共刺激信号阻断剂基因局部转染对大鼠移植肾存活的影响

目的　观察CTLA 4Ig基因局部转染延长移植肾存活的效能。 方法　以CTLA 4Ig基因重组腺病毒为载体 ,将CTLA 4Ig基因转入BN大鼠肾脏。以BN大鼠为供者 ,Lewis大鼠为受者 ,行同种肾移植术。用经CTLA 4Ig基因转染的供肾移植给受者为转染组 ;用未转染CTLA 4Ig基因的供肾移植给受者为对照组。观察移植肾存活时间和术后肾功能变化。结果　转染组移植肾存活 (32± 8.0 )d ,对照组移植肾存活 (8.5± 1.4 )d ,转染组存活时间明显延长 ;转染组术后血清肌酐较同期对照组明显为低。结论　CTLA 4Ig基因局部转染供肾可明显延长移植肾的存活时间。     

基因重组融合蛋白B7-CD28共刺激阻断剂对大鼠移植肾存活的影响

目的观察基因重组融合蛋白B7-CD28共刺激阻断剂CTLA-4Ig对大鼠移植肾存活的影响.方法肾移植术后第2天每只用药组大鼠腹腔内注射CTLA-4Ig0.5mg,观察移植肾存活时间;术后第20天,测定受体对供体及无关大鼠的单向混合淋巴细胞反应(MLR),并观察移植肾病理改变.结果与对照组相比,用药组移植肾存活时间显著延长[(42.6±6.4)d,(8.2±1.2)d,P＜0.001)].术后第20天,用药组移植肾仅有散在淋巴细胞浸润;受体对供体的MLR明显低于正常对照[(5832±674)cpm、(13486±2166)cpm,P＜0.001)],而受体对无关大鼠的MLR与正常对照相比无显著差异(P＞0.05).结论CTLA-4Ig通过诱导受体对供体抗原特异性的免疫反应低下状态明显延长了大鼠移植肾存活时间.     

环孢素A移植肾毒性损害的病理变化

目的：探讨环孢素A（CsA)移植肾毒性损害的病理特点，以指导临床应用。方法：对32例移植肾进行病理取材，HE染色，光镜下观察移植肾组织病理变化。结果：25例有CsA肾毒性损害者中急性23例，主要病理变化为肾小管上皮空泡样变性；慢性2例，病理变化为血管及间质的玻璃样和粘液样变。结论：CsA对移植肾毒性损害的主要病理特点是肾小管上皮的空泡样变性的血管的玻璃样变。     

移植肾排异反应与环孢素A肾中毒的病理研究

移植肾排异反应与环孢素Ａ肾中毒的病理研究季曙明综述陈惠萍审校临床上移植肾排异反应与环孢素Ａ（ＣｓＡ）肾中毒常常难以鉴别，因排异反应与ＣｓＡ肾中毒之间具有共同的病理特点：均可影响肾血管、肾小球和肾小管间质。因此，从肾组织病理方面鉴别排异反应和ＣｓＡ肾中...     

肾移植早期应用环孢素引起尿路刺激症状二例

环孢素A是肾移植术后常用的一种免疫抑制剂 ,使用环孢素微乳剂 (新山地明 )初始剂量一般为 6～ 8mg·kg- 1·d- 1,血药谷值浓度维持在 0 .2 0 8～ 0 .3 74μmol/L之间。我院近 4年共有 14 0例肾移植术后早期患者服用常规剂量环孢素 ,出现神经毒性反应 2 1例。其中 2例突出表现为尿频、尿急等症状 ,排除尿路感染或尿管刺激等因素 ,我们认为是药物神经毒性所致膀胱功能紊乱。调整免疫抑制剂治疗后 ,上述症状缓解。例 1,男性 ,54岁 ,体重 68kg。因慢性肾小球肾炎、尿毒症于 2 0 0 2年 6月行同种肾移植术。术前 1d开始服霉酚酸酯 2 .0g/d ,术后…     

环孢素A减量联合骁悉治疗急性环孢素A肾中毒

目的：探讨环孢素A（CsA）对移植肾的早期毒性与其血清浓度的相关性及对急性CaA肾中毒的诊断与治疗。方法：回顾性地对12例肾移植术后发生CsA毒性反应患者的CsA服用量和全血CsA浓度进行分析,拟诊CsA肾毒性反应后联合应用骁悉（MMF）并减少CsA用量,观察肾功能恢复情况,结果：12例发生CsA肾中毒患者的CsA服用剂量均超过8mg/(kg.d),其中8例（70％）血清CsA谷值浓度超过400μg/L(HPLC法）,经过减少CsA用量并联合应用MMF,12例发生CsA肾中毒患者的肾功能都有不同程度的改善,结论：长时间服用CsA剂量过大是引起CsA肾毒性反应的主要原因,减少CsA用量是有效减少CsA对移植肾毒性的有效方法,改硫唑嘌呤为MMF可有效防止因CsA的低剂量而致的排斥反应。     

共刺激分子与移植免疫耐受

目的 介绍共刺激分子与器官移植免疫耐受的研究进展.方法 复习近年来国内、外相关文献并作综述.结果 目前有多条共刺激通路与移植免疫的关系已阐明,主要有B7-CD28/CTLA4、CD40-CD154、4-1BB/4-1BBL、ICOS-B7h等.大量研究表明,单一阻断某个共刺激通路难以达到持久、稳定的免疫耐受,只有协同阻断或是与其他免疫抑制方法联合应用时才表现出更好的效果.结论 随着免疫学和分子生物学的发展,T淋巴细胞活化的共刺激通路将被进一步阐明,相信将来还会有新的共刺激分子被发现,为诱导器官移植免疫耐受提供理论依据.     

抗可诱导共刺激分子抗体对大鼠慢性移植肾肾病的影响

目的 探讨应用抗可诱导共刺激分子(ICOS)抗体阻断ICOS-BTRP-1共刺激通路对大鼠慢性移植肾肾病(CAN)的影响及其可能机制.方法 实验分为3组:(1)同系对照组,供、受者均为Wistar大鼠,进行肾移植;(2)同种对照组,以SD大鼠为供者,Wistar大鼠为受者进行肾移植,术后灌胃给予环孢素A(CsA),用10 d;(3)实验组,在同种对照组的基础上,于使用CsA后经腹腔注射抗ICOS单克隆抗体,2 mg/kg,2次/周,共用3个月.各组分别于术后4、8和12周,检测受者血清肌酐;观察移植肾的病理学变化;用免疫组织化学法检测移植肾和受者脾脏中ICOS的表达;检测移植肾组织中ICOS mRNA的表达.另取存活6个月的实验组和同系对照组大鼠,检测其外周血中CD4+CD25+T淋巴细胞的比例.结果 同系对照组术后各个时间点的血清肌酐变化不大;同种对照组血清肌酐明显升高,12周时达(310±18)μmol/L;实验组血清肌酐也呈上升趋势,但上升幅度明显低于同种对照组,至12周时为(122±13)μmol/L.术后12周时,同种对照组移植肾肾小球硬化率和Banff评分(总分)分别为(54.75±3.06)%和8.28±1.41,实验组为(15.05±1.64)%和6.13±1.00,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.01).同系对照组受者脾脏边缘区可见ICOS表达,白髓区少见ICOS表达,该组移植肾内未见ICOS明显表达;在同种对照组,移植后各时间点移植肾和受者脾脏中都可见ICOS明显表达;实验组移植肾和受者脾脏内ICOS的表达明显下降,且主要表达于脾脏的白髓区,边缘区很少表达.术后4、8和12周时,实验组各个时间点ICOS mRNA的表达明显低于同种对照组.实验组存活＞6个月者外周血中CD4+CD25+T淋巴细胞的比例平均为13.5%,同系对照组平均为9.1%.结论 应用抗ICOS抗体阻断ICOS-B7RP-1共刺激通路可在一定程度上抑制CAN的进展,其机制可能与移植肾组织ICOS的表达受到抑制及ICOS在受者脾脏内的重新分布有关,其中也可能有CD4+CD25+调节性T淋巴细胞的参与.     

影响移植肾长期存活的因素

通过对肾移植后存活超过１年的１６４例患者中４１例移植肾失功或死亡的原因分析，并总结存活３年以上者的资料，认为慢排斥反应（ＣＲ）是影响移植肾长期存活的主要因素，合理应用免疫抑制剂，ＨＬＡ配型，加强出院患者的管理和长期随访等对改善肾移植的远期效果有得要的意义。     

大鼠供肾转染Fas配体基因延长移植肾存活时间

目的观察大鼠供肾转染Fas配体(FasL)基因是否能延长肾移植后受者和移植肾的存活时间,研究其对移植肾的保护作用。方法供者为SD大鼠,受者为Wistar大鼠,随机配对分为实验组和对照组。实验组供肾移植前用1ml含重组腺病毒AdV-FasL的HC-A肾脏冷保存液(0~4℃)经肾动脉灌注;对照组用1mlHC-A肾脏冷保存液(0~4℃)灌注。建立同种肾移植模型。应用逆转录聚合酶链法(RT-PCR)及免疫组织化学方法检测外源FasL基因的表达;透射电镜观察移植肾超微结构的变化;并对肾移植后大鼠的存活率及血肌酐水平进行观察。结果实验组移植肾转基因后FasLmRNA及蛋白均呈阳性表达,FasL蛋白的表达主要分布于小动脉、肾小球及近曲小管。实验组移植肾免疫排斥反应及超微结构变化均较对照组减轻。实验组及对照组肾移植后大鼠的存活时间中位数分别为32.2d和12.1d;术后第7d,实验组血肌酐水平为(315.2±19.2)μmol/L,对照组为(416.2±48.6)μmol/L;两组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论腺病毒载体可成功介导FasL基因对大鼠肾脏的转移,并对移植肾起免疫保护作用、延长移植肾的存活时间。     

肾移植后免疫抑制用药方案与移植肾长期存活的关系

目的 分析肾移植后不同的免疫抑制用药方案对移植肾长期存活的影响。方法 根据不同用药组合将患者分为环孢素Ａ（ＣｓＡ）、硫唑嘌呤（Ａｚａ）和泼尼松（Ｐｒｅｄ）三联治疗组、ＣｓＡ和Ｐｒｅｄ二联治疗组、Ａｚａ和Ｐｒｅｄ传统二联治疗组。统计分析免疫抑制用药、排斥反应发生及人、肾存活情况;对发生排斥反应的患者追踪其发生排斥前１２个月内的药物更动情况。结果 采用三联治疗的患者人／肾５年存活率（８８％／７８％）显     

Safe conversion from cyclosporine to azathioprine with improved renal function in pediatric renal transplantation

Although cyclosporine has improved allograft survival in renal transplant patients, problems with drug toxicity remain, raising the question whether cyclosporine should be stopped at some point post-transplant. However, the relative safety of converting from cyclosporine to another immunosuppressive agent, or simply stopping cyclosporine remains an issue of debate and has not been evaluated in children. We have developed a protocol to convert children, who are 6 months post-transplant and have stable kidney function, from cyclosporine and prednisone to azathioprine and prednisone. Eleven children have undergone conversion because of suspected/potential nephrotoxicity or because of other difficulties with cyclosporine (expense, hirsutism). These children were compared with a control group of 12 children who met all criteria for conversion at 6 months but remained on cyclosporine. Allograft survival was similar in both groups but the children converted from cyclosporine experienced an improvement in renal function as measured by calculated creatinine clearance. There were no episodes of rejection for a period of 4 months postconversion and all rejection episodes that developed subsequently occurred during or after the change from daily to alternate-day prednisone. We believe that conversion from cyclosporine to azathioprine can be accomplished safely in children with stable allograft function but long-term risks and benefits need further evaluation.     

应用环孢素A的肾移植患者合用地尔硫(艹卓)的临床效果观察

目的探讨使用环孢素A(CsA)的肾移植患者合用地尔硫芯卓的临床效果。方法将1529例肾移植患者分为研究组和对照组,研究组肾移植术后应用CsA、硫唑嘌呤(Aza)及泼尼松(Pred)(研究组1)或CsA、霉酚酸酯(MMF)及Pred(研究组2)预防排斥反应,两个研究组同时加用地尔硫芯卓;对照组使用CsA、Aza及Pred预防排斥反应,不用地尔硫芯卓。观察研究组和对照组的CsA用量、血CsA浓度、移植效果、急性排斥反应发生率以及CsA的肝、肾毒性。结果研究组1的CsA用量低于对照组(P<0.05),但血CsA浓度明显高于对照组(P<0.01);研究组2的CsA用量显著低于对照组(P<0.01),但血CsA浓度与对照组相近(P>0.05);研究组1和研究组2移植肾功能恢复正常的时间分别缩短至4.7d和3.9d,较对照组显著提前(P<0.05);两个研究组的急性排斥反应发生率较对照组明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论应用CsA的肾移植患者合用地尔硫芯卓,能明显提高血CsA浓度,从而减少CsA用量,同时能促进移植肾功能的恢复,改善移植效果。     

在移植肾功能稳定的受者中主动撤除环孢素A的临床研究

目的 研究在移植肾功能稳定的受者中主动撤除环孢素A(CSA)对急性排斥反应发生率及肾功能的影响.方法 选择35例肾功能稳定的肾移植受者,其中尸体肾移植23例,亲属活体肾移植12例.除2例为再次肾移植外,其余均为初次肾移植.分别在肾移植术后6个月～6年时停用CsA,平均为术后(13.3±9.1)个月.撤除CsA后免疫抑制方案为:霉酚酸酯(MMF)+西罗莫司(SRL)+泼尼松(Pred).撤除CsA前有9例做了移植肾穿刺活检,8例测定了抗HLA抗体.结果 对35例受者随访6个月～4.5年,平均14.8个月.撤除CsA前、后血肌酐平均值分别为(88.1±15.5)μmol/L和(92.3±23.7)/μmol/L(P0.05).撤除CsA后,有2例经活检证实发生急性排斥反应,治疗后均逆转;CsA所致的毒副作用,如牙龈增生、糖耐量异常和多毛症等明显改善.9例移植肾活检中,有3例肾功能正常的受者已出现轻度慢性移植肾肾病表现.抗HLA抗体检测中,7例阴性者在撤除CsA前、后肾功能无明显变化.1例抗HLA抗体呈强阳性者在撤除CsA后进展为慢性移植肾肾病,恢复血液透析.结论 对移植肾功能稳定的受者在移植6个月后撤除CsA,转换为"霉酚酸酯+西罗莫司+泼尼松"的免疫抑制方案是安全的,不增加急性排斥反应风险;撤除CsA有利于消除一些与其相关的毒副作用;对抗HLA抗体呈强阳性者.撤除CsA后很难改变肾功能的进展.     

肾移植受者环孢素A血药浓度变异系数的临床研究

目的研究环孢素A(CsA)血药浓度变异系数(CV)的临床意义.方法185例尸肾移植受者,其中口服CsA微乳剂(CsA-ME)组92例(排斥反应15例),口服CsA普通胶囊(CsA-GC)组93例(排斥反应21例).比较CsA-ME组与CsA-GC组CsA血药浓度变异系数的差异及排斥组与非排斥组CsA血药浓度变异系数的差异.结果CsA-ME组血药浓度变异系数小于CsA-GC组(P<0.05).排斥反应组CsA血药浓度变异系数高于非排斥组的变异系数(P<0.05).结论口服CsA-ME血药浓度更稳定.排斥反应的发生与CsA血药浓度不稳定有关.CsA血药浓度变异系数是反映个体对CsA生物利用度变化大小的较可靠的指标,可以指导临床血药浓度的监测频度.     

存活10年以上并长期服用环孢素A的肾移植受者的临床研究

目的 研究肾移植后1年时血环孢素A(CsA)浓度对存活超过10年的肾移植受者的影响.方法 以肾移植后存活10年以上、移植肾有功能、长期服用CsA并规律随访的380例肾移植受者为对象,380例肾移植后均采用以CsA为主的免疫抑制方案.根据肾移植术后1年时血CsA浓度将受者分为5组:组1的血CsA浓度＞0.208μmol/L(1μmol/L=1201.9 μg/L);组2的血CsA浓度为0.166～0.208μmol/L;组3的血CsA浓度为0.125～0.166μmol/L;组4的血CsA浓度为0.083～0.125 μmol/L;组5的血CsA浓度＜0.083 μmol/L.分析各组术后1年、5年和10年时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、胆固醇(CH)、三酰甘油、丙氨酸转氨酶、直接胆红素(DBil)和胆红素总量(TBil)、白蛋白(Alb)、Hb、WBC和有无蛋白尿.结果 术后5年时,组1和组2的SBP明显高于组3、组4和组5(P＜0.05);组5的UA明显低于其他4组(P＜0.05),而Alb明显高于其他4组(P＜0.05);组4和组5的尿蛋白阳性率明显低于其他3组.术后10年时,除个别组的SBP、DBP、DBil、TBil和CH外,各组间其他指标的差异均无统计学意义(P＞0.05).无论是术后5年还是10年,各组间SCr的差异均无统计学意义.结论 肾移植后1年时血CsA浓度对移植肾的远期(10年)功能影响不大,但血CsA浓度较高者(＞0.166μmol/L),肾移植后5年、10年时高血压发生率、高尿酸发生率和尿蛋白阳性率较高.     

慢性移植肾肾病患者将环孢素A转换为他克莫司的临床观察

目的 探讨慢性移植肾肾病（CAN）患者以他克莫司（FK506）替换环孢素A（CsA）的临床效果。方法 根据是否以FK506来替换CsA，将97例诊断为CAN的患者分成两组，CsA组39例，维持原免疫抑制方案（CsA、霉酚酸酯和泼尼松联用）不变，采用替换方案的FK506组58例，除将CsA切换为FK506外，其它用药同CsA组。两组均随访1年以上，监测血胆固醇总量（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、尿素氮、肌酐、白蛋白及24h尿蛋白定量等生化指标的变化情况，观察随访期间药物的不良反应。结果 CsA组的血脂水平无明显变化，而FK506组除HDI，外，TC、LDL及TG等均较CsA组有不同程度的下降（P〈0．05，P〈0．01）。CsA组血肌酐继续上升，而FK506组的血肌酐下降，两组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）；CsA组有3例移植肾功能丧失。FK506组需用降压药维持血压的例数少于CsA组（P〈0．05）；FK506组血清白蛋白水平显著高于CsA组（P〈0．05），24h尿蛋白定量显著低于CsA组（P〈0．01）。FK506组震颤发生率较CsA组高（P＜0．01），而高血压、毛发增多及牙龈增生的发生率均显著低于CsA组（P＜0．05）。结论 CAN患者在以FK506替换CsA后，脂质代谢异常等到明显改善，肾功能减退得到延缓。     

Effect of cyclosporine A on long-term allograft function in pediatric renal transplant recipients

There have been concerns regarding long-term adverse effects of cyclosporine A (CSA) on renal allograft function. In a retrospective study, we compared long-term allograft function up to 70 months after renal transplantation in pediatric recipients treated with and without CSA, using iothalamate clearance to assess glomerular filtration rate. Patients received CSA, prednisone, and azathioprine (CSA group,n=16) or prednisone and azathioprine alone (Pred/AZA,n=11). At 48 months post transplant, the iothalamate clearances (mean±SD) were 57.9±26.8 ml/min per 1.73 m² in the CSA group and 68.5±20.2 in the Pred/AZA group (P>0.05). The mean of the slopes of individual iothalamate clearances versus time during the first 70 months following transplantation were –0.156 in the CSA group and –0.095 in the Pred/AZA group. Neither slope was statistically different from zero. These data suggest that allograft function is not significantly depressed by CSA at 48 months post transplantation and that there is no greater rate of decline in allograft function up to 70 months post transplantation in patients receiving CSA when compared with the AZA/Pred group.     

服用微乳化环孢素A的长期存活肾移植患者血环孢素浓度监测的回顾性分析

目的 探讨服用微乳化环孢素A(CsA)的长期存活肾移植受者血CsA浓度监测的意义。方法 回顾性分析126例存活1年以上的肾移植患者术后血CsA浓度的资料，入选受者术后存活1～17年，随访期间患者均接受微乳化CsA、霉酚酸酯(或硫唑嘌呤)及泼尼松预防排斥反应，CsA浓度测定采用免疫荧光偏振TDx法。分析服药后2h血CsA浓度(C2)变化及其与药物剂量、移植肾功能之间的关系。结果 C2随术后时间的延长逐渐降低，但个体间的变异度随时间延长而逐渐加大；肾移植后的前5年，C2与服药剂量以及移植肾功能呈显著正相关关系，肾移植后10年以上的受者C2与肾功能关系不明显。结论 对于存活1年以上的肾移植受者，C2仍然是药物凋控的一个有效指标，但随移植时间的延长，C2的变异度逐渐加大。