T2DM患者血糖的水平，对因脂肪肝而致的肝脏酶谱的增高有治疗作用。     

PPAR γ配体罗格列酮对血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6的影响

目的：检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）配体罗格列酮治疗血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6水平的变化及意义。方法：建立血吸虫病肝纤维化小鼠模型，应用PPARγ的配体罗格列酮治疗并应用放射免疫法检测血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6水平的变化。结果：罗格列酮治疗可显著降低肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6含量，与感染对照组及吡喹酮治疗组比较差异有显著性意义（P〈0．05）。结论：罗格列酮可明显降低血吸虫病肝纤维化小鼠TNF-α和IL-6水平，从而发挥其抗肝纤维化的作用。     

罗格列酮对2型糖尿病合并高血压患者血压的作用

目的：运用胰岛素增敏剂罗格列酮治疗2型糖尿病伴高血压患者，研究其降压作用及降压机理。方法：38例2型糖尿病伴高血压患者，口服罗格列酮（文迪雅）4～8mg／d，共12周，观察治疗前后的血压、瘦素、血糖和胰岛素水平，计算胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数，并进行分析比较。结果：罗格列酮治疗后收缩压和舒张压明显下降（P〈0．05）；甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、空腹胰岛素（FINS）和餐后胰岛素（PINS）均明显降低（P均〈0．05）；瘦素水平明显升高（P〈0．01）；胰岛素敏感性指数（ISI）显著升高（P〈0．05），胰岛素抵抗指数（IR）显著下降（P〈0．05）。结论：罗格列酮在降低血糖、改善胰岛索抵抗、提高胰岛素敏感指数的同时，具有升高瘦素水平和降低血压的作用。     

高浓度葡萄糖条件下罗格列酮对NIT-1细胞增殖、胰岛素分泌水平及IRS-2表达的影响

目的探讨高浓度葡萄糖条件下罗格列酮对胰岛B细胞增殖、胰岛素分泌功能的影响及机制。方法取对数生长期NOD鼠胰岛β细胞株NIT-1,以胰酶消化离心、收集细胞,按5×10^4个细胞／孔移至24孔培养板,继续培养48h后分别用葡萄糖浓度为5．6—27．6mmol／L的RPMI1640培养基处理,24h后随机分为对照组、罗格列酮1～3组,分别加入浓度为0～10^-5mol／L的罗格列酮培养;分别于干预24h和48h时收集细胞培养上清液,采用MTT法检测各组细胞增殖活性,放射免疫法检测胰岛素水平;Western blot技术检测胰岛素受体底物（IRS）-2蛋白表达水平。结果①四组细胞增殖活性及胰岛素分泌水平均随葡萄糖浓度升高而降低,其中罗格列酮1-3组细胞增殖活性和胰岛素分泌量均显著高于对照组（P〈0．05、0．01）。②罗格列酮3组在葡萄糖浓度为22．5、27．6mmol／L培养24h及葡萄糖浓度为11．1mmol/L培养48h时胰岛素分泌水平均显著高于对照组（P〈0．05、0．01）;不同浓度葡萄糖培养下罗格列酮3组细胞中IRS-2蛋白水平均显著高于对照组（P〈0．05、0．01）,且变化趋势同上。结论在高浓度葡萄糖条件下罗格列酮可促进NIT-1细胞增殖、胰岛素分泌,机制可能与其上调IRS2表达有关。     

葛根素对兔动脉粥样硬化基质金属蛋白酶-9及其组织抑制物-1表达的影响

目的：观察葛根素对动脉粥样硬化兔髂动脉分泌和表达基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及其组织抑制物-1（TIMP-1）的影响。方法：20只家兔分为正常对照组（正常饮食，6只）、病理对照组（球囊和高脂饮食，8只）和葛根素组（球囊、高脂饮食和葛根素，8只）。球囊损伤后4周处死，取一侧病变髂动脉做病理切片，应用免疫组化法测定MMP-9和TIMP-1的蛋白表达；取另一侧病变髂动脉抽提总RNA应用半定量逆转录多聚酶链式反应（RT—PCR）测定MMP-9和TIMP-1 mRNA的表达。结果：兔动脉粥样斑块MMP-9 mRNA（mRNA／GAP—DH mRNA）表达：正常对照组、病理对照组、葛根素组的分别为0．81±0．17，1．52±0．24，1.03±0．19，病理对照组、葛根素组的较正常对照组显著增加（P〈0．05），而葛根素组的较病理对照组显著下降（P〈0．05），上述三组的TIMP—1 mRNA的表达依次为1．44±0．14，2．63±0．16，2．67±0．12，病理对照组与葛根素组的较正常对照组显著增加（P〈0．05），但病理对照组与葛根素组间无显著差异（P〉0．05）。免疫组化检测显示葛根素抑制MMP-9蛋白质表达（P〈0．05），但对TIMP-1蛋白质的表达无影响。结论：葛根素可能是通过调节兔动脉粥样斑块分泌MMP-9途径发挥稳定动脉粥样硬化斑块的作用。     

罗格列酮对大鼠肝星状细胞基质金属蛋白酶-2表达的影响

目的研究罗格列酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后对大鼠肝星状细胞（HSC）表达基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的影响，探讨罗格列酮对肝纤维化的影响。方法采用胶原酶原位循环灌流法分离大鼠HSC，MTT法检测不同浓度罗格列酮对HSC增殖的影响，采用逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）及酶谱法检测罗格列酮对MMP-2基因、蛋白及酶活性的影响。结果罗格列酮在0～40umol／L浓度范围内抑制HSC增殖。5umol／L、10umol／L罗格列酮对HSCMMP-2mRNA表达无明显影响。与对照组相比，5umol／L、10umol／L罗格列酮通过激活PPARγ抑制MMP-2蛋白分泌，使上清中MMP-2的酶活性呈剂量依赖性下降，10umol／L罗格列酮组可使HSC内MMP-2的酶活性下降。结论罗格列酮可抑制HSCMMP-2蛋白分泌及酶活性，这可能是其抗肝纤维化的机制之一。     

罗格列酮对大鼠蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的保护作用

目的研究过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR-γ）激动剂-罗格列酮对大鼠蛛网膜下腔出血（SAH）模型脑血管痉挛的作用及对基底动脉Toll样受体4（TLR4）介导的炎性信号通路的影响。方法取SD雄性大鼠78只,应用抽签法随机分为对照组、SAH组及罗格列酮组,每组26只。采用枕大池二次注血法建立SAH模型。在2次注血前后30min,罗格列酮组大鼠经腹腔注射罗格列酮（3mg/kg,0．5mg/ml,二甲亚砜为溶剂）,给予SAH组大鼠等体积的二甲亚砜;对照组经枕大池注入等量等渗盐水,腹腔注射等体积二甲亚砜。于造模后第5天取基底动脉标本,HE染色观察管径和横截面积,免疫组化染色观察髓过氧化物酶（MPO）和细胞间黏附因子γ（ICAM-γ）的表达,Western blot检测TLR4蛋白的表达。结果对照组、SAH组、罗格列酮组大鼠的基底动脉的横截面积分别为（555084±4630）、（32139±3239）、（459694±4465）μ㎡,直径分别为（2604±14）、（1954±12）、（2374±12）μm。ICAM-1阳性细胞数分别为（0．5±0．2）、（4．7±0．7）、（2．5±0．6）个,MPO阳性细胞数分别为（0．9±0．3）、（17．9±2．6）、（6．5±1．3）个。TLR4蛋白的表达量分别为0．15±0．19、1．094±0．14、0．45±O．16。SAH组、罗格列酮组的上述指标与对照组比较差异有统计学意义,SAH组与罗格列酮组比较差异亦有统计学意义,P值均〈0．01。结论罗格列酮可能通过抑制TLR4信号通路途径,减轻SAH后基底动脉的炎性反应,缓解脑血管痉挛。     

胰岛素泵联合马来酸罗格列酮强化治疗2型糖尿病的临床研究

目的采用胰岛素泵联合马来酸罗格列酮强化治疗2型糖尿病（T2DM）以评价其临床疗效。方法将246例T2DM患者随机分为胰岛素泵（CSⅡ）联合马来酸罗格列酮治疗组（CSⅡ＋罗格列酮）组80例、单纯CSⅡ治疗组84例和多次皮下注射胰岛素治疗（MDⅠ）组82例，均连续2周。比较三组治疗前后血糖、HbA1c、血糖达标时间、胰岛素用量、Fins、C肽（C—P）水平及HOMA-IR、胰岛素敏感指数（IAI）。结果CSⅡ＋罗格列酮和单纯CSⅡ均能显著降低患者血糖和HbA。c（P〈0．01）；与MDI比达标时间短（P〈0．01），节省胰岛素用量（P〈0．01）。CSⅡ＋罗格列酮组胰岛素用量更少（P〈0．05）；与单纯CSⅡ和MDI比HOMA-IR明显降低、IAI明显增加（P〈0．05），且无心、肝、肾功能损害发生。结论胰岛素泵联合马来酸罗格列酮强化治疗T2DM更能有效地控制血糖、节省胰岛素用量、减轻胰岛素抵抗。     

实验性脑出血后MMP-9表达的意义

目的探讨大鼠脑出血（ICH）后基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达与脑水肿的关系。方法采用未抗凝新鲜自体股动脉血注人大鼠尾状核建立脑出血动物模型。用酶谱分析法测定ICH后6、12、24、48h及3、6、10d等时间点MMP-9的表达，用免疫组化法观察24h时MMP-9表达的特征，用湿重-干重（wet-dry weight）法测定脑含水量的变化。结果MMP-9在ICH后6h开始表达（P〈0．05），24-48h最明显（P〈0．01），此后活性渐降低。血肿周围脑组织含水景在ICH后6h开始增加（P〈0．05），24～72h达高峰（P〈0．01），此后渐减。到6d时基本恢复正常水平。结论ICH后6h～3d出血灶周围脑组织中MMP-9的活性和组织含水量均增加，MMP-9可能参与急性期脑水肿的形成。     

肾透明细胞癌中MMP-2、TIMP-2的表达及意义

采用免疫组化S-P法检测52例肾透明细胞癌明胶酶A（MMP-2）、金属蛋白酶2组织抑制剂（TIMP-2）表达情况，结果浸润被膜和淋巴结转移组肾透明细胞癌MMP-2的表达明显高于无被膜浸润和无淋巴结转移组（P〈0．05）IMMP-2与肿瘤浸润和淋巴结转移呈正相关，而TIMP-2与其呈负相关（P〈0．05）。表明MMP-2、TIMP-2可作为肿瘤进展及估计预后的参考指标。     

罗格列酮对糖尿病大鼠肾脏作用机制的观察

链脲佐菌素（STZ）制备糖尿病大鼠模型，分为正常对照组、糖尿病非治疗组、糖尿病药物治疗组。观察血糖、血肌酐、尿微量白蛋白排泄率、肾组织光镜下PAS染色、免疫组织化学及电镜下的改变。结果：与对照组相比，糖尿病组及治疗组尿微量白蛋白排泄率、肾组织TGF-β1、PPAR-γ表达增加（P〈0．01），病理改变明显。而治疗组尿微量白蛋白排泄率、肾组织TGF-β1、PPAR-γ表达低于糖尿病组（P〈0．05），病理改变减轻。结论：罗格列酮可活化PPAR-γ，下调TGF-β1，减少糖尿病大鼠尿蛋白，对糖尿病肾病起保护作用。     

胰岛素联合罗格列酮治疗T2DM血清IL-6和脂联素的变化

选择无任何并发症血糖控制不佳的T2DM患者30例，于胰岛素联合罗格列酮治疗，并与30例正常对照组比较。结果：①T2DM组血清IL-6水平显著高于血清脂联素水平显著低于正常对照组（P〈0．05）。②治疗后较治疗前IL-6水平显著降低，脂联素水平显著升高（P〈0．05）。结论：罗格列酮通过降低IL-6水平和增加脂联素水平减轻胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞的功能。     

自发性高血压大鼠血管壁脂联素的表达及其意义

目的：探讨自发性高血压大鼠（SHR）血管壁脂联素的的表达和福辛普利、氯沙坦对其表达的影响。方法：22周龄20只SHR大鼠随机被分成四组：福辛普利干预组、氯沙坦干预组、福辛普利加氯沙坦干预组、安慰剂喂养组。5只同系魏凯氏（WKY）大鼠做对照组。8周后取尿检测大鼠24h尿蛋白（Upro）和n-乙酰β—d-氨基葡萄糖苷酶（NAG）．取脂肪组织中血管壁用免疫组化法检测脂联素的表达。结果：SHR大鼠脂肪血管壁脂联素表达较正常对照的WKY大鼠降低，Upro和NAG酶水平升高（P均〈0．01），福辛普利组和氯沙坦组与SHR组比较血压降低（P〈0．01）．Upro和NAG酶水平降低（P均〈0．01），血管壁脂联素表达上调（P〈0．01）。结论：（1）SHR大鼠Upro和NAG酶水平升高，脂肪组织血管壁脂联素表达下调；（2）福辛普利和氯沙坦可以提高SHR大鼠脂肪组织血管壁脂联素表达，降低Upro和NAG酶水平。     

格尔德霉素对HGF诱导的人胶质瘤细胞MMP-2及MMP-9活性的影响

目的研究格尔德霉索（geldanamycin，GDM）对肝细胞生长因子（hepatocyte growthfactor，HGF）诱导的人胶质瘤细胞基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-2及MMP-9活性的影响。方法应用细胞培养技术培养人恶性胶质瘤细胞系U251-MG和U87-MG，用酶谱法测定MMP-2及MMP-9活性。结果HGF作用24h后，U251-MG细胞中MMP-2及MMP-9活性较正常组明显增强（P〈0．05）；而GDM组则能够显著抑制其活性（P〈0．05），并且1000nmoVL的GDM对HGF诱导的肿瘤细胞MMP-2及MMP-9活性增强有明显抑制作用（P〈0．05）。结论GDM能够抑制胶质瘤细胞MMP-2及MMP-9的表达，而且对HGF诱导的人胶质瘤细胞MMP-2及MMP-9的活性增强具有明显抑制作用。     

花生四烯酸环氧化酶-2途径参与丹参改善老年自发性高血压大鼠的心肌纤维化

目的探讨丹参对于老年自发性高血压大鼠（SHR）心肌纤维化的逆转作用和可能的作用机制——花生四烯酸环氧化酶途径。方法实验采用17个月龄的SHR分别连续给予12周的丹参注射液和生理盐水对照,选取同周龄的WKY大鼠作为正常对照,同时选用花生四烯酸环氧化酶-2（COX-2）的特异性抑制剂塞来昔布灌胃处理后注射丹参。测定血压、血流动力学、左心室质量指数,HE染色和Masson染色分析心肌细胞的大小或心肌纤维化水平,左心室心肌COX-2的蛋白表达和活性水平。结果与老年WKY大鼠相比,老年SHR高血压对照组血压显著增高f收缩压：（171±12）vs（125-I-3）mmHg;舒张压：（115±9）VS（87±3）mmHg;平均动脉压：（139±10）vs（106±5）mmHg;P〈0．05],心功能恶化[LVEDP：（13．9±1．7）VS（7．6．4-1．3）mmHg;LVdP／dtmax：（2528±167）VS（3015±217）mmHg／s;-LVdP／dtmax：（1957±134）vs（2501±175）mmHg／s,P〈0．05],左室质量指数增加[（3．45±0．07）VS（2．23±0．06）mg／g,P〈0．051,心肌细胞增大[心肌细胞直径：（23．5±0．4）VS（14．3±0．4）仙ITI,P〈0．051,纤维化严重[心肌间质纤维化指数：（1．66±0．05）％vJ（0．64±0．05）％;心肌血管周围纤维化指数：（139±9）％w（68±7）％,P〈0．05],心肌COX-2的蛋白表达水平增加[（125．8±7．2）VS（47．6±3．8）,P〈0．05]以及活性增强[（73．9±5．6）vs（56．7±4．4）kU／g,P〈0．05]。应用丹参的SHR组,收缩压无显著变化,其他指标均有显著下降（P〈0．05）,塞来昔布能够部分消除丹参的作用。结论丹参能显著逆转老年SHR的心肌纤维化水平,该作用可能是通过花生四烯酸环氧化酶途径。