3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑衍生物HIF-1抑制剂的设计、合成与构效关系研究

目的 设计、合成3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑类缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)抑制剂。方法 以化合物8为先导，将吡唑基替换为1,2,3-三氮唑基，并对噁二唑和苯环取代基等进行改造，获得全新的3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑衍生物。结果 所合成的大部分化合物均显示出较优的HIF-1抑制活性，化合物10n活性最强，IC₅₀值为0.59 μmol·L^-1，其作用机制是抑制HIF-1α蛋白表达，且能显著抑制SKOV3细胞的侵袭和迁移。结论 设计、合成的3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑类衍生物是全新的HIF-1抑制剂，显示出抑制肿瘤迁移的效应。     

紫罗兰酮生物碱异噁唑衍生物的合成及其抗肿瘤转移活性研究

目的 设计并合成紫罗兰酮生物碱异噁唑类衍生物,结合活性筛选,发现具有活性的新型紫罗兰酮生物碱衍生物。方法 制备（R）-紫罗兰酮,在此基础上经过11步有机合成反应制备紫罗兰酮生物碱异噁唑衍生物。目标衍生物经核磁共振波谱和高分辨质谱表征其化学结构。通过乳腺癌细胞趋化迁移实验筛选衍生物的抗肿瘤转移活性。结果 共制备8个目标衍生物,经抗肿瘤转移活性筛选发现,化合物12c活性同Ion-31a相当,强于阳性对照化合物PI3K抑制剂LY294002。结论 所有目标衍生物均为新化合物,其中苯甲腈取代异噁唑化合物12c具有显著抗肿瘤转移活性。     

二茂铁杂环类化合物的合成及抗三阴性乳腺癌活性研究

目的 设计、合成杂环二茂铁衍生物,并研究其抗三阴性乳腺癌活性。方法 以二茂铁查耳酮为先导化合物,对其进行结构改造,合成了一系列含有杂环的二茂铁衍生物,并通过CCK8试剂盒测试化合物抗乳腺癌活性。结果 合成了28个二茂铁衍生物,其结构均通过¹H-NMR和MS加以确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的二茂铁衍生物对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有较强的选择性和抑制活性,其中咪唑杂环化合物抗肿瘤活性强于相应的吡唑类和嘧啶化合物。尤其是28a[IC₅₀=（1.6±0.23）μmol·L^-1]对MDA-MB-231的抑制活性分别是先导化合物3[IC₅₀=（10.7±1.41）μmol·L^-1]和他莫昔芬[IC₅₀=（13.7±1.17）μmol·L^-1]的6和10倍,同时这些二茂铁衍生物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性。结论 本研究为开发具有抗三阴性乳腺癌活性的化合物提供了信息和依据。     

6种黄槿倍半萜类成分的衍生化改造和体外抗肿瘤活性研究

目的 对黄槿中6种天然倍半萜类成分进行衍生化改造,并对所得衍生物进行体外抗肿瘤活性评价,分析其构效关系。方法 选取各种芳胺对黄槿中发现的6种倍半萜成分进行席夫碱修饰,采用噻唑蓝(MTT)法考察合成的目标化合物对HeLa、HepG2和MCG-803细胞的体外抗增殖活性。结果 衍生改造了19个不同的倍半萜类衍生物,结合¹H-NMR、¹³C-NMR、HR-MS确定其结构,其中17个衍生物首次得到。部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,苄胺基团对此类骨架化合物的结构修饰能够较好地提高其抗肿瘤活性。结论 部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,特别对HepG2细胞活性有较大的提高,化合物12、22、23具有进一步研究价值。     

新型吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂的设计及生物活性研究

目的 吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine-2,3-dioxygenase 1,IDO1）催化色氨酸的氧化裂解,是色氨酸-犬尿氨酸途径中的关键限速步骤。在肿瘤组织中,肿瘤细胞高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1,因此设计其小分子抑制剂有望成为有效的肿瘤免疫治疗药物。方法 本研究在前期高通量筛选发现的先导化合物LVS-19的基础上,通过分子对接模型,设计合成新型吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂。结果 设计并合成5个衍生物。其中最优化合物6e测得的IC₅₀值为2.61 μmol·L^-1,相较于苗头化合物活性提高约3倍的。结论 本研究能为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的结构修饰与改造提供理论依据。     

1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

为了寻找具有较好抗肿瘤活性的新型吲哚啉-2-酮类化合物，本研究以5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5位不同取代的吲哚啉-2-酮(2a～2d)为原料，首先经缩合得3-吡咯亚甲基-吲哚啉-2-酮(3a～3d)，再经N烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(吡咯亚甲基)-吲哚啉-2-酮(4a～4d)，然后与吲哚啉-2-酮缩合得到以5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物(5a～5d)。所合成的12个新型吲哚啉-2-酮类化合物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析确认。采用四氮唑盐(MTT)还原法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性，结果表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用，其中6个化合物对SPC-A1肺癌肿瘤株体外抑制活性优于舒尼替尼，特别是化合物5a～5d， IC₅₀值均小于5 μmol·L^-1，值得作为抗肿瘤药物先导化合物。     

氨基噻唑(噁唑)类化合物的合成及抗K562细胞活性研究

目的 设计、合成一系氨基噻唑（噁唑）类似物,并测试新衍生物对人类慢性粒细胞白血病细胞系K562的体外抑制作用。方法 以dasatinib为先导化合物设计新衍生物,通过亲核取代和关环缩合得到目标化合物,其结构通过¹H-NMR、¹³C-NMR、IR和MS测定。结果 发现5个目标化合物抑制活性高于对照药伊马替尼。4个化合物抗K562细胞活性高于dasatinib。结论 保持药效基团不变,用五元噻唑环取代芳香苯环,活性能得以改善。     

新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性研究

目的 对合成的新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂TYIG1～TYIG9进行抗肿瘤活性研究,为寻找具有靶向抗肿瘤活性的候选化合物提供依据。方法 采用均相时间分辨荧光（HTRF）法对化合物进行EGFR、VEGFR-2两个靶点的体外活性筛选;采用MTS法对化合物进行肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）增殖抑制的体外活性评价;采用人肺癌H1975细胞的移植瘤裸鼠模型评价其在动物体内抗肿瘤活性。结果 采用HTRF法从合成的一系列化合物中筛选出化合物TYIG4~TYIG9对EGFR、VEGFR-2激酶的活性较好。MTS法检测得到这6个化合物对4种肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）均有不同程度的抑制作用,其中TYIG6的增殖抑制作用的选择性更为突出;体内试验结果表明TYIG6能够剂量相关性地抑制肿瘤生长,50、100 mg/kg TYIG6对H1975的相对肿瘤抑制率分别为42.59%、34.92%。结论 TYIG6具有良好的体内外抗肿瘤活性,具有成为新型双靶点酪氨酸激酶抑制剂的潜能,有进一步的研究价值。     

N-酰基-N′-(2-吲哚甲酰基)肼的合成及其生理活性

2-吲哚甲酰肼与取代基为H,CH₃,ClCH₂,C₂H₅,CH₃(CH₂)₃,4-Br-C₆H₄和3-吡啶基的甲酰氯在DMF中反应时均得双酰肼化合物。但在乙腈中与乙酰氯或丙酰氯反应时,分别得到两种失水产物,经¹³C核磁共振仪分析表明其为吲哚2位(口恶)二唑取代的化合物,其余仍为双酰肼化合物。体外试验显示;N-甲酰基,N-氯代乙酰基-2-吲哚甲酰肼(Ⅰ,Ⅲ)和2-[2-(5-乙基)-1,3,4-(口恶)二唑]-吲哚(Ⅸ)对强毒人型结核菌H₃₇RV有抑制作用。     

HPLC测定不同环境下大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚

目的 采用HPLC测定不同环境下大鼠粪便中吲哚和3-甲基吲哚。方法 采用HPLC-FLD技术,以Hypersil GOLD C₈色谱柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）,乙腈和水为流动相,梯度洗脱,同时测定普通环境、SPF繁殖区及SPF实验区大鼠新鲜粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量,对比分析不同环境的大鼠粪便中吲哚和3-甲基吲哚含量差异。结果 建立了同时测定大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量的理想检测条件;不同环境下大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量差异极大,与普通环境饲养的大鼠相比（吲哚为2.65 μg·g^-1）,SPF实验区和SPF繁殖区大鼠粪便中吲哚含量分别为26.09,6.25 μg·g^-1,差异具有统计学意义（P<0.01）;与普通环境饲养的大鼠相比（3-甲基吲哚为1.82 μg·g^-1）,SPF实验区和SPF繁殖区大鼠粪便中3-甲基吲哚含量分别为0.43,0 μg·g^-1,差异具有统计学意义（P<0.01）。结论 该方法重现性好、特异性强,可用于大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚的含量测定分析。     

Synthesis and antitumor activity evaluation of novel oleanolic acid derivatives

Ten novel oleanolic acid (OA) derivatives were synthesized through modifications at positions of A ring and C-28. Inhibitory activities of the oleanolic acid derivatives against SGC7901 and A549 cell lines were evaluated and confirmed by the tetrazolium bromidesalt (MTT) assay. The lab results revealed that all these compounds displayed some antitumor activity against SGC-7901 and A-549 cell lines. Among them, II₄ and II₅ exhibited excellent antitumor activities against SGC7901 cells and A549 cells, compared with gefitinib. Molecular docking studies have shown that compounds II₄ and II₅ produce potent antitumor activities by interacting with C-kit receptor through hydrogen bonds and hydrophobic bonds.     

13-酰胺基取代苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成13-酰胺基取代苦参碱衍生物及研究该类化合物的体外抗肿瘤活性。方法 以槐果碱为原料,通过迈克尔加成（Michael addition）,叠氮还原酰化反应,制得系列13-位酰胺取代的衍生物,所有化合物结构均经¹H NMR等谱确证;选取人肝癌细胞（BEL-7404）和小鼠黑色素瘤细胞（K111）对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤药理活性筛选。结果 设计合成了9个新化合物,大多数化合物对两株肿瘤细胞都具有较强的抑制活性。结论 化合物4b和4e对人肝癌细胞（BEL-7404）有较强的抑制活性。     

Novel naphthalimide-benzoic acid conjugates as potential apoptosis-inducing agents: design, synthesis, and biological activity

A series of novel naphthalimide derivatives with 4‐[4‐(3,3‐diphenylallyl)piperazin‐1‐yl]benzoic acid as side chain were designed and synthesized. Their antitumor activities were evaluated against a variety of cancer cell lines in vitro. Preliminary results showed that most of the derivatives had cytotoxic activity comparable with that of amonafide, with IC₅₀ values of 10⁻⁶–10⁻⁵ m . Interestingly, compound 12e had the unique antitumor activity against MCF‐7 among the cancer cell lines tested. More importantly, flow cytometric analysis indicated that compared with amonafide, the target compounds could effectively induce G₂/M arrest and progress to apoptosis in HL‐60 cells after double staining with annexin V–FITC and propidium iodide. The present work provided a novel class of naphthalimide‐based derivatives with potential apoptosis‐inducing and improved antitumor activity for further optimization.     

苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 设计合成苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法 以槐定碱为起始原料,经开环、酯化、磷酰化等反应合成目标化合物2a ～2e ,采用MTT法测定其对S180、H22、K562、MCF-7、SMMC-7721、LoVo肿瘤细胞的抑制活性。结果 设计并合成了5个目标化合物,其结构经¹H-NMR和ESI-MS确证。体外细胞测试结果显示所有化合物对S180和H22细胞株活性较强,且对正常细胞L929毒性小,部分化合物活性高于阳性对照药多柔比星。结论 目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,化合物2b 为有潜力的候选化合物。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

Microwave-assisted synthesis of some hybrid molecules containing penicillanic acid or cephalosporanic acid moieties and investigation of their biological activities

Ethyl 4-amino-2-fluorophenylpiperazin-1-carboxylates containing a 1,3-oxazol(idin)e, 5-thioxo-1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole, 5-thioxo-1,3,4-oxadiazole, or 1,3-thiazole nucleus were obtained starting from ethyl piperazine-1-carboxylate (1) by several steps. The treatment of amine, 3 or hydrazide, 9 with several aromatic aldehydes generated the corresponding arylmethyleneamino (3a–f) or arylidenehydrazino (12a–c) compounds. The Mannich reaction between the 1,2,4-triazole or 1,3,4-oxadiazole compounds and 7-aca produced cephalosporanic acid derivatives. Penicillanic acid derivatives were obtained when 6-apa was used in the Mannich reactions. The synthesized compounds were screened for their antimicrobial, antilipase, and antiurease activities. Some of them were found to possess good-moderate antimicrobial activity against the test microorganisms. Two compounds exhibited antiurease activity, and four of them displayed antilipase activity.     

Synthesis and antitumor activity evaluation of lamiridosin A derivatives

A series of lamiridosin A derivatives were synthesized through simple procedures. Their antitumor activities were evaluated against EC9706, MGC803, and B16 cell lines in vitro. Several compounds showed potent antitumor activity, especially compound 10, with IC₅₀ value of 2.36 μmol/L against MGC803 cell lines, is more potent than marketed positive drug 5-fluorouridine (5-FU).     

双(2,6-哌嗪二酮)类抗肿瘤药物的研究:2,3-二乙酰氧基-1,4-二(3′,5′-二酮-N4′-取代哌嗪甲基)苯的合成

Seventeen compounds having the structure of 2,3-diacetoxy-1,4-bis(3′,5′- dioxo-N⁴′-substituted piperazinyl methyl)benzene were designed and synthesized based on chelation hypothesis. Their antitumor activities on P388 cells,Hep cells and SGC 7901 cells in vitro were tested. Preliminary results showed that compound 4e has potent antitumor effect against P388 cells and.Hep cells in vitro.     

甘草次酸C3、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成甘草次酸C3、C30衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以甘草次酸为先导化合物,对其C3位羟基、C30位羧基进行结构修饰,并采用SRB法对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计合成了12个新型甘草次酸衍生物,并利用MS、1H-NMR及元素分析确证了结构;体外实验中,目标化合物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制活性均明显强于甘草次酸,其中化合物GA-I1、GA-I2和GA-II1对MCF-7和A549两种细胞表现出很好的抑制活性,明显高于对照药吉非替尼。结论甘草次酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。