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G蛋白偶联受体(GPCRs)是与G蛋白相偶联的七次跨膜受体,其成员有上千种,是重要的药物靶点之一。目前,GPCRs相关药物占市场上药物的40%-50%。在过去的十年中,对GPCRs主要以单体的形式存在着的这一假说做出了重新评估,大量事实证明GPCRs也能以同源或异源二聚体,甚至是高阶寡聚体的形式存在,比较热门的领域是GPCRs二聚化。最近研究表明同源或异源二聚化有不同于单体的特异功能特征,包括配体识别、信号转导、运输等。同时,在较少副作用治疗疾病的新药开发上,具有不同病理和信号转导途径的二聚体的出现开辟了新的领域。本综述主要介绍二聚体的特异结构及其特异的信号转导途径,从而有助于在GPCRs药物开发中取得丰硕的成果。 相似文献
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经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT2A受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor, 5-HT2AR)。研究发现,5-HT2AR作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gαq/11-PLCβ信号通路外,还可偶联Gαi/o、Gα12/13和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT2AR后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。 相似文献
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G蛋白偶联受体(GPCRs)是具有7次跨膜螺旋的细胞整合膜蛋白,大约占人类蛋白质组的3%,它们广泛地参与到人体的细胞增殖、分化和迁移等各类生理活动中,是一类非常重要的药物作用靶点。GPCRs的结构学研究进展缓慢,因为它们在体内含量很低,必须通过体外重组技术才能获得大量有活性的GPCRs用于结构学研究。近年来,GPCRs已经在大肠杆菌、酵母、哺乳动物、昆虫杆状病毒、无细胞等多种异源表达系统中成功表达,该文对GPCRs在不同表达系统的高水平表达策略进行综述,为GPCRs的分子结构研究和以GPCRs为作用靶点的药物筛选研究奠定基础。 相似文献
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孤儿G蛋白偶联受体及其作为新药靶点的重要意义 总被引:9,自引:3,他引:9
作为膜受体最大的一个家族,G蛋白偶联受体(GPCRs)参与了广泛的生理与病理过程,因而一直是新药发现及研究的最重要靶点。孤儿GPCRs(oGPCRs)是一类内源性配基未定、功能未知的GPCRs,作为创新药物的靶点具有重要的地位和意义。 相似文献
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目的:研究多巴胺(DA)对大鼠海马脑片Ca~(2 )-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CCDPK Ⅱ)活性的影响。方法:采用大鼠海马脑片体外培养模型,以~(32)P-掺入法测定CCDPK Ⅱ的活性。结果:外源性DA可显著降低大鼠海马脑片CCDPK Ⅱ活性,并有一定的浓度依赖性和时间依赖性。去除胞外的Ca~(2 )对不同浓度DA诱导的CCDPK Ⅱ活性抑制有部分或完全保护作用。阿扑吗啡(非特异性DA受体激动剂)、SKF38393(特异性D_1样DA受体激动剂)和喹吡罗(特异性D_2样DA受体激动剂)均可显著降低CCDPK Ⅱ的活性。Sch-23390(特异性D_1样DA受体拮抗剂)和多潘立酮(特异性D_2样DA受体拮抗剂)均可拮抗DA所诱导的酶活性抑制。结论:DA抑制海马CCDPK Ⅱ的活性,其作用机制与D_1样和D_2样受体以及胞外Ca~(2 )的内流有关。 相似文献
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目的 使用MolMapNet构建深度学习(deep learning,DL)模型,预测化合物对23个小样本(已知活性数据<250)G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)的结合活性,辅助发现GPCRs的新型药物。方法 从多个数据库搜集小样本GPCRs的活性数据集并进行预处理,使用MolMapNet构建DL模型;将建立的模型与已公布DL模型和ML模型进行比较;用神经肽S受体专利化合物对构建的模型进行评估。结果 构建了23个小样本GPCRs靶点的单回归模型,在10折交叉验证测试下,构建的模型在测试集上的均方根误差为0.373 6~1.199 8(其中20个<1),平均绝对误差为0.299 4~1.008 3(其中21个<1),R2为0.136 9~0.810 7(其中15个>0.5,9个>0.6);与已发表的大样本GPCRs(已知活性数据>250) DL模型和小样本靶点的ML模型相比,显示出相当的性能;使用构建的模型对专利中化合物进行活性预测,模型表现良好。结论 构建的23个回归模型能够预测化合物对特定靶点的生物活性,具有筛选结构新颖的药物的潜力,MolMapNet可用于小样本GPCRs的活性预测。 相似文献
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G蛋白偶联受体(GPCRs)介导多数激素及神经递质的细胞信号转导,同时也是最重要的药物作用靶点。相对于正位作用,对GPCRs别构调节具有能够达到高选择性、模拟生理性调制受体以及不易过度激活受体的特点而受到关注,A、B、C三族GPCRs均有别构调节剂被发现,有些已被用于临床。随着GPCRs别构理论研究的深入,若在别构调节剂开发策略指导下进行定向筛选和结构改造,将会获得更有前途的治疗药物。 相似文献
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目的 应用网络药理学方法探究川芎-当归药对的主要活性成分、靶点和药理作用机制。方法 研究时间为2020年9—12月。首先以“川芎”“当归”为关键词,在TCMSP 2.3数据库中检索药材的成分、靶点和对应疾病数据,构建“药物-成分-靶点-疾病”网络,进行基因本体(gene ontology,GO)分类富集分析、京都基因和基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析,探究“川芎-当归”药对作用机制。结果 “药物-成分-靶点-疾病”网络包含2个药物、10个活性成分,71个作用靶点,191种疾病。关键靶点涉及环氧化酶2(PTGS2)、过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)、雌激素受体(ESR1)、β2肾上腺素能受体(ADRB2)、周期蛋白依赖激酶2(CDK2)、热休克蛋白90(HSP90)、促分裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、胆碱能受体2(CHRM2)、5羟色胺受体2A(HTR2A)、凝血因子Ⅱ受体(F2R)、盐皮质激素受体(NR3C2)、内皮型一氧化氮合酶(NOS3)等,关键疾病涉及疼痛、心血管疾病、乳腺癌、阿... 相似文献
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近年来,在5-羟色胺(5-HT)的组织分布、生物合成和代谢研究的同时,对其受体研究也取得了重要进展。1986年Bradley等首次提出5-HT受体主要有三种类型,即5-HT_1、5-HT_2和5-HT_3受体。5-HT_1受体进一步分为5-HT_(1A)、5-HT_(1B)、5-HT_(1D)三种亚型。5-HT_2受体分为5-HT_(2A)和5-HT_(2B)两个亚型。5-HT_(1c)受体亚型与5-HT_2受体相似,将在一起讨论。另外,还存在5-HT_(1p)、5-HT_4受体等。这些新的进展使某些疾病的病 相似文献
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<正> Ketanserin(R41468)是竞争性5-HTS_2受体拮抗剂,能对抗5-HT的外周缩血管作用,是一新型抗高血压药物。 药理作用 5-HT(5-羟色胺,血清素)是一种自体活性物质,对神经系统、心血管系统、平滑肌以及血小板具有广泛的生理和药理作用。5-HT通过受体起作用,其受体有S_1(5-HT_1)和S_2(5-HT_2)两种 相似文献
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本文以β2-肾上腺素能受体(beta-2 adrenergic receptor, β2-AR)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、血管紧张素Ⅱ-1型受体(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)为例,建立可快速预测G蛋白偶联受体(G proteincoupled receptors, GPCRs) N端、C端、胞内环、胞外环、跨膜(transmembrane, TM)区氨基酸起始位置的方法,并通过此方法预测Mas相关基因G蛋白偶联受体X3 (Mas-related G protein-coupled receptors X3, MRGPRX3)的结构。具体操作为利用不依赖序列和连接的克隆方法 (sequence and ligation-independent cloning, Slic)将纳米荧光素酶(nanoluciferase, NLuc)插入GPCRs的不同位点,在同一受体表达水平相同的条件下,检测NLuc插入GPCRs不同位点对于发光值的影响。结果显示,当NLuc插入GPCRs不同位点时,检测到的NLuc发光... 相似文献
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已经证明芳香哌嗪类化合物能与5-羟色胺5-HT_(1A)和5-HT_(1B)受体结合。为设计新的5-HT_(1A)激动剂和拮抗剂,作者先排除那些与5-HT_(1B)活性关系密切的结构特点,然后设计并筛选出一些与5-HT_(1A)亲和力高的化合物。其中NAN-190既无1-(3-三氟甲苯基)哌嗪样激动作用又无拮抗1-(3-三氟甲苯基)哌嗪的作用,但具有能拮抗5-HT_(1A)激动剂8-羟基-2-(双-正丙氨基)-1,2,3,4-四氢化萘的作用,提示NAN-190可能是一个潜在的5-HT_(1A)拮抗剂。 相似文献
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目的:研究DA和Glu及其受体激动剂/拮抗剂对大鼠纹状体脑片Ca~(2 )/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CCDPKⅡ)、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)活性及乳酸脱氢酶(LDH)释放的影响,以探讨纹状体DA和Glu两个神经递质系统的相互作用。方法:用~(32)P掺入法测定大鼠纹状体脑片CCDPKⅡ和PKA活性,用比色法测定LDH的释放。结果:(1)NMDA受体拮抗剂MK-801能拮抗DA、D_1激动剂SKF 38393和D_2激动剂LY 171555对CCDPKⅡ活性的抑制作用。D_1拮抗剂SCH 23390和D_2拮抗剂spiperone均能拮抗Glu诱导的CCDPKⅡ活性降低。(2)DA和SKF 38393显著增加纹状体脑片PKA活性,MK-801可降低这种作用。(3)DA和Glu增加LDH的释放并与浓度成正比。MK-801拮抗DA诱导的LDH释放增加;spiperone能显著减少Glu诱导的纹状体神经元LDH释放。结论:DA和Glu的相互作用对调节纹状体神经元CCDPKⅡ和PKA活性及细胞功能是非常重要的。 相似文献
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《中国药理学通报》2019,(9)
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)不仅能以单体的形式发挥生物学作用,还可以相互作用形成同源/异源二聚体,后者是调节受体功能的一种重要方式,能改变下游信号蛋白的偶联,产生特异信号转导通路,介导一系列生理和病理过程,如心血管调节、能量代谢等。因此,GPCR二聚体成为新型药物靶点之一,备受关注。但是以往对GPCR二聚体的研究一直是按总体平均水平(ensemble average)进行,这隐藏了有价值的信息,失去了生物异质性的有用数据。单分子技术具有前所未有的时空分辨率,能够直接显示GPCR二聚体的内部状态、运动轨迹,以及随着时间和周围环境的变化而转变等,有助于进一步剖析GPCR二聚体的关键作用和相关药物的开发。因此,该文将对研究GPCR二聚体的单分子技术(如全内反射荧光显微镜、受激发射损耗显微技术、基态耗尽显微术等)进行简要综述。 相似文献
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本文就国内外神经系统、消化系统、抗癌药物研究、开发进展情况(尤期是1992~1993年的新进展)作一概述。 一.神经系统药物 1.抗精神分裂症药 利哌利酮(riperidone,Risperidol)于1993年被批准上市。据报道,它是一种5-HT_2/多巴胺D_2-受体双重拮抗剂,副作用低,锥体外副反应比传统的精神抑制药少,最 相似文献
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5-HT_(1B)受体增强野百合碱诱导的肺性高血压大鼠的肺血管对5-HT收缩反应(英文) 总被引:3,自引:0,他引:3
目的:研究肺动脉高压大鼠5-羟色胺引起的肺血管收缩反应及其与5-HT_(1B~-),5HT_(1D~-)受体的关系。方法:应用野百合碱(MCT)诱导的大鼠慢性肺动脉高压模型,通过离体肺动脉环实验建立5-HT的浓度-反应曲线,采用RT-PCR技术检测大鼠肺血管5-HT_(1B~-),5HT_(1D~-)受体mRNA表达。结果:MCT大鼠对5-羟色胺引起的肺血管收缩反应明显增强(E_(max)由38%±21%增加到50%±20%,P<0.05),肺动脉高压大鼠肺血管的5-HT_(1B~-)受体mRNA表达明显明显增多,MCT大鼠肺动脉5-HT_(1B)受体mRNA相对表达比从0.43±0.14增加到0.27±0.15(P<0.05)。结论:肺血管收缩与5-HT_(1B)受体有关,MCT大鼠肺动脉5-HT_(1B~-)受体mRNA表达水平增多与其对5-HT引起的收缩反应增强有关,提示5-HT_(1B)受体有可能成为治疗肺动脉高压的新靶点。 相似文献
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《中国药理学与毒理学杂志》2019,(2)
代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)作为重要的mGluR之一,通过第二信使发挥生物学效应。mGluR5以二聚体形式主要分布于大脑皮质、海马和纹状体等区域,通过激活磷脂酶C-肌醇1,4,5-三磷酸-甘油二酯-Ca~(2+)和磷脂酰肌醇3-激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等信号通路,参与神经兴奋性网络调节、神经发生以及与学习记忆相关的突触可塑性形成。近来研究证实,mGluR5在神经性疾病中发挥着重要作用。研究表明,mGluR5的过度激活或抑制与多种神经性疾病的病理过程密切相关。多种选择性激活或抑制mGluR5活性的药物已被应用于神经性疾病的治疗。 相似文献