左旋多巴诱发异动症的相关机制

左旋多巴诱发的异动症是在左旋多巴治疗帕金森病过程中出现的严重并发症,其发生的结构基础是皮质-基底神经节-丘脑皮层环,此环路受多种神经元、神经递质、受体的调控,机制复杂。本文总结了近年来左旋多巴诱发异动症的相关机制,其中包括异动症的突触前机制、突触后可塑性的变化、GABA能神经和谷氨酸能神经与LID的关系、非多巴胺能调节因子与LID的关系以及基底节微血管通透性的变化等,以期为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。     

各类神经递质在可卡因成瘾中的作用

目前对多巴胺能神经递质研究较多,普通认为多巴胺能神经递质在可卡因成瘾中发挥主要作用,5羟色胺、谷氨酸、乙酰胆碱能神经递质与多巴胺神经递质相互调节作用,在可卡因成瘾中起辅助作用。对各种神经递质及其转运体、受体、拮抗剂的研究可能将为可卡因成瘾的治疗提供帮助。     

谷氨酸能递质系统在左旋多巴诱发异动症形成机制中的作用

长期接受左旋多巴治疗的帕金森病(PD)患者会出现症状波动、异动症(LID)等运动并发症,其中LID又分剂峰异动、剂末异动和双向异动等多种表现形式,处理困难,是影响左旋多巴疗效的主要原因之一.目前的研究提示,多种递质系统与LID发生有关,除多巴胺能递质系统活动异常之外,非多巴胺递质系统活动异常不仅与LID表达有关.还和与LID有关的脑敏感化修饰密切相关.现对非多巴胺能系统中的谷氨酸能递质系统在LID发生机制中的作用进行综述如下.     

帕金森病左旋多巴治疗引发异动症的机制研究进展

左旋多巴是治疗帕金森病(Parkinson disease, PD)最主要的药物,但长期用药及药量持续增加会诱发异动症等运动并发症。异动症发病机制复杂,主要由兴奋性神经递质系统的过度激活以及抑制性神经递质系统的损伤及失能导致。兴奋性系统激活直接与外源性的多巴胺前体代谢增强、多巴胺含量相对较高有关,且涉及多巴胺能神经递质系统的激活;抑制性系统的失能则以色胺能神经递质系统为代表,表现为5-羟色胺(5-HT)神经递质含量减少,转运蛋白活性增强导致5-HT再摄取回到突触前膜的量增多,突触后膜5-HT 1A/B受体通路活性下降。现就左旋多巴治疗PD引起的异动症机制学说进行总结,为研发新型辅助治疗PD药物提供依据。     

原发性帕金森病患者早期起始单用多巴胺受体激动剂治疗比起始单用左旋多巴明显减少异动症风险

<正>Chondrogiorgi等[1](2014)查阅2013年前MEDLIN文献库和EMBASE文献库中10篇关于早期原发性帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者起始应用(始用)单药多巴胺受体激动剂(非麦角碱/麦角碱类)和始用单药左旋多巴的随机、双盲、对照试验的文献。总病例数为2 223例,其中应用多巴胺受体激动剂组1 171例;应用左旋多巴组1 052例,采用Meta分析比较早期PD患者始用单药多巴胺受体激动剂或左旋多巴治疗发生异动症的风险。分析表明,与始用单药左旋多巴治疗组比较,始用单药多巴胺受体激动剂治疗可减少早期PD患者异动症     

腺苷2A受体、亲代谢谷氨酸受体对异动症可塑性改变的影响

腺苷2A受体(A2AR)大量分布于脑基底节区,和多巴胺D2受体(D2R)及亲代谢型谷氨酸受体(mGluR5)形成异聚体,共同调节纹状体突触前后功能。研究显示左旋多巴诱发异动症PD动物模型纹状体A2AR、mGluR5表达增加,而两受体拮抗剂应用可改善异动症PD动物模型异常行为,从而提出A2AR和mGlu5参与了异动症突触可塑性的改变。     

谷氨酸受体在左旋多巴诱导的异动症中的相关研究进展

在帕金森病(PD)患者中,长期使用左旋多巴而诱导的异动症(LID)显著影响着左旋多巴的疗效及患者的生活质量,现有的应对方案效果也均不甚理想,其原因与LID的机制目前尚未完全阐明密切相关。近年来越来越多的研究证实,谷氨酸能系统与多巴胺能系统紧密关联,谷氨酸受体在LID中的作用也日益凸显,特别是代谢型谷氨酸受体(mGluR)4、mGluR5以及部分离子型谷氨酸受体(iGluRs)在LID的机制研究和临床药物研究中更是关注热点。笔者现对各类谷氨酸受体在LID中的变化、作用以及相关的临床研究进展进行综述,以期为PD患者中LID的诊治和机制阐明提供新思路。     

脑深部电刺激术对帕金森病睡眠觉醒障碍的影响

正睡眠觉醒障碍是帕金森病(Parkinson disease, PD)常见的非运动症状,对PD患者生活质量影响较大~([1])。PD患者睡眠觉醒障碍的发生与多巴胺能和非多巴胺能系统病变导致睡眠网络异常相关,而肌张力障碍、开关现象、异动症等运动并发症和常见的夜间幻觉、夜尿增多、焦虑、抑郁、疼痛等非运动症状都会影响患者的睡眠质量~([1])。此外,抗帕金森病药物如多巴胺能受体激动剂、金刚烷胺等也可导致睡眠结构改变、加重失眠及日间嗜睡症状~([2-3])。脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)是治疗中晚期PD的有效方法。DBS对PD患者运动症状的改善是确切的~([4]),然而对非运动症状睡眠觉醒障碍的改善作用尚不明确。用于PD治     

左旋多巴诱发异动症的病理生理机制及防治策略

左旋多巴诱发异动症的作用机制目前仍未明了。本文综述了多巴胺受体的波动性刺激及突触后基因调控等机制,提出长效多巴胺制剂、多巴胺神经元保护剂、移植和神经营养因子以及干预或补偿突触后分子的改变等是阻止波动性刺激的形成、预防异动症发生的保护性策略。     

肢端肥大症诊治规范(草案)

3.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂可以使部分肢大症患者的血清GH水平降低和症状改善。常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐亭、cabergoline等和非麦角衍生物如喹高利特等。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%～20%的患者GH和IGH-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2-4倍。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭,国内使用该药降低GH水平至满意水平的很少。     

多巴胺D1和谷氨酸NMDA受体参与调控异动症大鼠纹状体△FosB蛋白的表达

目的研究多巴胺D1和D2受体以及谷氨酸NMDA受体对△FosB蛋白表达水平的影响,由此探讨它们在左旋多巴诱导的异动症(Levodopa-induced Dyskinesia,LID)发病机制中的作用。方法对单侧黑质纹状体6-羟多巴胺(6-OHDA)损毁致帕金森病(PD)大鼠给予左旋多巴治疗28d制作LID模型,将大鼠分为7组:正常对照组、PD组、LID组、SCH23390治疗组、MK-801治疗组、raclopride治疗组和非LID组,分别观察各组行为学改变并进行异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AI M)评分,用免疫组化和免疫印迹方法测定各组△FosB蛋白表达水平。结果多巴胺D1受体阻断剂SCH23390和谷氨酸NMDA受体阻断剂MK-801明显减轻LID大鼠行为学异常,而多巴胺D2受体阻断剂raclopride对异常不自主运动无明显影响;LID大鼠损毁侧纹状体△FosB蛋白表达较PD大鼠和非LID大鼠明显增加;与LID大鼠相比,MK-801和SCH23390均使△FosB蛋白表达显著下降,而raclopride没有这种效应;各组大鼠健侧纹状体△FosB蛋白表达水平没有显著差异。结论多巴胺D1受体和谷氨酸NMDA受体均通过参与调控纹状体△FosB蛋白的表达而影响大鼠LID的发生。     

吡贝地尔治疗帕金森病晚期运动并发症的临床研究

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经系统变性疾病,多发生于中老年人,是由于脑内黑质多巴胺能神经元丢失引起的多巴胺缺乏所致[1].目前主要是应用左旋多巴结合多巴脱羧酶抑制剂等对症治疗.初期疗效显著,但长期治疗疗效减退,还会导致症状波动、异动症等运动并发症及精神障碍等非运动症状,严重影响患者的生活质量,治疗非常棘手.吡贝地尔是一种非麦角类缓释型多巴胺受体激动剂,可以直接作用于纹状体多巴胺受体,缓解PD的症状.过去在PD初期使用吡贝地尔治疗的研究较多,但对于治疗晚期并发症的研究较少,本研究旨在系统评价吡贝地尔在治疗PD晚期运动并发症的疗效及安全性,为晚期PD患者临床优化治疗提供依据.     

幼年非洲爪蟾视顶盖区突触前、后膜上受体间的相互作用

目的　 记录幼年非洲爪蟾视顶盖区第六层神经元的自发性微突触后电流 (mPSCs)。 方法 　应用盲法电压膜片钳全细胞记录技术。 结果　 观察到用谷氨酸受体激动剂NMDA灌流脑片后先引起mIPSCs的频率明显增加并出现内向膜电流及高频的mEPSCs,经一段时间洗脱后mIPSCs和mEPSCs又均完全消失 ,而膜电流恢复到原来未加NMDA前的水平。GABA受体的激动剂GABA可诱发明显的外向膜电流。GABAa受体拮抗剂荷包牡丹碱 (bicucullin ,BM)不仅能将mIPSCs全部抑制掉 ,并且还可以诱发mEPSCs。谷氨酸受体的拮抗剂APV对mPSCs亦有类似的作用 ,不仅可以抑制顶盖神经元的mEPSCs,而且可以使原有的mIPSCs的频率和振幅均增加。 结论　幼年期的突触前、后膜上既有兴奋性谷氨酸能受体也有抑制性γ 氨基丁酸能受体 ,而且在突触前膜上受体可以调制突触末梢神经递质的释放。因此突触前、后膜上的受体间存在相互作用 ,以确保突触前后活动和功能上的稳定 ,从而达到神经网络的平衡。     

异动症与多巴胺通路基因的相关性研究进展

异动症是帕金森病患者长期接受多巴胺药物治疗后出现的一种运动并发症,其危险因素和致病机制尚不清楚。近年来发现,遗传变异是异动症发病的重要因素之一,多巴胺通路基因的研究最为广泛。多巴胺受体基因、多巴胺转运体基因、儿茶酚-O-甲基转移酶基因、单胺氧化酶B基因与异动症的发病时间和类型有关,针对这些基因进一步开展研究,有助于理解异动症发生的个体差异和相关机制,寻找预测异动症的生物标记物。文中就多巴胺通路基因与异动症之间的相关性研究进行综述。     

5-HT1A受体激动剂减轻GluR1Ser831磷酸化和改善帕金森病异动症的研究

目的:探讨5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT对左旋多巴诱发的异动症细胞学与行为学效应。方法:6-羟基多巴胺立体定向注射至大鼠前脑内侧束建立帕金森病(PD)动物模型。对模型成功的PD大鼠进行两套实验:第1套实验中3组PD大鼠接受每日2次左旋多巴(50mg穔g-1加苄丝肼12.5mg穔g-1)腹腔注射,持续22d。在第23天左旋多巴注射前,3组PD大鼠先分别接受8-OH-DPAT、8-OH-DPAT 5-HT1A受体阻断剂WAY-1006350.1mg穔g-1及溶剂;第2套实验中2组PD大鼠每日2次分别接受左旋多巴/苄丝肼 8-OH-DPAT与左旋多巴/苄丝肼 溶剂,持续22d。评估剂峰旋转次数;采用蛋白印迹法检测纹状体区谷氨酸受体亚型GluR1亚细胞分布及GluR1Ser831磷酸化的表达情况。结果:8-OH-DPAT减轻了PD大鼠的剂峰旋转次数。5-HT1A受体阻断剂WAY-100635与8-OH-DPAT联合应用则消除了8-OH-DPAT的效应。此外,8-OH-DPAT能调节与异动症相关的GluR1的亚细胞分布且明显降低GluR1Ser831的磷酸化水平。结论:8-OH-DPAT是通过5-HT1A受体起作用的,激动5-HT1A受体的药物可能对于PD异动症治疗及预防有益。     

多巴胺受体激动剂治帕金森病的临床研究进展

本文对多巴胺受体激动剂的分类、作用机制、临床疗效、不良反应、应用方式以及临床上如何正确选择多巴胺受体激动剂作了系统阐述,强调了多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的重要地位,尤其在疾病早期就作为单药使用的优越性。     

左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化的研究进展

左旋多巴诱导的帕金森病异动症发病机制尚未明确,受多种神经元、神经递质、受体和酶的调控,近年来通过大量文献阅读和研究发现,儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）活性变化与异动症的相关性越来越受到关注,本研究就左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化相关性的研究进展进行综述,为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。     

介导NA抑制螺旋神经元GABA电流作用受体的研究

目的探讨何种肾上腺素（NA）受体亚型介导NA抑制耳蜗螺旋神经元γ-氨基丁酸（GABA）诱发电流的作用。方法离体培养耳蜗螺旋神经元，利用穿孔膜片钳技术，记录不同肾上腺素受体激动剂及拮抗剂对NA诱发耳蜗螺旋神经元GABA电流的影响。结果α1肾上腺素受体激动剂苯肾上腺素（Phe）和β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素（Iso），均不能模拟出NA的作用。而α2肾上腺素受体激动剂（Clo）能模拟出NA的作用。α1肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪（Pra）和β肾上腺素受体拮抗剂心得安（Pro），对NA的抑制效应没有明显影响。而α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾（Yoh），能完全阻断NA对，ICABA的抑制作用。结论这些结果表明以肾上腺素受体的激活介导NA对ICABA的抑制效应。     

普拉克索治疗不宁腿综合征的疗效和安全性:多中心、随机和安慰剂对照的临床试验

不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)是一种与睡眠密切相关的神经系统疾病,虽然发病机制目前尚未明了,但多项大型多中心临床试验都提示多巴胺受体激动剂能有效地改善症状.然而,多巴胺受体激动剂在中国RLS患者的大规模临床试验尚未有报道.普拉克索是一种新型非麦角类多巴胺受体激动剂,能有效地缓解RLS症状,据此,我们进行了一项多中心、随机、双盲临床试验,旨在观察普拉克索对RLS的疗效和安全性.     

从阿立哌唑的药理学特性看其疗效和副作用

大多数的抗精神病药物为多巴胺-2（D2）受体拮抗剂,阿立哌唑是一种具有多巴胺部分激动剂（DPA）这一独特药理学特性的抗精神病药。DPA能阻断内源性多巴胺与D2受体的结合。PET研究发现阿立哌唑在临床剂量（15mg）下能够高效率地（可达90%以上）阻断脑内D2受体,并排除内源性多巴胺对受体的影响;另一方面,阿立哌唑的激动作用也能维持一定的多巴胺信号转导。从结合率的角度来看,这种激动效果约为上述结合率的20%,拮抗效果约为结合率的70%,即使增加用量拮抗效果也不会超过结合率的80%。从治疗精神分裂症效果和副作用的角度出发,拮抗剂与脑内D2受体有60%～80%的结合率时较为合适。因此阿立哌唑在临床剂量下能够稳定地起到“适度地阻断D2受体的效果”。