川芎和黄芪有效部位组合给药后川芎嗪在脑缺血再灌注大鼠体内的PK-PD结合研究

目的 探讨黄芪川芎有效部位配伍给药后川芎嗪在脑缺血再灌注大鼠体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型。方法 建立大鼠大脑中动脉局灶性栓塞(MCAO)模型,再灌注同时ig给予黄芪川芎有效部位配伍组方(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、川芎总生物碱、川芎总有机酸各100 mg/kg),给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0 h各时间点眼眶静脉丛取血0.5 m L。RP-HPLC测定血浆中川芎嗪的浓度,试剂盒测定大鼠血浆中乳酸脱氢酶(LDH)的活性。采用DAS 3.2.6软件拟合PK-PD结合模型,并计算药动学与药效学参数。结果 大鼠血浆中LDH活性效应值与川芎嗪血药浓度不直接相关,效应滞后于血药浓度,以效应室联结的Emax模型较优。结论 成功建立了黄芪川芎有效部位配伍给药后川芎嗪在脑缺血再灌注大鼠体内的PK-PD结合模型,可推广应用于预测其他中药配伍后主要有效成分的PK-PD研究。     

基于大鼠类风湿性关节炎模型建立黑骨藤的PK-PD模型

目的建立黑骨藤的药动学(PK)-药效学(PD)模型。方法大鼠右后足足垫皮内注射0.1 mL完全弗氏佐剂(CFA),建立大鼠佐剂型关节炎(AA)模型,大鼠ig黑骨藤提取物(87 g/kg),2次/d,连续14 d。于末次给药后5、15、30、45 min,1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h经尾静脉取血,采用液质联用法(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中3-O-咖啡酰基奎宁酸、4-O-咖啡酰基奎宁酸、5-O-咖啡酰基奎宁酸的质量浓度,获得药时曲线;采用试剂盒测定血浆样本中白细胞介素-1β(IL-1β)、类风湿因子(RF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,获得时效曲线;采用WinNonLin软件房室模型分析方法拟合黑骨藤的PK参数;固定PK参数,对时效关系进行拟合,得到PD参数;根据PD参数建立黑骨藤的PK-PD模型。结果根据WinNonLin软件拟合黑骨藤的PK-PD模型符合Inhibitory Effect Sigmoid E0模型,在该PK-PD模型下可以通过3-O-咖啡酰基奎宁酸、4-O-咖啡酰基奎宁酸、5-O-咖啡酰基奎宁酸的血药浓度计算相应的药效值,也可以根据药效值计算相应的血药浓度。结论 IL-1β、RF、TNF-α的质量浓度与3-O-咖啡酰基奎宁酸、4-O-咖啡酰基奎宁酸、5-O-咖啡酰基奎宁酸的血药浓度存在一定相关性。黑骨藤中的3-O-咖啡酰基奎宁酸、4-O-咖啡酰基奎宁酸、5-O-咖啡酰基奎宁酸可通过抑制IL-1β、RF、TNF-α分泌从而治疗类风湿性关节炎。     

基于炎症模型大鼠建立穿心莲内酯抗炎作用的PK-PD模型

目的 考察穿心莲内酯对炎症模型大鼠抗炎作用的药代动力学-药效动力学（PK-PD）的相关性。方法采用液质联用法测定炎症模型大鼠给药后的不同时间点穿心莲内酯的血药浓度，获取药-时曲线；采用酶联免疫检测法测定不同时间点血浆样本中炎症因子白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度，获取效时曲线。采用Phoenic 8.1软件的房室模型法对穿心莲内酯的药代动力学参数进行拟合，获得药代动力学（PK）参数；固定相关的药代动力学参数，对效时关系进行拟合，得到药效动力学（PD）参数；根据PD参数，建立穿心莲内酯的PK-PD结合模型。结果 分别以IL-6、IL-1β和TNF-α为药效指标，获得穿心莲内酯的PK-PD模型分别为E=55.004-20.544 5×Ce/（1.680 23+Ce）、E=133.776-42.560 3×Ce/（3.483 03+Ce）和E=138.27-52.412 2×Ce/（2.571 69+Ce）。结论 IL-6、IL-1β和TNF-α的浓度与穿心莲内酯的质量浓度存在相关性，穿心莲内酯可通过抑制炎症因子IL-6、IL-1β和...     

基于"方证相应"原理的中药生物药剂学PK/PD研究模式初探

依据"方证相应"科学原理,借鉴药物动力学、药效动力学结合模型(PK/PD结合模型),针对"中药生物药剂学"研究的技术关键问题①中药复方的组方配伍均可明显影响中药化学成分在体内的药动学,并与疗效和毒副作用密切相关,如何通过生物药剂学的模式描述此类作用?②正常和病理状态下的药动学过程有所不同,生物药剂学所用动物模型如何体现"证"的特征？③方作用于证,使证递减与转化,在机体生理、病理指标与药物分布等时空变化呈现动态对应状态下,如何确认方的药效物质种类及其数量？提出以PK/PD为基本研究手段的中药生物药剂学研究模式:①以"效"为核心,同时辅以成分药动学,更好的体现中医药的整体性;②综合多种主要药效成分的药动学与药效学,构筑"整合药动学/药效学"评价体系;③采用数据挖掘技术,建立"时间-浓度-效应"三相同步表征的PK/PD数学函数,探讨"方证相应"有关"有是证即有是方,有证而为,无证而不为"机制的生物药剂学表达模式.     

青藤碱在家兔体内药动-药效学结合研究

目的 应用药动-药效(PK-PD)结合模型的研究方法考察类风湿性关节炎家兔体内青藤碱的药代动力学和药效动力学之间的关系。方法 家兔灌胃、经皮给药后,分时采血,采用反相高效液相色谱法测定青藤碱,用酶联免疫法测定抗炎因子白细胞介素1(IL-1)、一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PEG-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度,用WinLonLin 4.0.1药动学软件拟合PK-PD模型,并计算主要参数。结果 药理效应与药物浓度之间符合抑制性S型最大效应模型,并得到相应的PK-PD模型参数。结论 建立了青藤碱在家兔体内的PK-PD结合模型,得到了药理效应、药物浓度及时间三者之间的关系。     

麻黄汤有效组分对发热大鼠的解热作用及与药动学相关性研究

研究麻黄汤有效组分配伍给药对发热大鼠的解热作用,并探讨其与麻黄汤有效成分药代动力学之间的相关性。制备干酵母致热的模型大鼠,灌胃给予正交配伍的麻黄汤有效组分组方,于给药后不同时间点测定体温,眼底静脉丛取血,试剂盒测定大鼠血浆中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。结合麻黄汤中7种有效成分药动学数据采用非房室模型的分析方法进行PK-PD数据拟合,计算药效学参数并建立最佳结合模型。结果显示麻黄汤有效组分可抑制发热大鼠致热因子IL-6,IL-1β,TNF-α的释放,降低体温升高幅度。其药物效应与血药浓度之间存在明显滞后现象,符合Sigmoid-E_(max)模型。模型拟合值与实测数据之间具有良好的相关性,可用于评价和预测麻黄汤PK与PD间相关性,并进一步应用于其他中药复方多指标多效应的PK-PD结合研究。     

白芥子穴位给药配伍对延胡索乙素药效动力学影响的研究

目的：探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法：支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry, LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果：白芥子配伍后的药峰浓度(C_max)、药时曲线下面积(AUC_0-t)、平均滞留时间(MRT_0-t)均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_max)提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论：动力学参数、P...     

板蓝根总生物碱中表告依春在发热大鼠体内的药动学-药效学结合模型研究

目的应用药动学与药效学结合模型,研究板蓝根总生物碱中主要成分表告依春在酵母致热大鼠体内的药动学和药效学之间的关系。方法给大鼠ig板蓝根总生物碱,不同时间取血并对体温进行观察,采用高效液相法测定血浆中表告依春的浓度,用一房室模型计算药动学参数,采用3种药动学与药效学拟合模型,分别对药效学参数进行拟合。结果表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的主要药动学参数t1/2、Cmax、AUC分别为:(4.94±0.84)h、(4.01±0.21)μg/mL、(28.37±2.42)μg.h/mL和(5.71±0.91)h、(4.15±0.25)μg/mL、(30.35±2.58)μg.h/mL。药理效应与效应室浓度之间的关系用间接反应中的药效产生抑制模型拟合较好,相应的药效学参数分别为Kin为(0.70±0.10)h-1,Kout为(0.54±0.12)h-1,R0为1.33±0.16,IC50为(0.94±0.66)mg/L。结论板蓝根总生物碱中表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的药动学行为无明显差异,表告依春在发热大鼠体内药动学与药效学间符合间接反应中的药效产生抑制模型。     

川芎总酚酸和总生物碱对替莫唑胺在C6胶质瘤大鼠血液和脑及瘤内药动学的影响及机制研究

目的 研究川芎中的总生物碱(TA)、总酚酸(TPA)与替莫唑胺(TMZ)配伍前后对TMZ在C6胶质瘤大鼠血、脑、肿瘤中药动学的影响及相关作用机制。方法 将大鼠C6脑胶质瘤模型随机分为3组,分别单次灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,于不同时间点处死大鼠取血、脑、肿瘤组织,处理后用液质连用(LC-MS/MS)测定血、脑、肿瘤组织中TMZ含量,统计分析配伍前后药动学参数的差异;另取C6胶质瘤大鼠,分别连续5 d灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,最后一次给药后处死大鼠取含瘤全脑组织,处理后采用蛋白印迹法测定occludin、claudin-5、ZO-1和caveolin-1蛋白水平。 结果 TMZ分别与TA、TPA配伍后,C6胶质瘤大鼠血中AUC _(0→∞)与TMZ单用组相比无显著变化,t_max、c_max、CL/F发生不同程度的改变。川芎中的TA、TPA均能显著提高TMZ脑内AUC _(0→∞),显著增加脑血分布比,使得TMZ脑靶向性指数DTI_脑分别为1.35、1.24。TMZ与TA、TPA配伍后,C6胶质瘤大鼠肿瘤内主要药动学参数与TMZ单用组相比无显著性差异(P>0.05),TMZ肿瘤靶向性指数DTI_瘤分别为1.07、1.12。与空白对照组相比,川芎TA、TPA均能显著抑制紧密连接蛋白occludin、claudin-5蛋白表达,显著增加caveolin-1蛋白表达,TMZ分别与川芎中的TA、TPA配伍后,可显著增加caveolin-1蛋白表达,显著抑制occludin和claudin-5蛋白表达,但对ZO-1蛋白水平无显著性影响。结论 川芎中的TA、TPA增加TMZ入脑的机制可能与其下调C6胶质瘤大鼠脑内紧密连接蛋白occludin和claudin-5,上调caveolin-1蛋白水平有关。     

基于大鼠脑缺血再灌注损伤模型建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的PK-PD结合模型

目的:建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,为该组方的作用机制分析提供参考。方法:采用液质联用法测定大鼠脑缺血再灌注损伤模型给药后的不同时间点所得血浆样本中灯盏乙素和芍药苷的血药浓度,获得药时曲线;采用试剂盒测定不同时间点所得血浆样本中的2种药效指标超氧化物歧化酶(SOD)和乳酸脱氢酶(LDH)的浓度,获得时效曲线。采用Win Nonlin 6.4软件中的房室模型法对2种代表成分的药代动力学参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的药代动力学参数,对时效关系进行拟合,得PD参数;根据PD参数,建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的PK-PD结合模型。结果:当分别以SOD,LDH为药效指标时,得灯盏乙素的PK-PD模型分别为E=21.08+5.49Ce/(Ce+7 368.24),E=211.98-89.13Ce/(Ce+2 013.2),芍药苷的PK-PD模型分别为E=20.02+1.58Ce/(Ce+0.02),E=216.83-37.31Ce/(Ce+0.04),式中E为效应值,Ce为药物在效应室中的质量浓度。结论:SOD和LDH的浓度与灯盏乙素、芍药苷的质量浓度存在一定的相关性。辛芍组方及其主要活性成分灯盏乙素和芍药苷可通过提高SOD浓度和降低LDH浓度来发挥抗氧化作用,进而达到保护脑缺血再灌注损伤的目的。     

隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶在大鼠痤疮局部的药动学-药效学相关性研究

目的研究隐丹参酮皮肤角质类脂体的药效学与其有效成分隐丹参酮的药动学,探讨其药动学与药效学的相关性。方法采用微透析采样法对痤疮大鼠局部组织液进行采样,并用高效液相色谱法测定隐丹参酮的含量;用液相芯片法检测药效学指标IL-1α和AR的含量,以效应-时间-药物浓度绘制曲线并进行相关分析;采用DAS软件对药物效应-血药浓度进行药物代谢动力学与药物效应动力学(PK-PD)模型拟合。结果隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶皮肤局部给药后2 h药物浓度达到峰值,药效动力学指标IL-1α和AR的含量最小值分别出现在大约6 h和4 h,说明药物浓度与药效之间具有一定的滞后性。药效动力学指标IL-1α和AR与隐丹参酮浓度之间的关系符合效应抑制模型。结论初步研究表明,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的局部药动学与局部药效学具有一定的相关性。     

黄芩苷对角叉菜胶致热大鼠解热作用的PK-PD模型研究

目的 利用药动学-药效学（PK-PD）结合模型评价黄芩苷解热作用的强度和特点。方法 采用角叉菜胶复制大鼠炎症发热模型,ig黄芩苷（180 mg/kg）后不同时间点采血、测量体温;高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）法测定黄芩苷血药浓度;以ADAPT软件拟合基于作用机制的各PK-PD模型,以拟合优度选取优势模型。结果 最终确定了含肝肠循环的双部位吸收PK模型和Sigmoid I_max PD模型,并以效应室抑制产热的方式联结了PK和PD模型。拟合结果表明,黄芩苷解热作用的I_max为0.56 ℃,PD形状参数（H）为10.67。结论 黄芩苷对抗角叉菜胶致发热作用的量效关系范围窄,效能低。     

注射用青藤碱脂质体温敏凝胶的制备及其药动学研究

目的通过脂质体与温敏凝胶相结合,制备新型注射用关节腔给药系统,并研究其药物代谢动力学(简称药动学)。方法采用逆向蒸发法制备青藤碱脂质体,通过单因素考察、星点设计-效应面法优化处方。选取壳聚糖/β-甘油磷酸(CS/β-GP)为温敏凝胶制备体系,并采用透析袋法对青藤碱脂质体温敏凝胶的体外释放度进行测定。建立家兔关节腔给药模型,应用DAS 3.1.0软件进行数据处理进而研究其药动学。结果制备青藤碱脂质体最优处方为药脂比1∶6,大豆磷脂与胆固醇比6∶1,油水比1∶6。体外释放结果显示,青藤碱脂质体温敏凝胶缓释效果明显,至114 h还未释放完全。家兔体内药动学研究表明,青藤碱脂质体温敏凝胶的生物利用度约为青藤碱注射液的2.0倍(P0.01),达峰时间显著延长,约为青藤碱注射液的3.0倍(P0.01),血药峰浓度降低(P0.05),缓释效果优于青藤碱注射剂。结论青藤碱脂质体温敏凝胶性状稳定,缓释效果明显,注射于家兔关节腔后,经体液侵蚀后自行消解,可用于关节腔注射给药。     

药动学-药效学(PK-PD)模型的研究方法及在中药领域中的优势与应用

药动学-药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK-PD）模型旨在研究药物体内过程的动态变化规律和药物对机体的作用及规律,定量反映药效-剂量关系,客观分析时间-药物浓度-效应三维关系,对于预测给药剂量、时间与中药安全性评价有重要意义。随着PK和PD的不断发展,PK-PD模型应用越来越广泛,但在中药研究中应用仍相对较少,为了更好地发掘我国中药资源宝库,对PK-PD模型在中药领域中的优势与应用等进行综述,以期对临床安全用药及相关研究提供参考。     

RP-HPLC研究冰片对广枣中没食子酸在家兔体内的药动学影响

 目的 研究冰片对广枣中没食子酸药动学的影响。方法 采用RP-HPLC测定广枣水提液和广枣-冰片配伍液灌胃后家兔血浆中没食子酸的药-时曲线,DAS2.0药动学软件拟合房室模型,计算药动学参数,比较没食子酸在家兔体内的药动学差异。结果 广枣单独给药、广枣-冰片配伍后给药,没食子酸在体内代谢动力学模型均为二室开放模型。配伍后,没食子酸的达峰时间提前,V/F减少,CL/F增大。结论 冰片可以促进没食子酸的转运和吸收,体现的了冰片对广枣的增效作用。     

利用血液微透析技术进行芎冰喷雾剂的药动学研究

目的探讨采用血液微透析技术研究芎冰喷雾剂药动学的可行性和优越性。方法大鼠鼻腔或静脉注射给予芎冰喷雾剂后,利用血液微透析技术进行药动学研究,高效液相色谱法测定透析液样品中磷酸川芎嗪(TMPP)的浓度,用Das2.0药动学软件计算主要药动学参数。结果鼻腔给药和静注给药后TMPP的吸收均符合二室模型,芎冰喷雾剂鼻腔给药有一定优势。结论采用血液微透析技术进行芎冰喷雾剂的药动学研究方法可行,与传统方法相比,具有明显的优势。     

川芎-天麻不同配比在血瘀型偏头痛大鼠中的药动学行为

目的考察川芎-天麻不同配比在血瘀型偏头痛大鼠中的药动学行为。方法 18只大鼠随机分为川芎组、川芎-天麻(1∶0. 25)组、川芎-天麻(1∶1)组,每组6只,分别灌胃给予不同配比剂量的阿魏酸/川芎嗪、天麻素/天麻苷元。采用皮下注射硝酸甘油+肾上腺皮质激素+冰浴法制备血瘀型偏头痛大鼠模型,于颈静脉插入微透析探针实时收集不同时间点血透析液,UPLC-MS法测定样品中阿魏酸、川芎嗪含有量,绘制药时曲线,计算药动学参数。结果对川芎嗪而言,川芎-天麻组其T1/2、Cmax、AUC0～∞与川芎组比较显著增加(P 0. 05,P 0. 01),以1∶0. 25组更显著(P 0. 05,P 0. 01),并且该组MRT0～∞也显著增加(P 0. 01);对阿魏酸而言,川芎-天麻组其Cmax与川芎组比较显著增加(P 0. 05,P 0. 01),其中1∶0. 25组T1/2、MRT0～∞也显著增加(P 0. 05,P 0. 01),并且该组T1/2、MRT0～∞、AUC0～∞显著高于1∶1组(P 0. 05)。结论天麻可延长川芎中阿魏酸、川芎嗪在体内的作用时间,从而使其更好地发挥治疗血瘀型偏头痛的作用。     

新癀片对牛奶致家兔发热模型的解热作用机制研究

目的探讨新癀片对牛奶致家兔发热模型的解热作用机制。方法制备牛奶致家兔发热模型,测定给药后1、4 h体温,并取下丘脑测定与体温相关的白细胞介素1α(IL-1α)、IL-β、IL-6、前列腺素E2(PGE2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、精氨酸加压素(AVP)、环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(c GMP)、Na+,K+-ATP等指标。结果新癀片给药1、4 h后均能显著降低家兔体温,显著降低家兔下丘脑IL-1α、IL-1β、IL-6、PGE2、TNF-α、cAMP水平及cAMP/c GMP值,降低Na+,K+-ATP活力;给药后4 h能显著升高AVP水平。与吲哚美辛比较,新癀片给药后4 h能进一步降低家兔下丘脑IL-1β、IL-6、cAMP水平及cAMP/c GMP值,差异显著(P0.05),进一步降低PGE2水平,给药后1 h能显著降低IL-1α水平。结论新癀片的解热作用机制与调节下丘脑中体温调控相关因子IL-1α、IL-1β、IL-6、PGE2、TNF-α、cAMP、cAMP/c GMP、Na+,K+-ATP、AVP有关;其中药成分与吲哚美辛发挥协同作用,从而延长吲哚美辛解热作用时间并且增强吲哚美辛的解热效果。     

麻黄-桂枝药对中桂枝对麻黄碱诱导兴奋性变化的抑制作用

目的采用药动学-药效学(PK-PD)模型拟合法考察麻黄-桂枝药对配伍中桂枝对麻黄碱诱导的兴奋性变化的抑制作用。方法 SD大鼠分别灌胃给予生理盐水、麻黄碱、麻黄和麻黄-桂枝药对(3∶2)水煎液。借助微透析采样技术,以麻黄碱在脑脊液中的质量浓度变化为PK观察指标,以氨基酸类神经递质谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)的动态变化为PD指标。结果最佳药效动力学模型为Sigmoid-Emax模型。各组Glu的药物浓度-效应(E-C)曲线均呈顺时针环,各组GABA的E-C曲线均呈逆时针环。结论麻黄碱易于产生耐受性,桂枝可以抑制麻黄碱引起的兴奋性变化。     

中药药效/药动学(PK/PD)研究进展

综述了中药药效/药动学(PK/PD)近十几年来的研究进展,包括其研究目的和内容、研究方法等,以及所面临的问题。