前体mRNA剪切因子在视网膜色素变性发病机制中的研究进展

根据表达方式和对组织影响的不同,视网膜色素变性(RP)相关基因可分为三种类型。本文介绍了前体mRNA的剪切过程,简述了三种前体mRNA剪切因子基因及其在剪切过程中的作用,以探讨剪切因子突变导致常染色体显性遗传性RP的生物学作用机制。     

核前体mRNA的剪接与视网膜色素变性

视网膜色素变性（RP）是一组常见的遗传性视网膜变性疾病,具有高度的遗传异质性。在超过40个不同种类的RP致病基因中包括一部分全身广泛表达的基因,最具代表性的为5个核前体mRNA（pre—mRNA）的剪接相关基因。在RP基因的最新研究中,人们认识到核前体mRNA剪切缺陷在常染色体显性遗传RP（adRP）病因学中占有非常重要地位,同时也使人们对核前体mRNA剪切这一基本的生物学过程有了更清楚的认识。目前,人们在此领域的研究主要集中在两个方面：（1）adRP相关的核前体mRNA剪切基因（adRP-剪接因子）突变如何影响核前体mRNA剪切功能。（2）这些全身表达的基因变异为何特异性地引起视网膜病变。这两个研究主题也恰恰吻合了此类疾病发病机制中的前后两个重要环节。近年来,人们已经在第一个研究主题中取得了显著的进步,第5个adRP-剪接因子SNRNP200基因的克隆及其相关功能研究是此研究方向的重要进步之一。在第二个研究主题中人们也进行了大量的工作,各种生物模型的建立使得人们对疾病的病理过程有了更清晰的描述,然而在关键的发病机制问题上依然面临着许多令人迷惑的问题。总结adRP-剪接因子的最新研究成果,重点阐述核前体mRNA的剪接缺陷引发RP的分子机制研究中亟待解决的问题。     

视网膜色素变性疾病相关前体mRNA剪接因子研究进展

视网膜色素变性(RP)是临床上常见的一组遗传性视网膜变性疾病,并具有显著的遗传异质性.前体mRNA(pre-mRNA)的剪接是指在剪接体的催化作用下,将基因初始mRNA中的内含子去掉并将外显子拼接的过程.在目前已发现的80多个RP致病基因中,有8个(PRPF3、PRPF8、PRPF31、PRPF6、PRPF4、SNRNP200、RP9和DHX38)在全身广泛表达并与前体mRNA剪接相关,然而这些基因突变只引起眼部病变的机制尚不清楚.本文介绍了pre-mRNA的剪接过程,总结了与RP相关的pre-mRNA的基因突变和8种剪接基因在剪接过程中的作用,并探讨相关基因突变仅引起眼部病变的机制.     

神经营养因子治疗视网膜色素变性的研究进展

目前为止发现了30余种视网膜色素变性（RP）的致病相关基因,发病机制研究提示凋亡可能是它们引起光感受器细胞萎缩的共同病理途径.神经营养因子是一类对神经系统的分化、发育,对神经元的存活,轴突再生均有重要作用的细胞因子.它们可能通过调控视网膜光感受器细胞的凋亡过程起到神经保护作用,有望成为治疗RP的有效药物.本文对近年来神经营养因子的光感受器保护作用、给药途径、治疗机制、副作用等方面的研究状况进行综述,其中基因工程改造的神经营养因子和基因修饰细胞半透膜埋植系统的研究取得了进展.     

视网膜色素变性与基因突变

视网膜色素变性 (RP)是常见的致盲性遗传疾病 ,目前已发现有数十个基因的 15 0多个突变位点与其有关。与常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和性连锁遗传相对应的最常见的突变基因分别是视红紫质基因、杆体环鸟苷酸磷酸二脂酶基因和三磷酸鸟苷酸酶调节因子基因 ,其他的突变基因还有盘膜边缘蛋白基因 (常染色体显性遗传 )、杆体环鸟苷酸离子通道基因、RPE6 5基因、视黄醛结合蛋白基因和酪氨酸激酶受体基因 (常染色体隐性遗传 ) ,RP2基因(性连锁遗传 ) ,线粒体DNA细胞色素b基因等 ,每个突变基因对应于人群中不同的RP患者。基因治疗将成为治疗RP的根本方法 ,而对RP突变基因的定位、基因的生物学功能、突变所造成的分子病理机制的深入认识 ,是进行基因治疗的关键。     

中国人视网膜色素变性1基因突变频率及其与视网膜色素变性的关联分析

目的 研究常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)患者和散发视网膜色素变性（RP）患者RP1基因突变频率及特征，并探讨它们在RP发病机制中潜在的作用。 方法 运用聚合酶链反应和直接测序方法，对7个ADRP家系的55例成员、散发RP患者30例及75名健康成年人进行了RP1基因全编码区和邻近剪切位点的内含子区域序列突变的检测。运用单因素分析、多因素Logistic回归分析研究RP1基因突变位点对RP的作用。 结果 ADRP家系成员和散发的RP患者在RP1基因的第四外显子上均检测出852、872、921和939共4个变异位点。在ADRP家系和散发的RP患者中RP1基因的R872H位点改变与RP之间存在显著相关性(χ²=4.469，P=0.03)。P903L位点的改变仅在家系成员中检出，散发病例及正常人中均未检测出。 结论 RP1基因R872H位点多态性可增高RP的危险性，具有潜在的致病性，考虑为家系和散发RP患者的易感基因。P903L位点改变是否为致病基因有待于进一步证实。     

神经营养因子治疗视网膜色素变性的研究进展

目前为止发现了30余种视网膜色素变性(RP)的致病相关基因,发病机制研究提示凋亡可能是它们引起光感受器细胞萎缩的共同病理途径。神经营养因子是一类对神经系统的分化、发育,对神经元的存活,轴突再生均有重要作用的细胞因子。它们可能通过调控视网膜光感受器细胞的凋亡过程起到神经保护作用,有望成为治疗RP的有效药物。本文对近年来神经营养因子的光感受器保护作用、给药途径、治疗机制、副作用等方面的研究状况进行综述,其中基因工程改造的神经营养因子和基因修饰细胞半透膜埋植系统的研究取得了进展。     

视网膜色素变性1基因在常染色体显性遗传视网膜色素变性家系中的突变分析

目的:研究常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa,ADRP)家系中视网膜色素变性1(retinitis pigmentosa-1,RP1)基因的突变特征及其在RP发病机制中的作用。方法:运用聚合酶链反应和直接测序方法,对6个ADRP家系的47例成员和50例对照者进行了RP1基因全编码区和邻近剪切位点的内含子区域序列突变的筛选与检测。运用单因素分析、多因素Logistic回归分析研究RP1基因点突变在RP发病中的作用。结果:ADRP家系成员和对照组RP1基因第4外显子上检测出2个变异位点。在1691和1725密码子存在杂合的两种类型的密码子(S1691P,Ser-Pro,TCT→CCT;Q1725Q,Gln-Gln,CAA→CAG)。ADRP家系成员中Ser-1691-Pro及Gln-1725-Gln位点突变率显著高于正常对照组(χ2=11.202,P<0.05)。结论:RP1基因Ser-1691-Pro及Gln-1725-Gln位点多态性可增高RP的危险性,具有潜在的致病性,考虑为ADRP家系的易感基因。     

弱视视觉可塑性相关基因研究

可能与弱视发病密切相关的部分基因有抗凋亡基因（Bcl-2、Bax）、即刻早期基因（c-jun、c-fos）、视觉可塑性神经递质相关基因（N-甲基-D-天冬氨酸受体1亚单位基因）、视觉可塑性神经营养因子相关基因（Neuritin mRNA、GDNF mRNA、BDNF mRNA、GAP-43 mRNA）、PTPσ mRNA、β-catenin mRNA等。Bcl-2、Bax可能通过调节视觉系统相关神经细胞的存活来参与弱视的发病;c-jun、c-fos进入细胞核后能够改变靶基因的转录活性从而调节视皮质神经元的功能状态;N-甲基-D-天冬氨酸受体1亚单位基因位于突触后膜,可以通过调节不同亚单位的表达水平来调节视皮层突触的可塑性;视觉可塑性神经营养因子相关基因中的Neuritin mRNA编码一种活性分子,这种活性分子可以促进树突的生长,从而调节视觉系统发育过程中神经元的活动;GDNF mRNA存在于视皮层和外侧膝状体,对各种损伤后的神经元具有保护和修复作用,能通过影响视觉系统正常发育过程中的转录来参与对视觉发育的调控,BDNF mRNA具有调节神经系统突触发育可塑性的效应,参与视觉发育关键期突触的可塑性变化;PTPσ mRNA、β-catenin mRNA参与了成年大鼠视皮层可塑性关键期的终止及可塑性再激活的过程。（国际眼科纵览, 2018,  42:   163-168）     

甲状腺相关眼病患者眼眶前脂肪细胞分化前后相关基因表达

目的 探讨甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)患者眼眶前脂肪细胞分化前后相关基因表达的改变,进一步验证脂肪细胞分化在TAO发病中的重要作用.方法 培养TAO患者(14例)眼眶前脂肪细胞,并诱导其向脂肪细胞分化,采用RT-PCR法检测分化前后脂肪细胞分化转录因子前脂肪细胞因子-1(Pref-1)、过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)、脂肪细胞分泌因子瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)以及共同抗原促甲状腺激素受体(TSHR)5个基因mRNA表达的改变.结果 RT-PCR法测的TAO眼眶前脂肪细胞分化后各基因mRNA表达的相对灰度值为Leptin 0.82±0.09、Adiponetic 0.79±0.05、PPARγ 0.62 4±0.05、TSHR 0.86±0.08、Pref-10.70±0.04,其中前4个基因表达明显较分化前增强(P＜0.05),Pref-1则未见统计学差异.结论 TAO患者眼眶前脂肪细胞在一定条件下可向成熟脂肪细胞转化,并伴随着相关基因的改变,在TAO的发生、发展中可能起着重要作用.     

X-连锁和双基因型视网膜色素变性的相关基因研究进展

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa,RP)是一组进行性、可致盲的单基因遗传性视网膜疾病，以视网膜光感受器和色素上皮功能进行性受损为主要特征。X－连锁RP和双基因型RP是视网膜色素变性的不同类型，在遗传和临床上各具特点。目前，X－连锁RP已定位6个致病基因，并克隆了2个基因（RP2和RP3）；双基因型RP是由2种不同基因（peripherin/RDS和ROM1基因）的杂合子突变导致的。     

我国常染色体显性遗传视网膜色素变性家系中PRPF31基因新的剪切位点突变

目的　研究我国一个4代常染色体显性遗传视网膜色素变性(RP)家系患者的致病基因突变位点及临床表型特征。方法　对RP家系中的所有患者进行眼部及视觉电生理检查;对全部家系成员进行全基因组扫描及连锁分析, 对候选基因直接测序并通过限制性内切酶反应证实突变位点。结果　RP家系患者致病基因定位于染色体带19q13 4,微卫星标记物D19S589和D19S254之间不到4Mb区域。在所有患者的PRPF31基因内含子8的第一个碱基处发现一新的杂合突变(G>C),使内含子8的剪切供体由GT变为CT。RP家系患者的临床表型符合早期发病且弥漫型的RP患者类型。结论　我国该4代RP家系中的患者由PRPF31基因中一新的剪切位点的杂合突变致病(IVS8+1G>C)。     

晶状体上皮源性生长因子对眼细胞的抗损伤作用及其机制

晶状体上皮源性生长因子(LED3F)是一种新型细胞存活因子，是多种应激相关基因的转录和前mRNA剪接的协同激活子，在细胞受到应激损伤时表达升高，进而促进多种应激相关蛋白的表达，抵抗损伤，提高细胞存活能力。本就LEDGF的发现、结构、功能域及其对多种眼细胞的抗损伤作用及作用机制做一综述。     

常染色体显性遗传视网膜色素变性致病基因的研究进展

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa,RP)是常见的遗传性视网膜变性疾病，它具有高度的遗传异质性，有不同的遗传方式和临床表型，目前已发现常染色体显性遗传型视网膜色素变性（autosomal dominant retinitis pigmentosa,ADRP)的12种基因，其中已被克隆的有RHO，RDS，ROM1，RP1，NRL及CRX，未被克隆的有RP9，RP10，RP11，RP13，RP17及RP18，本文主要介绍与ADRP相关的几个基因的最新研究进展。     

增生性玻璃体视网膜病变增生膜内炎性细胞因子mRNA表达

目的 检测炎前因子mRNA在增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy, PVR)中的表达情况，证实其在PVR发病中的作用。 方法 收集14例不同分级的PVR患者玻璃体切割术中所取出的增生膜，石蜡包埋切片，用生物素标记的寡核苷酸探针进行原位杂交，检测IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-αmRNA的表达，两例角膜移植后的供体眼作为正常对照。 结果 共有5例样本有阳性表达。3例增生膜中IL-1βmRNA表达，3例表达了IL-6 mRNA，1例表达了IL-8 mRNA，3例表达TNF-αmRNA。其中1例既表达了IL-1β又表达了IL-6 mRNA，1例IL-1β、IL-8和TNF-αmRNA三者均表达，2例有IL-6和TNF-αmRNA两者表达。正常视网膜未检测到炎前因子mRNA的表达。 结论 IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α参予了PVR增生膜的形成过程。 (中华眼底病杂志, 2002, 18: 286-288)     

常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展

视网膜色素变性（RP）是常见的致盲性眼病,具有高度的遗传性和表型异质性。RP致病基因的确立对探讨该病的发病机制、预防和治疗具有重要的意义。近年来,RP的研究有了新的进展,就常染色体显性遗传RP（adRP）与常染色体隐性遗传RP（arRP）相关基因的研究进行综述,归纳其中常见致病基因的作用及其突变发病的可能机制,为RP的研究提供一定参考。     

视网膜色素变性光感受器发育相关基因分型的研究

目的 探讨一新近发现的与氧调节光感受器发育相关基因(0RPl)在常染色体显性遗传(RP)发病机制中的作用。方法 运用聚合酶链反应(PCR)、构象敏感凝胶电泳(CSGE)和DNA直接测序方法对92例RP患者0RPl基因全编码区进行突变的筛选与检测。结果 检出一0RPl致病突变因子R677X，并首次发现一非致病的无义突变出子R1933X。结论 预测香港地区大约有1．1％(95％的可信区间为5．4％以下)的RP是由0RPl基因突变所致。R1933X无致病意义，结合最近发现的Y1053(1—bPdel)的病理意义，推测密码子1052至1933区域的稳定对0RPl结构及功能的维持起着重要的作用。     

中国视网膜色素变性相关基因研究现状

目的 分析20年来中国视网膜色素变性(RP)相关基因研究现状。方法 回顾性分析。通过检索中国知网(CNKI)中国学术文献网络出版总库、美国国家生物技术信息中心、人类基因突变数据库、人类基因组变异协会等数据库及查阅1991～2011年发表的相关文献,统计已研究的RP相关基因种类和研究结果,并与国外相关研究进行对比。结果 迄今已发现60个与RP相关的基因。我国自1991年开始开展RP相关基因的筛查。迄今为止,共有29所医院和研究机构,收集300个RP家系和1572例散发型RP患者,对17个RP相关基因进行了研究,发表RP基因突变的文献66篇,发现239个突变,其中致病性突变131个;关于基因治疗的文献有4篇。我国RP患者中,视紫红质(RHO)、特异性光感受器细胞核受体和RP1基因突变的发生率分别为2.0％、2.9％和1.0％。关于RP基因型与临床表型关系的研究较少,发表文献15篇,主要集中在ADRP致病基因RHO、视网膜变性慢(RDS)、RP1和RP三磷酸鸟苷酶调节子(RPGR,又名RP3)的突变热点区域。国外关于RP基因筛查的文献有718篇,发现2000多个突变,其中致病性突变352个;关于RP基因治疗的文献有391篇。RHO、RDS和RP1基因是导致白种人群ADRP最主要的3个基因,基因突变的发生率分别为25％～50％、8％、5％～10％。RPGR基因是导致白种人群XLRP最主要的基因,基因突变的发生率为70％～80％,其中外显子开放阅读框15的突变频率最高,约为50％～60％。结论 我国已对17个RP相关基因进行了研究,发现了131个致病性突变;RP基因治疗尚处于起步阶段。与国外研究相比存在较大差距。     

常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展

视网膜色素变性(rentinitis pigmentosa，RP)是一种发病机制尚未完全明确的遗传性致盲性视网膜疾病，特征性表现为夜盲、进行性视野缩窄和视力下降，眼底可见骨细胞样色素沉着、视网膜血管变细和视盘蜡黄三联症。RP具有较大的遗传异质性和临床异质性，其中常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomal recessive RP，ARRP)占RP的5%～20%，目前已定位43个致病基因，克隆了其中40个，并且不断有新的相关致病基因被报道。本文就近3a发现与ARRP相关的AGBL5、ARHGEF18、HGSNAT和ZNF408四个基因研究进展作一综述。     

转录调节因子基因突变与先天性白内障

晶状体的发育过程受许多基因及其编码的蛋白在时间和空间上的调控,在这一复杂的过程中,转录调节因子基因起着重要的作用,它的突变会导致一系列眼前节的发育异常。迄今,已证明PAX6,PITX3,MAFNIHSF4四个基因与独立发生的先天性白内障相关。本文就这些转录调节因子基因的结构及其突变在先天性白内障发病机制中的作用作一综述。