一个新的氟尿嘧啶衍生物——5′-脱氧-5-氟尿苷的抗肿瘤作用

氟尿嘧啶(5-FU)是对移植性肿瘤具有生长抑制作用的第一个嘧啶类抗代谢物。在临床癌症化疗中,5-FU主要用于治疗胃肠道、肝、胰、乳腺和卵巢肿瘤。为找到抗肿瘤活性更好、毒性更低的5-FU衍生物,已作了相当大的努力。其中2’-脱氧-5-氟尿苷(FU-DR)和喃氟啶[1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶,即Ftorafur,FT]在实验和临床癌症化疗中都具有很大意义。由于这些化合物的疗效均不理想,现在仍在研究5-FU的新衍生物。本文报道一个新化合物5’-脱氧-5-氟尿苷(5-DFUR,I)的抗肿瘤作用。     

抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的:合成抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷。方法:以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰溴酰化溴代得2′-溴代-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2′-脱氧-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2′-脱氧-5-氟尿苷。结果:以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2′-脱氧-5-氟尿苷。结论:本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备。     

5′-脱氧氟尿苷软膏的开发及吸收促进剂的效果

作为氟尿嘧啶（5－FU）的前体药物而开发的5′-脱氧氟尿苷（5′-DFUR）虽对乳腺癌显示出优良的抗肿瘤效果，但口服给药常出现肠道障碍。为了改变5′－DFUR的给药途径，现正试图开发5′－DFUR软膏制剂。在决定处方时，选择了1-十二烷基氮杂环庚烷一2-酮（Azone）作为吸收促进剂，对其有用性进行了基础研究。使用小鼠皮肤研究5’－DFUR吸收性的实验中，首先调制含Azoneig5或3＄的5’－DFUR软膏，在各时点将软膏0．5g（’－DFUR50mg）涂在除毛后雄性ddy／J＼鼠背部皮肤（15x15mm）。徐后！、入4及6／J‘时用HPLC法测算涂部皮肤中…     

2''''-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺改进

目的:改进2'-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺。方法:参照文献方法,以氟尿嘧啶为起始原料,经硅醚化、缩合、溴化、氢化和皂化等工艺合成2'-脱氧-5-氟尿苷,并对其关键步骤进行了改进。结果:该合成工艺对2'-脱氧-5-氟尿苷有较高的收率,总收率为34.31%。结论:工艺更趋于合理,操作条件更为简单,三废易于处理,适合于工业化生产。     

2＇-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺改进

目的：改进2＇-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺。方法：参照文献方法,以氟尿嘧啶为起始原料,经硅醚化、缩合、溴化、氢化和皂化等工艺合成2＇-脱氧-5-氟尿苷,并对其关键步骤进行了改进。结果：该合成工艺对2＇-脱氧-5-氟尿苷有较高的收率,总收率为34.31%。结论：工艺更趋于合理,操作条件更为简单,三废易于处理,适合于工业化生产。     

5-氟胞苷和5''-脱氧-5-氟胞苷的合成

5-氟胞嘧啶经苯甲酰化保护后分别与供糖体四乙酰核糖和5-脱氧三乙酰核糖缩合,再经氨解,以45.7%和42.6%的收率分别制得5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟胞苷.     

抗肿瘤药物2''''-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的合成抗肿瘤药物2'-脱氧-5-氟尿苷.方法以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰澳酰化溴代得2'溴代-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2'-脱氧-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2'-脱氧-5-氟尿苷.结果以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2'-脱氧-5-氟尿苷.结论本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备.     

5-氟胞苷和5＇-脱氧-5-氟胞苷的合成

5-氟胞嘧啶经苯甲酰化保护后分别与供糖体四乙酰核糖和5-脱氧三乙酰核糖缩合,再经氨解,以45.7%和42.6%的收率分别制得5-氟胞苷和5＇-脱氧-5-氟胞苷。     

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。     

酶法合成5-氟尿苷

采用产气肠杆菌ＣＰＵ７８５６变异株的游离细胞,利用其中的嘧啶核苷磷酸化酶通过碱基交换进行酶法合成目的物。试验以３０ｍｍｏｌ／Ｌ尿苷（ＵＲ）,３０ｍｍｏｌ／Ｌ５－氟尿嘧啶（ＦＵ）,３０ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸盐缓冲液ＰＨ７．８）的混合物加入１０％的产气肠杆菌湿菌体反应３ｈ,底物ＵＲ的转化率可达５０％。     

脱氧氟尿苷冻干粉针剂的抗肿瘤作用研究

目的研究脱氧氟尿苷(DFUR)冻干粉针剂(DFURLP)对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性.方法以荷瘤小鼠的瘤重和生命延长率为指标,观察药物(300,150,75 mg*kg-1)的抗肿瘤活性.结果DFURLP(300,150 mg*kg-1,iv)对小鼠移植性肉瘤180(S180)、肝瘤实体型(Heps)及子宫肉瘤(U14)的肿瘤生长具有明显的抑制作用(P<0.01),DFURLP(300 mg*kg-1,iv)与DFUR(600 mg*kg-1,ig)作用相近,DFURLP(300,150 mg*kg-1,ip)能显著延长S180,Heps,EAC腹水型小鼠移植瘤的存活天数,而DFUR(300 mg*kg-1,ig)对以上3种腹水瘤无明显延长生命作用.结论DFURLP iv及ip对动物实验性肿瘤具有显著的抑制作用.     

注射用脱氧氟尿苷与5-氟尿嘧啶对照治疗恶性肿瘤121例

目的:验证和比较注射用脱氧氟尿苷(5'-DFUR)和5-氟尿嘧啶(5-FU)抗肿瘤疗效和安全性.方法:121例晚期恶性肿瘤患者进行5'-DFUR单药(n=22)或联合化疗(n=99),后者随机分为治疗组(n=54)和5-FU对照组(n=45).5'-DFUR用法为3 000mg·m-2,静脉滴注,d1～d5;5-FU用法为750mg·m-2,静脉滴注,d1～d5;单药和联合化疗组均给药21～28d为1个周期,2个周期为1个疗程.结果:可评价疗效119例患者,单药组有效率13.6%(3/22),各病种之间差异无显著性.联合化疗中,对照组有效率为11.6%(5/43),治疗组有效率为20.4%(11/54),两组之间差异无显著性,既往治疗与否与疗效无明显相关性.单药组主要不良反应为白细胞下降、恶心呕吐、乏力、腹泻、口腔溃疡等.联合化疗组的不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、乏力、神经毒性及口腔黏膜损伤等,治疗组和对照组差异无显著性.结论:5'-DFUR单药和联合其他药物对乳腺癌、胃肠道肿瘤均有一定疗效,但与5-FU对照组之间差异无显著性.     

注射用脱氧氟尿苷临床验证报告

目的验证和比较5'-DFUR(注射用脱氧氟尿苷)和5-FU(5-氟尿嘧啶)抗肿瘤疗效和安全性.方法解放军总医院抗肿瘤临床药理基地组织国内三家医院进行临床验证研究,从1999年12月至2001年2月对121例晚期恶性肿瘤患者进行5'-DFUR单药或联合化疗.结果119例病人可评价疗效,单药有效率13.6%(3/22),各病种之间未见到差异.联合化疗中,对照组有效率为11.6%(5/43),治疗组有效率为20.4%(11/54),两组之间未见到差异,既往治疗与否与疗效无明显相关性.单药主要不良反应为白细胞下降、恶心呕吐、乏力、腹泻、口腔溃疡等.联合化疗不良反应主要为骨髓抑制,恶心呕吐、乏力、神经毒性及口腔粘膜损伤等,治疗组和对照组无明显差别.结论注射用脱氧氟尿苷(5'-DFUR)单药对乳腺癌、胃肠道肿瘤具有一定的疗效,联合其它化疗药物对于乳腺癌、胃肠道肿瘤也具有一定的疗效,但与5-FU对照组之间无明显差异,不良反应主要为白细胞下降、恶心呕吐、乏力、腹泻、口腔溃疡等.     

注射用脱氧氟尿苷临床验证报告

目的:验证和比较5‘-DFUR(注射用脱氧氟尿苷)和5-FU(5-氟尿嘧啶)抗肿瘤疗效和安全性.方法:解放军总医院抗肿瘤临床药理基地组织国内三家医院进行临床验证研究,从1999年12月至2001年2月对121例晚期恶性肿瘤患者进行5‘-DFUR单药或联合化疗.结果:119例病人可评价疗效,单药有效率13.6%(3/22),各病种之间未见到差异.联合化疗中,对照组有效率为11.6%(5/43),治疗组有效率为20.4%(11/54),两组之间未见到差异,既往治疗与否与疗效无明显相关性.单药主要不良反应为白细胞下降、恶心呕吐、乏力、腹泻、口腔溃疡等.联合化疗不良反应主要为骨髓抑制,恶心呕吐、乏力、神经毒性及口腔粘膜损伤等,治疗组和对照组无明显差别.结论:注射用脱氧氟尿苷(5‘-DFUR)单药对乳腺癌、胃肠道肿瘤具有一定的疗效,联合其它化疗药物对于乳腺癌、胃肠道肿瘤也具有一定的疗效,但与5-FU对照组之间无明显差异,不良反应主要为白细胞下降、恶心呕吐、乏力、腹泻、口腔溃疡等.     

酶法合成2’—脱氧—5—氟尿苷

本文采用大肠杆菌核苷磷酸化酶，以5-氟尿嘧啶（FU）、2’-脱氧尿苷（dU)和磷酸盐为底物酶法合成2’-脱氧-5-氟尿苷，实验结果表明，含10mmol/L dU、30mmol/L FU、10-30mmol/L磷酸盐的混合物加入5%培养24h的大肠杆菌湿菌体于pH7.0反应3h，底物dU的转化率可达45.9%。     

高效液相色谱法测定5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷（氟尿苷）粉针剂的含量

目的:建立氟尿苷(5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷)粉针含量测定的高效液相色谱法。方法:北京迪马C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,10 μm),流动相为甲醇-水-10％四氢呋喃(15:55:30),流速1.0 mL·min～1,检测波长269 nm。结果:在5～160 mg·L-1浓度范围内,浓度与峰面积呈良好线性关系(r=0.9998);加样回收率为98.5％,RSD为1.42％(n=5)。结论:本法简便、可靠,能够满足氟尿苷粉针的含量测定要求。     

脱氧氟尿苷脂质体的制备及其质量评价

目的:优选脱氧氟尿苷脂质体的制备工艺及建立其质量评价方法。方法:采用逆相蒸发法制备脂质体,并以包封率为参考指标,以处方中卵磷脂与胆固醇摩尔比(A)、有机相与水相体积比(B)、脱氧氟尿苷浓度(C)、磷酸盐缓冲液pH值(D)为因素通过正交试验优选该脂质体的处方,并对脂质体粒径、包封率、稳定性、体外释药情况等进行考察。结果:最佳处方为A2:1、B5:1、C2mg.mL-1、D7.0。以此处方制备的脂质体平均粒径231nm,包封率(52.22±1.30)%,贮藏49d稳定性较好,与脱氧氟尿苷溶液比较具有明显的缓释性。结论:建立的脱氧氟尿苷脂质体制备方法简便、可行,以优选处方制备的脂质体质量符合要求。     

5＇-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5＇-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2＇,3＇-O-二乙酰-5＇-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-（2＇,3＇-O-二乙酰-5＇-脱氧-β-D-呋喃核糖）-4-（1,2,4-三唑-1-基）-5-氟嘧啶-2-（1H）-酮（3）,后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5＇-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。     

5''''-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.方法 2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.结果 合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证.结论 抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性.     

脱氧氟尿苷针剂对小鼠移植性肿瘤的抑制作用

目的 观察脱氧氟尿苷DFUR针剂对动物移植性肿瘤的实验治疗作用。方法 选用肉瘤S180、肝癌HepS、白血病L615和艾氏腹水癌ECA等四株小鼠移植性肿瘤,观察注射途径下脱氧氟尿苷DFUR的抗肿瘤作用。结果 腹腔、静脉或口服给药,DFUR对S180的抑瘤率均大于80％。腹腔给药对HepS的抑瘤率为78％,对L615和ECA的生命延长率为515％和202％。腹腔给药对S180的化疗指数分别为DFUR2．8,FU1．3,FT2071．4和FUDR1．5。结论 无论是静脉、腹腔或口服给药,脱氧氟尿苷DFUR对多种小鼠肿瘤均有明显的抑制作用。与FU,FT207和FUDR相比,DFUR可在较低的毒性下显示更好的抗肿瘤作用。