癌相关成纤维细胞及其在胃肠道肿瘤演进中的作用

目的了解癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）及其在胃肠道肿瘤演进中的作用。方法查阅国内外近年来有关CAFs及其在胃肠道肿瘤演进中作用的文献并做综述。结果CAFs是肿瘤微环境中最多且最重要的基质细胞,在胃肠道肿瘤中,CAFs通过分泌各种细胞因子使细胞微环境稳态失衡,促进肿瘤代谢的重构和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的重塑,进而促进肿瘤细胞生成、增殖、侵袭和转移。结论CAFs在胃肠道肿瘤生成演进中的重要作用使得其自身及其分泌的众多具有相对特异性的分子物质成为预后判断及靶向治疗的新目标,这为胃肠道肿瘤及其他肿瘤的综合诊疗提供了新思路。     

癌相关成纤维细胞在乳腺癌转移及耐药作用的研究进展

目的 总结癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）在乳腺癌侵袭转移及耐药方面的最新研究进展及相关机制,以寻求乳腺癌转移及耐药患者的最佳治疗策略。方法 检索近年来有关乳腺癌中CAFs研究的文献并进行综述。结果 CAF是肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的主要基质细胞,通过改变TME从而改变CAFs的生物学特性,诱导乳腺癌细胞的生长和侵袭;乳腺癌中的CAFs通过与炎性因子的相互作用,以及促进转移前生态位的形成来促进乳腺癌细胞的侵袭及转移,并且CAFs通过分泌各种细胞因子介导乳腺癌的化疗耐药、靶向耐药、内分泌耐药以及放射抗性。结论 目前,在乳腺癌中CAFs的相关研究已取得一些进展,但离临床应用还有一定差距。CAFs具有多种功能表型,因此在研究新的抗CAFs治疗策略时,需确定和表征特定的CAFs亚型。且已有研究证明将CAFs作为乳腺癌治疗的特异性靶标具有巨大潜力,但CAFs仍缺乏特异性的生物学标志物。因此深入了解CAFs的生物学特性及其异质性,可为开发靶向CAFs的药物提供可靠的理论依据。     

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1参与肿瘤免疫编辑的相关研究进展

随着表观遗传学及其相关研究的进展, 各种表观遗传调节因子在肿瘤发生发展中的作用得以认识。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)作为表观遗传修饰的重要组成部分, 主要以转录抑制剂或激活剂的形式促进癌细胞的存活, 以产生促癌微环境来维持癌细胞的发生。肿瘤免疫编辑是肿瘤和宿主免疫系统之间动态的过程, 其包括清除、平衡和逃逸3个重要阶段。最新的研究结果表明, LSD1与肿瘤免疫编辑过程密切相关, 可通过抑制免疫细胞浸润阻碍宿主清除能力, 也可通过调节肿瘤干细胞影响平衡阶段或调控肿瘤自身蛋白表达等促进免疫逃逸。LSD1在肿瘤免疫中的新兴作用为当前免疫治疗低反应性、敏感性等原因提供了新的见解。本文就LSD1的分子结构、生物学功能及参与肿瘤免疫编辑的可能机制作一综述, 对肿瘤治疗的基础研究及临床提供参考及新的治疗策略。     

癌相关成纤维细胞在乳腺癌侵袭转移及耐药中的作用研究进展

癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中主要的基质细胞。CAF可在血小板源性生生长因子、成纤维细胞生长因子、白介素6及肝细胞生长因子等多种分泌因子作用下由正常成纤维细胞转化形成,也可由间充质干细胞、脂肪细胞等多种细胞可通过上皮间质转化(EMT)过程形成,还有部分由癌症干细胞转化而来。近来有研究显示,乳腺癌中的CAF可通过分泌多种细胞因子及外泌体、参与EMT及细胞外基质重塑,进而促进乳腺癌细胞侵袭转移,也可在肿瘤缺氧微环境下通过激活相关信号通路促进乳腺癌细胞生长和侵袭。此外,CAF通过增加了乳腺癌细胞的凋亡阈值、作为抗肿瘤药物的物理屏障、分泌的谷氨酰胺增加乳腺癌细胞的存活率、激活生长因子相关的信号通路或增加线粒体功能产生抗凋亡作用等多种途径介导乳腺癌化疗耐药、内分泌治疗耐药及多药耐药。笔者总结CAF的重要来源及其在乳腺癌侵袭转移与治疗耐药中的研究进展。     

肿瘤相关成纤维细胞对结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞调节作用的研究进展

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第二大原因,常规的治疗手段并未明显降低其死亡率。近年来,免疫治疗给许多肿瘤患者带来了新希望。但是,大多数CRC患者对免疫治疗缺乏响应,耐药的关键机制在于肿瘤微环境（TME）中各类细胞间的相互作用,导致肿瘤抑制性免疫微环境的形成。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是TME中重要的组成部分,在CRC的发生、发展及免疫治疗抵抗中扮演了重要角色。该文拟对近年来有关CAFs通过调节CRC微环境中免疫细胞促进肿瘤产生免疫逃逸和免疫治疗抵抗机制的研究进行综述,为靶向CAFs、提高CRC免疫治疗效果提供理论依据。     

癌相关成纤维细胞外泌体微小RNA-520e通过Hippo通路增强前列腺癌PC-3细胞多西他赛耐药性

目的:探讨癌相关成纤维细胞(CAFs)来源外泌体微小RNA(miR)-520e对前列腺癌细胞多西他赛耐药性的影响及其机制。方法:2019年5月至2019年12月,从福建医科大学附属第一医院泌尿外科前列腺癌手术患者癌旁组织获取原代CAFs,提取并鉴定CAFs外泌体后,将其与PC-3细胞共培养,细胞计数试剂盒(CCK-8)...     

肿瘤相关成纤维细胞对乳腺癌干细胞的影响及机制研究进展

目的总结肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)对乳腺癌干细胞的影响及其机制的研究现状。方法对近年来有关CAFs与乳腺癌干细胞关系研究的相关文献进行综述。结果 CAFs是乳腺癌间质中最主要的细胞类型,而肿瘤间质又是肿瘤微环境的重要组成部分,肿瘤微环境影响乳腺癌细胞的增殖、黏附、侵袭、转移及复发,乳腺癌组织中有一小群具有自我更新及多向分化潜能的干细胞可能与乳腺癌发生、发展密切相关。乳腺癌干细胞内部表型存在异质性,其可能与乳腺癌的转移过程相关。CAFs可通过上皮间质转化的过程对乳腺癌干细胞的形成起促进作用,同时也影响肿瘤干细胞内部的表型转化,但仍需进一步的研究证据。结论 CAFs在乳腺癌干细胞形成及表型转化过程中扮演重要角色,为探究乳腺癌的治疗途径提供了一种新思路。     

癌相关成纤维细胞对雄激素非依赖性前列腺癌细胞生物学行为的影响

目的:探讨前列腺癌微环境中癌相关成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)对非雄激素依赖性前列腺癌细胞株Du-145生物学行为的影响.方法:原代培养前列腺癌CAFs并制备CAFs条件培养基(CAFs-CM).通过增殖实验、平板集落形成实验、侵袭实验等体外实验,观察CAFs对前列腺癌细胞生物学行为的影响.结果:由从人新鲜前列腺癌组织中分离培养CAFs制备的CAFs-CM剂量依赖性地提高了Du-145细胞的增殖能力,与SFM相比,0.5 g/L的CAFs-CM明显增强了Du-145细胞的增殖能力,两者比较差异有统计学意义[(290.6±25.2)vs(88.4±12.1),P<0.05],其细胞增殖指数Ki-67明显提高(80%vs 20%);在CAFs-CM中培养的Du-145细胞与在DMEM中培养的细胞相比,其平板形成集落的能力明显提高,差异有统计学意义[(0.42±0.09)vs(0.23±0.03),P<0.05];在CAFs-CM中培养的前列腺癌Du-145细胞的变形迁徙破坏能力比在DMEM中培养的Du-145细胞明显增强[(162.12±9.13)vs(112.34±8.45),P<0.01].结论:前列腺癌间质微环境中的CAFs促进了前列腺癌细胞的浸润与转移,是抗前列腺癌治疗药物设计的新靶点.     

PDGF-BB及其受体PDGFR-β在人大肠癌组织中的表达及与CAFs的关系

目的：检测PDGF-BB及其受体PDGFR-β在大肠癌组织中的表达,分析其与癌相关成纤维细胞（CAFs）的关系,探讨两者在肿瘤发生发展中的作用。方法：采用免疫组织化学Elivision二步法,检测106例大肠癌组织及20例癌旁正常对照组织中PDGF-BB及其受体PDGFR-β的表达,用α-SMA标记CAFs,分析PDGF-BB、PDGFR-β的表达情况及与临床病理参数、CAFs之间的关系。结果：PDGF-BB及受体PDGFR-β在癌组织中阳性表达显著高于癌旁正常大肠组织[PDGF-BB：58.49%（62/106）vs 10.00%（2/20）;PDGFR-β：78.30%（83/106）vs25.00%（5/20）,P均〈0.05];PDGF-BB在大肠癌癌细胞中的表达与间质中PDGFR-β的表达呈显著正相关（r2=0.4254,P=0.033）。PDGF-BB、PDGFR-β表达水平与患者TNM分期、淋巴结转移有关,而与患者的年龄、肿瘤大小、组织类型、分化程度均无关。106例大肠癌组织标本间质中α-SMA阳性表达率为64.15%（68/106）,癌旁正常肠组织的阳性表达率为20.00%（4/20）,两组比较差异有统计学意义（P〈0.05）;且α-SMA阳性表达与患者淋巴结转移呈正相关（r=0.095,P=0.030）。PDGFR-β在人大肠癌组织标本中的表达还与CAFs正相关（r=0.227,P=0.019）。结论：PDGF-BB及其受体PDGFR-β在大肠癌组织中的表达与CAFs相关,其相互作用可能参与了大肠癌的发生发展及淋巴结转移。     

肿瘤相关成纤维细胞的来源和分子机制(英文)

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)不仅在细胞外基质的沉积,而且在肿瘤的生长、进展和转移中发挥重要作用。正常成纤维细胞、上皮细胞,内皮细胞和间质干细胞被认为是CAFs的主要来源。本文对CAFs的来源、分子机制和可能的潜在治疗靶作一综述。     

炎症反应在前列腺癌骨转移中的作用研究进展

骨转移是前列腺癌晚期最常见的并发症,而炎症反应在前列腺癌骨转移的发生、发展中扮演着重要的角色,广泛参与骨转移肿瘤微环境的形成和肿瘤细胞的侵袭、转移过程;通过对其作用机制的研究,有望寻找到预防和治疗前列腺癌骨转移的新的药物靶点。本文就骨细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、趋化因子和趋化因子受体、炎性细胞因子在前列腺癌骨转移过程中的作用及机制的研究进展进行综述。     

microRNA调控肿瘤微环境的研究进展

目的总结micro RNA对肿瘤微环境的调控机制。方法通过检索Pub Med获取近年来关于micro RNA对肿瘤细胞微环境调控机制的相关文献资料并进行综述。结果 micro RNA可以参与低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质等肿瘤微环境因素在转录后水平表达的调控,微环境的变化会导致肿瘤细胞生物学行为的改变。结论 micro RNA参与调节肿瘤微环境的诸多因素,而微环境的改变对于肿瘤的发生、发展有着至关重要的作用,明确micro RNA对微环境调控的机制不仅有助于探索肿瘤细胞生物学行为,同样为肿瘤疾病的诊断和预后提供新的思路。     

前列腺癌肿瘤免疫微环境的研究进展

免疫治疗在肿瘤治疗中的作用越来越重要,但目前对于前列腺癌的肿瘤免疫微环境的相关研究相对较少,这在很大程度上阻碍了免疫疗法在前列腺癌中的临床应用。本文从前列腺癌的肿瘤免疫微环境的主要组成及影响因素等方面的研究进展进行综述,以期为前列腺癌的免疫治疗选择提供借鉴。     

神经内分泌前列腺癌裸鼠模型肿瘤进展中相关成纤维细胞基因表达变化的测序分析

目的 分析动物模型中神经内分泌前列腺癌(NEPC)肿瘤种植后不同时期肿瘤相关成纤维细胞基因表达的变化情况及其潜在意义。方法 通过建立NEPC移植裸鼠模型,分别于2周、4周处死后取出裸鼠模型瘤灶,分离培养肿瘤相关性成纤维细胞,利用转录组测序技术(RNA-seq)宏观分析差异表达的基因,运用相关生物信号分析相关差异基因及信号通路,应用定量PCR法对部分差异表达基因进行验证。结果 NEPC不同时期相关成纤维细胞出现部分基因表达增强或抑制,主要富集于细胞外环境及肿瘤信号通路,此外肿瘤转录失调通路、肿瘤血管新生、脂蛋白代谢等通路亦有变化。通过qPCR验证部分差异性基因,发现以NKX3-1、ISM1基因为代表的相关通路基因在4周组显著低于2周组,而随着肿瘤进展GREM1基因的表达显著增加(P<0.01)。结论 NEPC相关成纤维细胞在不同时象中相关基因的表达存在差异性,其中NKX3-1、ISM1、GREM1基因等可能在肿瘤相关性成纤维细胞促进肿瘤进展病理过程中发挥潜在作用。     

抗雄激素条件下癌相关成纤维细胞对前列腺癌LNCaP细胞增殖的影响

目的体外研究抗雄激素条件下癌相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)对雄激素依赖性前列腺癌LNCaP细胞增殖能力的影响。方法体外原代培养源于人前列腺癌基质的CAFs,并用抗雄激素制剂氟他胺(Flutamide)进行处理,制备出条件培养液CAFs-Flu-CM。CAFs原代培养液制备出另一条件培养液CAFs-CM作为对照研究。观察LNCaP细胞在RPMI-1640培养液、CAFs-CM培养液和CAFs-Flu-CM培养液中的生长增殖能力和差异性。结果与RPMI-1640培养液培养的LNCaP细胞相比,10-6mol/L Flutamide可抑制其生长(76.55±7.1 vs 114.51±9.8,P<0.05);浓度为0.75g/L的CAFs-CM却可显著提高LNCaP细胞的增殖能力(237.26±18.3 vs 114.51±9.8,P<0.05)。经10-6mol/L Flutamide处理后,CAFs-Flu-CM刺激LNCaP细胞增殖的能力明显减弱(32.73±5.6 vs 237.26±18.3,P<0.05)。结论源于人前列腺癌基质的CAFs可提高LNCaP细胞的增殖能力,但经抗雄制剂处理后,CAFs功能受到干扰,刺激LNCaP细胞增殖的能力明显减弱。联合靶向CAFs的肿瘤治疗策略可能会提高前列腺癌内分泌治疗的有效性,可作为临床治疗前列腺癌新的靶点。     

肝细胞癌缺氧微环境的研究进展

目的了解缺氧微环境与肝细胞癌(HCC)的发生及发展之间的关系。方法复习近年来关于缺氧微环境与HCC关系研究的相关文献并进行分析。结果缺氧微环境在诱导HCC细胞耐药、血管形成等多个方面发挥着重要作用,是影响肿瘤代谢、侵袭及迁移能力的重要因素。缺氧微环境能上调缺氧诱导因子(HIF)的表达且促使其转录活性增强,促使血管内皮生长因子基因超常表达,调控肿瘤组织内新生血管生成,其中HIF-1α在调节血管新生、免疫逃逸、肿瘤侵袭及转移相关基因表达中起主要作用,还参与糖酵解,调节赖氨酰氧化酶2等进而调节上皮细胞-间充质转化过程,参与HCC细胞的侵袭和转移;HIF-2α为一种恶性表型的关键调节因子,参与细胞增殖、血管生成、凋亡、代谢、转移及对化疗的抵抗。虽然缺氧微环境为HCC治疗带来困难,但同时也是其潜在的治疗突破点。结论缺氧微环境能够通过多种机制促进HCC的侵袭、转移,其为HCC的临床治疗提供了新的靶点和策略。     

肿瘤相关成纤维细胞中G蛋白偶联雌激素受体胞浆转位介导的旁分泌对乳腺癌细胞生长的影响

目的:探讨乳腺癌微环境肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)中G蛋白偶联雌激素受体(GPER)活化对成纤维细胞生长因子2(FGF2)的表达调控作用及其诱导的旁分泌对肿瘤细胞生长的影响。方法:免疫荧光法检测单独培养及与ER+乳腺癌MCF-7与ER-乳腺癌MDA-MB-468细胞共培养条件下CAFs和GPER突变型CAFs中GPER的表达定位。用荧光定量PCR法与ELISA法分别检测17-β雌二醇(E2)或GPER特异性激动剂G1处理后单独培养或与乳腺癌细胞共培养的CAFs细胞以及与乳腺癌细胞共培养的GPER突变型CAFs的FGF2mRNA表达和FGF2分泌水平;流式细胞术与CCK-8法检测与CAFs共培养的两种乳腺癌细胞经E2和G1处理后细胞增殖能力的变化,以及FGF2中和抗体的干预作用。结果:单独培养下,GPER定位于CAFs及GPER突变型CAFs的细胞核,与两种乳腺癌细胞共培养后,CAFs细胞中GPER出现明显胞浆转位,而GPER突变型CAFs无此现象。E2和G1处理后,共培养条件下的CAFs中FGF2的mRNA表达及上清液中的FGF2含量均明显增加(均P0.05),但单独培养的CAFs与共培养条件下的GPER突变型CAFs无上述变化(均P0.05)。E2和G1处理后,共培养条件下的两种乳腺癌细胞的增殖能力均明显增强(均P0.05),但该作用均被FGF2中和抗体取消。结论:在乳腺癌微环境下,CAFs中GPER有明显的胞浆转位,这有利于雌激素/GPER/FGF2通路的活化,从而可能促进在乳腺癌的进展。     

胰腺癌肿瘤相关成纤维细胞的研究现状与进展

胰腺癌是恶性度极高的消化道肿瘤,其恶性表型与特殊的肿瘤微环境具有相关性。肿瘤相关成纤维细胞是胰腺癌微环境的重要组成部分,来源丰富,通过分泌细胞因子、趋化因子等与肿瘤细胞和其他细胞存在交叉对话机制,不仅可促进肿瘤增殖,改变肿瘤代谢途径,且可诱导肿瘤细胞免疫逃逸。本文拟综述肿瘤相关成纤维细胞与胰腺癌恶性表型、耐药等生物学行...     

单细胞测序技术及其在结直肠癌中的研究进展

结肠直肠癌(CRC)是全球第三常见及第二位肿瘤致死癌症疾病, 由于基因突变的发生及肿瘤转移等事件造成CRC的预后不良。单细胞测序技术可以在单细胞水平上进行基因组、转录组、表观遗传学的高通量测序分析, 在肿瘤免疫微环境分析、肿瘤异质性检测、肿瘤转移机制探究及循环肿瘤细胞(CTCs)监测等有着特殊的技术优势。本文简要介绍了单细胞测序的技术流程及数据处理并回顾目前单细胞测序在CRC应用进展, 从而为了解CRC发生及肿瘤进展过程中的肿瘤内异质性、深入理解CTCs的应用与寻找新的药物作用靶点提供参考。     

FHL1与泌尿系肿瘤发生发展关系的研究进展

四个半LIM结构域基因1(FHL1)蛋白含有四个半LIM结构域,LIM结构域通过调节蛋白相互作用来参与肌动蛋白细胞骨架重构和转录等过程。FHL1在大多数前列腺癌和膀胱癌组织中低表达,与前列腺癌的发生、转移和耐药相关,与膀胱癌的迁移和侵袭相关,参与肿瘤进展。在肾细胞癌中,不同病理类型的肾细胞癌组织中FHL1表达水平不同,不同肾乳头状细胞癌亚型的FHL1表达水平不同。希佩尔-林道综合征患者肾透明细胞癌病灶的FHL1表达水平与病灶大小相关,FHL1及其剪接变体可能通过抑制Notch信号通路参与低Fuhrman分级(≤2级)肾乳头状细胞癌的产生。本文对FHL1在泌尿系肿瘤中的研究进展作一综述。