母亲MTHFD1及MTHFD2基因多态性与子代先天性心脏病的关联北大核心CSCD

目的探讨母亲亚甲基四氢叶酸脱氢酶(methylenetetrahydrofolate dehydrogenase,MTHFD)1、2(MTHFD1、MTHFD2)基因多态性与子代先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)的关联。方法采用以医院为基础的病例对照研究,选取2017年11月至2020年3月在湖南省儿童医院就诊的683例单纯CHD患儿的母亲作为病例组,选取同时间段内就诊于同一家医院并排除任何先天畸形的740例儿童的母亲作为对照组。通过问卷调查,收集研究对象的相关暴露信息。完成调查问卷后,采集母亲5 mL静脉血,用于MTHFD1、MTHFD2基因多态性的检测。采用多因素logistic回归模型分析MTHFD1、MTHFD2基因多态性与CHD的关联;采用Haploview 4.2软件的四配子检验法构建单倍型,评估单倍型与CHD的关联;并采用广义多因子降维法和logistic回归法分析基因-基因交互作用与CHD的关联。结果多因素logistic回归分析显示,母亲MTHFD1基因rs11849530位点(GA vs AA:OR=1.49;GG vs AA:OR=2.04)和rs1256142位点(GA vs GG:OR=2.34;AA vs GG:OR=3.25)显著增加子代CHD的发生风险(P<0.05),而母亲MTHFD1基因rs1950902位点(AA vs GG:OR=0.57)和MTHFD2基因rs1095966位点(CA vs CC:OR=0.68)显著降低子代CHD的发生风险(P<0.05)。母亲携带单倍型G-G-G(OR=1.86)、G-A-G(OR=1.35)显著增加子代CHD的发生风险(P<0.05)。交互作用分析显示,母亲MTHFD基因2个位点(MTHFD1 rs1950902、MTHFD1 rs2236222)的一阶交互作用及3个位点(MTHFD1 rs1950902、MTHFD1 rs1256142、MTHFD2 rs1095966)的二阶交互作用可能与CHD的发生风险存在关联(P<0.05)。结论母亲MTHFD1、MTHFD2基因多态性及其单倍型,以及2个位点(MTHFD1 rs1950902、MTHFD1 rs2236222)和3个位点(MTHFD1 rs1950902、MTHFD1 rs1256142、MTHFD2 rs1095966)的交互作用与子代CHD的发生相关。     

母亲糖尿病及UCP2基因多态性与子代先天性心脏病关联的病例对照研究

目的 探讨母亲糖尿病、解偶联蛋白2基因（UCP2）多态性及两者的交互作用与子代先天性心脏病（CHD）的关系。方法 采用以医院为基础的病例对照研究,选择2018年3月至2019年8月在湖南省儿童医院确诊的464例单纯CHD患儿的母亲为病例组,选择同期住院、无先天畸形的504例患儿的母亲为对照组。通过问卷调查,收集相关暴露信息,同时采集母亲静脉血5 mL,用于UCP2基因多态性检测。采用多因素logistic回归分析探讨母亲糖尿病、UCP2基因多态性及两者交互作用与子代CHD的关联性。结果 多因素logistic回归分析显示,在控制混杂因素后,患有妊娠期糖尿病（OR=2.96,95% CI：1.57~5.59）、有妊娠期糖尿病史（OR=3.16,95% CI：1.59~6.28）和妊娠前患有糖尿病（OR=4.52,95% CI：2.41~8.50）均显著增加子代CHD的风险（P < 0.05）。母亲UCP2基因两个位点rs659366（T/C vs C/C：OR=1.49,95% CI：1.02~2.16;T/T vs C/C：OR=2.77,95% CI：1.67~4.62）和rs660339（A/A vs G/G：OR=2.19,95% CI：1.34~3.58）的多态性与子代CHD的风险存在关联（P < 0.05）。交互作用分析显示,UCP2基因两个位点（rs659366和rs660339）的多态性与母亲糖尿病在子代CHD发生中存在交互作用（P < 0.05）。结论 母亲糖尿病、UCP2基因多态性及其交互作用与子代CHD发病相关。     

母亲糖尿病及UCP2基因多态性与子代先天性心脏病关联的病例对照研究

目的 探讨母亲糖尿病、解偶联蛋白2基因（UCP2）多态性及两者的交互作用与子代先天性心脏病（CHD）的关系。方法 采用以医院为基础的病例对照研究,选择2018年3月至2019年8月在湖南省儿童医院确诊的464例单纯CHD患儿的母亲为病例组,选择同期住院、无先天畸形的504例患儿的母亲为对照组。通过问卷调查,收集相关暴露信息,同时采集母亲静脉血5 mL,用于UCP2基因多态性检测。采用多因素logistic回归分析探讨母亲糖尿病、UCP2基因多态性及两者交互作用与子代CHD的关联性。结果 多因素logistic回归分析显示,在控制混杂因素后,患有妊娠期糖尿病（OR=2.96,95% CI：1.57~5.59）、有妊娠期糖尿病史（OR=3.16,95% CI：1.59~6.28）和妊娠前患有糖尿病（OR=4.52,95% CI：2.41~8.50）均显著增加子代CHD的风险（P < 0.05）。母亲UCP2基因两个位点rs659366（T/C vs C/C：OR=1.49,95% CI：1.02~2.16;T/T vs C/C：OR=2.77,95% CI：1.67~4.62）和rs660339（A/A vs G/G：OR=2.19,95% CI：1.34~3.58）的多态性与子代CHD的风险存在关联（P < 0.05）。交互作用分析显示,UCP2基因两个位点（rs659366和rs660339）的多态性与母亲糖尿病在子代CHD发生中存在交互作用（P < 0.05）。结论 母亲糖尿病、UCP2基因多态性及其交互作用与子代CHD发病相关。     

苯丙酮尿症患儿先天性心脏病的流行情况

苯丙酮尿症(PKU)母亲所生非 PKU 子代的先天性心脏病(CHD)的发病率明显增高,非 PKU 的母亲所生 PKU 子代 CHD 发病率是否增高,目前尚未见报道。方法和结果 1974年9月1日到1989年11月31日在荷兰新生儿 PKU 普查中发现 PKU149例,高苯丙氨酸血症19例。149例 PKU 患儿中3例有CHD,其中大血管错位2例(术后均死亡),尸检证实室间隔缺损1例,与超声心动图诊断相同。这3例     

孕早期重大负性生活事件与子代先天性心脏病病因的关联

目的 探讨孕早期重大负性生活事件与子代先天性心脏病(CHD)发生之间的关联.方法 查阅4-2-1体检筛查,并经市级以上医院确诊的CHD患儿资料,按12配对病例对照研究方法,采用面对面结构式访谈和电话访谈相结合的方式调查116例CHD患儿及232例健康对照儿童的父母人口统计学资料(包括孕前1 a的工作环境中是否接触到有毒有害物质等)、母亲既往不良妊娠史、孕期情况(包括孕早期重大负性生活事件、孕早期感冒史、孕早期发热史等环境因素暴露),运用单因素条件Logistic回归分析对研究因素初筛,然后对初选的可疑危险因素进行共线性诊断,排除变量间的共线性关系后用多因素条件Logistic逐步回归作进一步筛选.结果 母亲孕早期重大负性生活事件暴露、既往不良妊娠史、孕早期服用药物是子代发生CHD的可能危险因素,且孕早期重大负性生活事件暴露在所有危险因素中作用最强(OR=1.810).结论 加强孕早期母亲心理保健,控制或减少孕早期重大负性生活事件,可能降低子代CHD的发病危险.     

先天性心脏病早产儿的病死率和发病率

目的:这是一项伦敦的13年单中心研究,比较患与未患先天性心脏病(CHD)的早产儿,住院期间病死率、坏死性小肠结肠炎(NEC)、败血症、脑室内出血(IVH)发生率及有创通气时间的差异。方法:于2004年5月至2017年5月,进行为期13年的单中心回顾性病例对照研究。结果:研究纳入247例CHD早产儿,494例未患CHD早...     

CHD2基因相关新生儿期癫■性脑病1例并文献复习

目的探讨CHD2基因相关的癫■性脑病发病年龄与基因型关联性特点,提高CHD2致病变异可致早期癫■性脑病的临床认识。方法对复旦大学附属儿科医院收治的1例新生儿癫■性脑病患儿进行临床表型及基因型分析。以"CHD2基因"为关键词,检索中国知网、维普数据库和万方数据库,以"CHD2"为基因名称检索HGMD数据库,并以"CHD2gene"为关键词检索PubMed、Web of Science数据库,检索时间为建库至2018年11月29日,总结CHD2缺陷致癫■性脑病的临床特征及遗传学特点。结果患儿男,在新生儿期表现为惊厥发作、肌张力异常及喂养困难,全外显子测序分析提示CHD2基因存在新发可能致病变异[NM_001271:exon31:c.3951GC(p.L1317F)]。文献检索目前国内外已报道CHD2基因致病病例67例,均尚未见新生儿期出现明显神经系统异常表现,但61.1%(11/18)病例存在癫■起病前神经发育障碍的病史。结合已报道病例及本文病例,癫■首次发作年龄为6个月以内(含6个月)共3例,均为错义突变;首次发作年龄6个月以上19例,其中5例为错义突变(26.3%)。结论 CHD2基因缺陷致癫■性脑病可在新生儿期即出现惊厥发作。CHD2基因的错义变异可能有引起癫■早期发作的倾向。仅表现为神经发育障碍,而无癫■发作的患儿,也应考虑可能携带CHD2致病变异的可能性。     

先天性心脏病发生的高危因素和预防

先天性心脏病(CHD)是常见的先天畸形,每年我国新增CHD患儿15万～20万例,给家庭和社会带来巨大压力。目前CHD的高危因素分为遗传因素(如染色体畸变、单基因遗传、多基因遗传等)和母亲及环境相关因素(如宫内感染、妊娠早期患病服药、抽烟饮酒、环境问题等),认识CHD的高危因素以及有针对性地进行预防,对于减少CHD的发生、降低儿童病死率和促进我国优生优育有重要意义。     

CHD8基因新发突变的孤独症谱系障碍1例报道并文献复习

目的提高对孤独症谱系障碍(ASD)CHD8基因突变患儿临床表型和基因型的认识。方法回顾性分析1例存在CHD8基因突变的ASD患儿的临床资料,并文献复习。结果 1男,3岁3月龄,头围55.0 cm(4 s),身高107.0 cm(2 s),体重23.5 kg(2 s)。有典型的ASD表现,运动明显落后,有慢性便秘史。2提取患儿及其父母静脉血DNA,以二代高通量测序技术对4 813个临床相关基因的外显子区进行测序,共检测到变异8 982个,经筛选流程筛选ASD相关的EHMT1、PCDH9、NLGN4X的错义突变,CHD8的无义突变(c.307CT,p.Gln103*)有致病可能。Sanger测序显示患儿EHMT1、PCDH9的突变来源于父亲,NLGN4X的突变来源于母亲,患儿父母未发现CHD8的突变。3目前国外共报道了CHD8基因与神经发育障碍有关的15个重要突变;CHD8基因突变患者的临床表型包括ASD表现(87%)、身材高大(86%)、大头畸形(80%)、慢性便秘或间歇性腹泻(80%)、运动落后(67%)和睡眠异常(67%)等,本文病例临床表型与文献报道较为一致。结论 CHD8基因是ASD重要的易感基因;ASD患儿合并大头畸形、生长过快,且有慢性便秘或间歇性腹泻时应考虑CHD8基因突变可能,可行基因检测协助诊断。     

孕前糖尿病致先天性心脏病的机制研究进展

先天性心脏病(CHD)是目前最常见的出生缺陷,其病因复杂,涉及遗传因素和环境因素的共同作用。其中,母亲孕前糖尿病与胎儿CHD的发生具有显著的相关性,而其具体的诱发机制尚不明确。该综述总结了孕前糖尿病致CHD的分子机制的研究进展。     

血管内皮生长因子基因多态性与先天性心脏病相关性的Meta分析

目的 评价血管内皮生长因子（VEGF）等位基因、基因型、基因单倍型多态性与先天性心脏病（CHD）的相关性。方法 检索Cochrane图书馆、Medline、PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库,检索起止时间均为建库至2011年12月,并且对重要文献的参考文献采取手工回溯检索。获取VEGF与CHD相关性的病例对照研究和传递不平衡检验文献。对文献进行质量评价。采用RevMan 5.1.1软件进行异质性检验,根据检验结果选择适当的效应模型进行Meta分析。结果 6篇文献共10项独立研究纳入分析,漏斗图检验存在发表偏倚。Meta分析结果显示：① VEGF C-2578A和G-1154A位点等位基因变异显著增加DiGeorge综合征患者的CHD易感性,OR分别为1.40（95%CI：1.04～1.16）和1.87（95%CI：1.27～2.75）;G-634C位点的等位基因变异显著增加普通病例的CHD易感性,OR=1.29, 95%CI：1.02～1.62。② G-1154A位点（AA+AG）为DiGeorge综合征患者合并CHD的危险因素,OR=2.10, 95%CI：1.32～3.34。③单倍型AAG在DiGeorge综合征患者中显著增加CHD易感性,OR=1.82, 95%CI：1.31～2.54;单倍型CGC显著降低普通病例CHD风险的保护作用,OR=0.79, 95%CI：0.63～0.99。结论 VEGF等位基因、基因型、基因单倍型多态性与CHD易感性存在一定的相关性,且在DiGeorge综合征患者与普通患者间存在差异;在不伴DiGeorge综合征的人群中,特定单倍型（CGC）则有显著降低CHD风险的保护作用,其作用机制尚需进一步明确。     

STAT3 基因多态性与儿童癫痫易感性的相关性

目的探讨信号转导和转录活化因子3(STAT 3)基因两个SNP位点rs1053005和rs744166多态性与儿童癫痫易感性的关系。方法采用病例对照研究,选取462例癫痫患儿,其中包括121例难治性癫痫(RE)患儿,以493例健康儿童作为对照组。利用PCR-RFLP方法进行两个SNP位点的多态性检测,比较不同基因型及等位基因与儿童癫痫患病风险的关系。结果癫痫患儿SNP位点rs1053005的基因型(AA,AG,GG)频率与对照组比较,差异有统计学意义(χ~2=9.705,P?=0.008);癫痫患儿的等位基因G频率明显低于对照组(OR=0.734,P=0.002,95%CI:0.604~0.892);SNP位点rs744166的基因型(TT,TC,CC)频率和等位基因频率与对照组比较,差异均无统计学意义(P0.05)。在癫痫患儿中,RE患儿与非RE患儿比较,SNP位点rs1053005和rs744166的基因型频率和等位基因频率的差异均无统计学意义(P0.05)。结论 STAT3基因SNP位点rs1053005与癫痫的遗传易感性相关。     

中国新生儿先天性心脏病危险因素的Meta分析

目的探讨中国新生儿先天性心脏病(CHD)的主要危险因素,为CHD的预防提供参考依据。方法系统搜集2001~2016年研究中国新生儿CHD危险因素的病例对照研究,提取相关数据,按照NOS量表对纳入文献进行质量评价,敏感性分析采用不同模型分析同一资料,采用Egger's检验评估发表偏倚。结果共纳入17篇病例对照研究,其中病例组2 930例,对照组4 952例。Meta分析显示中国新生儿CHD主要危险因素为:孕母高龄(OR=2.649,95%CI:1.675~4.189)、感冒或发烧(OR=4.558,95%CI:2.901~7.162)、孕早期用药(OR=3.961,95%CI:2.816~5.573)、被动吸烟(OR=2.766,95%CI:1.982~3.859)、不良生育史(OR=2.992,95%CI:1.529~5.856)、接触噪声(OR=3.030,95%CI:1.476~6.217)、受到辐射(OR=2.363,95%CI:1.212~4.607)、居室新装修(OR=4.979,95%CI:3.240~7.653)、孕期糖尿病(OR=5.090,95%CI:3.132~8.274)、饲养宠物(OR=2.048,95%CI:1.385~3.029)。结论孕母高龄、感冒或发烧、孕早期用药、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、受到辐射、居室新装修、孕期糖尿病、饲养宠物可能增加新生儿CHD的患病风险。     

TGF-β3基因多态性与亚洲人群非综合征型唇腭裂易感性的系统评价和Meta分析

目的 用Meta分析的方法分析TGF-β3基因多态性与亚洲人群非综合征型唇腭裂 (NSCL/P)易感性的相关性。方法 计算机检索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库,检索日期自建库至2019年1月31日公开发表的文献。2位研究者独立按照本文纳入和排除标准筛选文献、提取资料。采用Stata12.0软件进行 Meta分析,漏斗图观察发表偏倚。结果 9篇病例对照研究进入Meta分析。TGF-β3基因在等位基因模型(G vs A: OR=1.23, 95%CI:1.04～1.47)、相加模型(GG vs AA: OR=1.72, 95%CI:1.17～2.55)、共显性模型(GG vs GA: OR=1.50, 95%CI:1.15～1.98)和显性模型 (GG vs GA+AA: OR=1.50, 95%CI:1.16～1.94) 下与NSCL/P易感性有关;在隐性模型(AA vs GA+ GG: OR=0.97, 95%CI:0.72～1.30)二者无相关性。不同对照组人群来源亚组分析结果显示,对照组来源医院的人群,各种基因模型下差异均无统计学意义。对照来源社区人群,TGF-β3基因位点多态性在A vs G、GA vs GG和GA+AA vs GG下与NSCL/P易感性有关,AA vs GG和AA vs GG+GA无相关性。结论 TGF-β3基因多态性增加了亚洲人群NSCL/P的发病风险。     

孕妇饮酒与子代先天性心脏病患病风险关系的Meta分析

目的 评价孕妇饮酒与子代先天性心脏病患病风险的关系。方法 检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science数据库、Google学术、中国生物医学文献数据库、万方数据服务平台、中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库中有关孕妇饮酒与子代先天性心脏病关系的文献。检索日期截至2019年11月30日。采用随机效应模型或固定效应模型对各个研究报告的结果进行合并，计算合并效应值及相应95%的可信区间（CI）。通过亚组分析识别异质性调节因子。采用漏斗图和Egger's检验分析潜在的发表偏倚。结果 最初共检索到4 409篇文献，最终纳入55篇文献，其中6篇队列研究，49篇病例对照研究。Meta分析结果提示，不同研究间存在异质性（I²=74%，P < 0.01），经随机效应模型计算得出孕妇饮酒与子代先天性心脏病患病风险的OR值为1.18（95% CI：1.09~1.28）。Egger's检验显示，纳入文献存在一定的发表偏倚（P < 0.05）；经校正后，孕妇饮酒与子代先天性心脏病患病风险合并的OR值为1.10（95% CI：1.01~1.21）。结论 孕妇饮酒会增加子代先天性心脏病的患病风险。     

TBX2基因3'非翻译区位点rs59382073与汉族人群散发型先天性心脏病的易感性密切相关

目的分析TBX2基因3'UTR变异位点与汉族人群散发型先天性心脏病(CHD)的遗传易感性是否关联,初步探讨其可能的发病机制。方法纳入2010年8月至2012年4月山东济南军区总医院心血管病研究所诊断的非综合征型汉族CHD为CHD组,以同期医院和社区体检的健康儿童为对照组。选择CHD组和对照组各24例行TBX2 3'UTR测序。根据测序结果在CHD组和对照组分别行SNa Pshot基因分型和关联分析;通过细胞转染及荧光素酶检测对阳性位点进行功能分析。结果 CHD组纳入768例,年龄(6.1±4.8)岁,男383例(49.9%);对照组纳入660例,年龄(6.5±3.2)岁,男354例(53.6%)。124例CHD和24例对照行TBX2基因3'UTR区测序发现3个已知的SNPs位点:rs59382073、rs1058004和rs729782,未检出新发SNPs位点。2样本采集中期CHD和对照组各288例样本的关联分析显示,rs59382073的基因型在CHD组和对照组的分布差异有统计学意义(P=0.012);余2个SNPs在两组间差异无统计学意义(P0.5),后续样本未行该2个SNPs检测。3全样本关联分析显示,TBX2 3'UTR rs59382073位点与散发型CHD的患病风险密切相关,GT/TT基因型较GG基因型可导致CHD的患病风险增加2.13倍(OR=2.13,95%CI:1.51~2.99,P=1.44×10-5);进一步分层分析显示,与GG基因型相比,GT/TT基因型增加2.75倍圆椎动脉干畸形(OR=2.75,95%CI:1.57~4.81,P=3.99×10-4)、3.18倍法洛四联症(OR=3.18,95%CI:1.53~6.61,P=1.90×10-3)和1.70倍室间隔缺损(OR=1.70,95%CI:1.17~2.46,P=5.14×10-3)的患病风险。4细胞水平的功能研究提示,与G等位基因相比,转染T等位基因可分别导致HEK293 T及H9C2细胞的荧光素酶活性下降29.2%和33.6%。结论 TBX2 3'UTR rs59382073位点可显著增加汉族人群散发型CHD的患病风险;其不同等位基因的荧光素酶表达水平存在差异,为潜在的功能位点。     

5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与先天性心脏病关系的Meta分析

摘要 目的 对5,10 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T多态性与先天性心脏病（CHD）的相关性研究进行Meta分析。方法 制定原始文献的纳入标准及检索策略,检索PubMed、EMBASE、Ovid、Springer、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库（1994年1月至2009年1月）中的文献,收集MTHFR基因C677T多态性与CHD相关性的病例 对照研究,剔除不符合要求的文献,应用RevMan 4.2软件进行Meta分析,得出合并后的OR值及其95％CI。结果 共18篇文献符合纳入标准进入Meta分析。数据合并结果显示,子代MTHFR基因 677位点TT/CC和(TT+CT)/CC与CHD易感性有统计学意义,OR值（95％CI）分别为1.55（1.24~1.93）和1.23（1.06~1.42）,P<0.05;子代MTHFR基因677位点CT/CC与CHD易感性无统计学意义,OR值（95％CI）为1.15（0.99~1.34）,P>0.05。父亲MTHFR基因677位点TT/CC和(TT+CT)/CC与子代CHD的易感性有统计学意义,OR值（95％CI）分别为1.84（1.23~2.74）和1.33（1.04~1.71）,P<0.05;父亲MTHFR基因677位点CT/CC与子代CHD易感性无统计学意义,OR值（95％CI）为1.25（0.96~1.62）,P>0.05 。母亲MTHFR基因677位点TT/CC、CT/CC和(TT+CT)/CC与子代CHD易感性均无统计学意义,OR值（95％CI）分别为1.20（0.92~1.56）、1.03（0.86~1.24）和1.07（0.90~1.27）,P均>0.05。传递不平衡分析未发现在CHD核心家系的MTHFR基因677位点存在突变的传递不平衡现象,OR值为0.90（95％CI：0.79~1.12）,P>0.05。结论 子代MTHFR基因677位点TT和TT+CT为CHD的危险因素之一;父亲MTHFR基因677位点TT和TT+CT是子代CHD的危险因素之一;母亲MTHFR基因677位点多态性与子代CHD的发生无关。