抗肿瘤药物研究Ⅱ:去甲斑蝥素去氧脱氢类似物的合成与抗癌活性

斑蝥素(Ⅰ)是我国传统中药斑蝥抗肿瘤作用的有效成分。其双去甲基类似物去甲斑蝥素(Ⅱ)有与Ⅰ类似的抗癌活性,对早、中期肝癌疗效较好、且毒性较Ⅰ低,并有升高白细胞的作用,已应用于临床。我们设计和合成了一系列去甲斑蝥素的类似物和衍生物,以期寻找高效低毒的抗肿瘤化合物。前文报道了去甲斑蝥素氨基酸衍生物的合成与抗癌活性,本文报道去氧脱氢类似物(见图1)的合成与活性初筛结果。     

抗肿瘤药物研究——Ⅲ.去甲斑蝥素六元环类似物及开环衍生物的合成与抗癌活性

本文以抗癌药物去甲斑蝥素为原型化合物,设计合成了15个六元环类似物及开环衍生物,其结构均经元素分析,~1HNMR,IR,MS等证实,初步药效表明:化合物(Ⅴ),(Ⅳ_2)对人肝癌细胞有一定的抑制作用。     

抗肿瘤药物研究Ⅰ:去甲斑蝥素氨基酸衍生物的合成与抗癌活性

In order to search for new compounds with higher anti-cancer activities and lower toxicities, 19 amino acid derivatives of norcantharidin, of which 16 are unknown compounds, were designed and synthesized. Preliminary screening results revealed that 2-(syn-exo-7-oxabicyclo [2. 2. 1] heptane-2, 3-dicarboxylic imido)-N-phenyl glutaramic acid exhibited a fairly apparent inhibitory activity against human-hepatoma cells in vitro (inhibitory rate 39.4% at 0.025 μtmol/ml).     

去甲斑蝥素-半乳糖衍生物的合成与抗癌活性

设计并合成了肝靶向抗癌前药去甲斑蝥素-半乳糖(NCTD-Gal)偶联物。以去甲斑蝥素为原料，经氨基酸修饰后，再通过酰化、氢解、糖苷化和脱乙酰基反应合成去甲斑蝥素-半乳糖衍生物。合成了7个新β-O-糖苷化合物，结构通过IR、 MS、 ¹H NMR和元素分析确证。对产物4a进行了初步小鼠体内抗肿瘤实验，结果显示，4a中、高剂量组抑瘤率明显高于NCTD组，表明半乳糖苷化对NCTD抗癌作用有一定提高。     

斑蝥素及其类似物:抗肿瘤及丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶抑制活性

本文主要叙述了斑蝥素结构经过改造后,在抗癌活性和对丝氨酸苏氨酸蛋白质磷酸酶抑制活性方面的研究进展。     

具有去甲斑蝥素结构的HDAC抑制剂的设计与合成

目的：设计与合成以去甲斑蝥素为骨架的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法利用拼合原理,将去甲斑蝥素的活性结构片段,引入具有不同取代基的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂中,探索性设计并合成了2个未经报道的全新化合物。结果目标化合物为全新未报道化合物,结构经质谱、氢谱和碳谱确认。结论设计思想合理,合成方法温和,简便,适合该类化合物的合成。     

去甲斑蝥素磷酸二钠盐衍生物的设计与合成

目的设计合成去甲斑蝥素的磷酸二钠盐。方法呋喃和顺丁烯二酸酐经过Diels-Alder制得去甲去氢斑蝥素,再通过一系列的加氢、磷酸化,碱化等反应,制得目标化合物1和2。结果成功合成了去甲斑蝥素磷酸二钠盐,其药理活性以及水溶性较母体化合物有很大提高。结论磷酸化是提高此类药物活性和水溶性的有效手段。     

氧代固醇衍生物的合成及其抗癌活性研究

目的合成新型氧代固醇衍生物并对其抗癌活性进行研究.方法以胆甾烷-3β,5α,6β-三醇为原料合成氧代固醇琥珀酸单酯的一乙醇胺盐系列化合物;以各种含羟基固醇化合物为原料,分别与正丁酰氯等反应合成氧代固醇的正丁酸酯系列化合物.并对这两类化合物进行了体外抗癌活性试验.结果与结论共合成13个未见文献报道的氧代固醇类化合物,结构经IR、1H-NMR以及元素分析得到确证,初步体外药理试验表明:化合物4具有很好的抗癌活性.     

氮取代去甲斑蝥酰亚胺衍生物的合成及抗惊厥活性研究

目的合成氮取代去甲斑蝥酰亚胺衍生物，发现新的抗惊厥先导化合物。方法呋喃和马来酐经过Diels—Alder反应生成去甲去氢斑蝥素，在钯炭催化下还原成去甲斑蝥素，与取代苯胺缩合成氮一苯基去甲斑蝥酰亚胺的衍生物。结果合成的大多数化合物都具有抗惊厥活性。结论化合物7、9和10可能成为新的抗惊厥先导化合物。     

3-去氮腺苷类似物的合成及抗肿瘤活性

目的探讨3-去氮腺苷类似物的抗肿瘤细胞增殖活性及初步的构效关系和作用机制。方法以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶为起始原料设计合成新型3-去氮腺苷类似物,考察化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制作用。结果与结论合成了12个目标化合物及中间体,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR和ESI-MS表征。体外抗肿瘤活性研究显示,活性最好的化合物7a和10a对A549细胞的体外抗肿瘤活性IC_(50)分别是9.23μmol·L~(-1)以及11.44μmol·L~(-1),说明了这两个3-去氮腺苷类似物与阳性对照相比具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

去甲氧基姜黄素Mannich碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成去甲氧基姜黄素的曼尼希碱衍生物,评价其体外抗肿瘤增殖活性。方法以乙酰丙酮为起始原料,与香草醛及对羟基苯甲醛经两次Adol缩合制得去甲氧基姜黄素,乙酰化保护后再经亲核取代反应引入双苄基,然后经脱保护及Mannich反应合成目标化合物。采用MTT法测定了目标化合物对人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞、人纤维肉瘤细胞及人慢性髓原白血病细胞等5种细胞的抗增殖活性。结果与结论合成了14个未见文献报道的化合物,其中11个为去甲氧基姜黄素的Mannich碱类化合物,结构经1H-NMR和HR-MS确证;初步药理结果显示活性大多高于去甲氧基姜黄素。     

含有替加氟的卵磷脂类似物设计、合成及抗癌活性

目的合成含有替加氟的以卵磷脂类似物作载体的缀合物,并测定其生物活性。方法将替加氟转化为羟烷基衍生物,六乙基亚磷酰三胺作磷酰化试剂,与羟烷基替加氟、1-十六烷基甘油及硫作用,经一锅法合成得到环甘油硫代磷脂羟烷基替加氟缀合物,通过三乙胺对环甘油硫代磷脂替加氟缀合物开环得到标题产物。结果得到新化合物9个(2a～c,3a～c,4a～c),其结构经IR,NMR和元素分析确证。结论体外活性测定表明,化合物4a对人体膀胱癌细胞的抑制效果比替加氟好。     

抗癌散的抗肿瘤活性成分研究

目的：对抗癌散的抗肿瘤活性成分进行研究。方法：用硅胶、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱等方法进行分离纯化,通过理化性质及光谱数据确定化合物的结构;采用流式细胞术（FCM）对部分单体化合物进行抗肿瘤活性的测定。结果：分离得到β-谷甾醇（Ⅰ）、正丁基-β-D-吡喃果糖苷（Ⅱ）、人参皂苷Rg1（Ⅲ）3个化合物;活性实验结果表明,部分化合物具有一定的抗肿瘤活性。结论：本研究初步阐明了复方抗癌散中的主要化学成分,其中化合物Ⅱ为首次从该植物中分离得到;化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）对人肝癌细胞（Bel-7402）有较好的抑制活性。     

金雀异黄素类似物的合成及抗肿瘤活性研究

对硝基苯乙腈与间苯三酚经付-克反应和闭环反应得5，7-二羟基-4’-硝基异黄酮，与N-取代的氯乙酰胺反应制得一系列金雀异黄素类似物1a～1i和7。选用MDA—MB-435和TSU肿瘤细胞株测定抗肿瘤活性。其中化合物1b和1c体外对TSU细胞株、1g和17对MDA—MB-435细胞株均具有较好活性。     

海南新碱类似物的化学与抗肿瘤活性

为提高海南新碱的抗肿瘤活性,研究其结构与活性的关系,设计合成了它的类似物。对其中活性较强的化合物8B进行了光学拆分,用同位素稀释法测定了(+)8B及(-)8B的光学纯度分别为96%及93%以上。用小鼠L₁₂₁₀细胞软琼脂集落形成法测定了所有合成化合物的抗肿瘤活性,(-)8B的IC₅₀=1.9μmol/L,比先导物2a的活性提高18倍,并对构效关系进行了初步讨论。     

抗病毒药物研究:酞丁安类似物的合成

酞丁安是我国在临床使用的抗病毒化疗药物之一,为了优化其活性,增加其水(脂)溶性,对酞丁安结构中氨基侧链部分及母体进行结构修饰与改造,共合成十个酞丁安类似物,其抗病毒作用表明化合物III_c,VII_a.与VII_b,显示抗疱疹病毒活性,其中化合物III_c活性最强,其体外抗病毒活性较酞丁安强10倍,其余化合物均无活性。国家自然科学基金资助课题。     

乳香酸类似物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的以乳香的提取物3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸(AKBA)为先导化合物,通过3位及24位结构修饰合成3-烷氧基-11-羰基-β-乳香酸酯类衍生物.初步评价其抗肿瘤活性.方法以AKBA为起始原料通过氯化、水解、烃化共3步反应制得目标产物.采用吖啶橙(acridine orange,AO)和溴化乙啶(ethidium bromide,EB)双染色法,测定乳香酸类似物诱导人急性早幼粒白血病细胞(NB4)的凋亡活性;采用MTT检测法测定目标化合物对NB4细胞的细胞毒性.结果共合成10个目标化合物,其结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证.初步药理筛选结果表明:化合物2、3的活性较先导化合物有明显地提高;化合物2、3的细胞存活率也较先导化合物AKBA有一定程度地提高.结论合成8个未见文献报道的新化合物,其结构经IR,1H-NMR和MS确证.2、3的凋亡活性和细胞毒性优于AKBA,值得深入研究.     

脱氢枞胺衍生物Schiff碱的合成及其抗肿瘤活性

脱氢枞胺经乙酰化、硝化、还原制得12-氨基-N-乙酰脱氧枞胺,再与相应的取代苯甲醛反应制得一系列脱氢枞胺衍生物的Schiff碱6a～6e.选用Hey-1B卵巢癌细胞株测定了目标物的体外抗肿瘤活性,结果显示6a～6e体外对Hey-1B卵巢癌细胞株均有一定活性.     

去氢骆驼蓬碱衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

目的 合成去氢骆驼蓬碱衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法 以去氢骆驼蓬碱为原料,在NaH催化下先用卤代烷烃对9位氮原子进行烷基化,然后用溴化苄将2位氮原子进行季铵化,得到一系列去氢骆驼蓬碱衍生物,用 MTT 法考察其对肿瘤细胞的抑制作用。结果 合成了6个新的去氢骆驼蓬碱衍生物,结构经1H-NMR、MS和红外光谱确证。与去氢骆驼蓬碱相比,所合成的化合物均有明显的抗肿瘤活性。结论 初步药理实验结果表明去氢骆驼蓬碱9-苯丙基取代能够明显提高抗肿瘤效果。     

三尖杉属植物中生物碱的研究——Ⅸ.三尖杉酯碱类似物的半合成及其抗白血病活性

报道三尖杉碱的十七个新的酯类化合物的半合成及其抗肿瘤作用。药理实验结果表明1,2,2+3,6和8有显著的抗癌活性,4,5,15和16有中等的抗肿瘤作用。通过化学结构和抗肿瘤活性的比较,初步探讨了此类生物碱的构效关系。