SLC35A2基因新生变异致先天性糖基化障碍1例

先天性糖基化障碍(CDG)是一组累及多器官系统的遗传代谢性疾病,相对罕见。我院收治1例SLC35A2基因相关CDG患者,临床表现为成串痉挛发作、发育迟缓、多发畸形等。家系3人全外显子基因组测序发现SLC35A2基因新生杂合错义变异:c.844G>A(p.Gly282Arg),根据美国医学遗传学与基因组学学会指南预测为可能致病性突变。此位点国内尚未见报道。     

NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病1例并文献复习

目的分析1例NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病患儿的临床特点, 总结该类疾病的临床表型及基因型, 以提高临床医师对该类疾病的认识。方法收集2022年8月就诊于临沂市人民医院的1例儿童发育性癫痫性脑病患儿的临床资料, 完善视频脑电图、颅脑磁共振成像及家系全外显子测序, 再对可疑突变位点采用Sanger测序进行验证。查阅相关文献, 总结NR4A2基因所致神经系统疾病的临床表型及遗传学特点。结果发现患儿在NR4A2基因c.866G>A(p.A289H)位点存在1个杂合错义突变, 为新发变异, 父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分级评定为疑似致病性变异。经查阅文献发现目前国际上共有16例相关病例报道, 均存在不同程度的精神发育迟缓/智力低下, 还有语言障碍、癫痫发作、肌张力改变及不同心理行为问题。结论 NR4A2基因不仅与多巴反应障碍性疾病相关, 还与神经发育、智力障碍及语言发育迟缓、癫痫相关;位点c.866G>A(p.A289H)的检出扩大了NR4A2的基因谱, 并提出NR4A2基因是发育性癫痫性脑病的致病基因之一。     

RORB基因突变引起癫痫发作、智力障碍1例

对2020年12月在本院住院治疗的1例RORB基因杂合变异患儿进行回顾性分析。患儿，男，11岁，因“发作性动作停止伴意识模糊4年余，频发1月”入院。患儿7岁时起病，伴有智力发育落后，11岁时因自行停药后发作频率增加，且伴有全身强直阵挛发作。高通量测序示患儿RORB基因第3外显子存在c.196C>T(p.R66*)杂合变异。RORB基因变异罕见，该变异与癫痫发作相关，目前尚缺乏针对该变异特效治疗药物。     

早发型球形细胞脑白质营养不良1例

对GALC基因复合杂合变异引起早发型球形细胞脑白质营养不良(Krabbe病)1例患儿进行回顾性分析。患儿,女,4月龄,因“无明显诱因出现拒奶,精神差,嗜睡,抽搐,发热”入院。头颅MRI显示双侧小脑半球、双侧内囊后肢及双侧侧脑室旁对称性异常信号,胼胝体菲薄,髓鞘化形成进程落后于同龄儿水平。高通量测序结果显示患儿GALC基因存在复合杂合突变(NM＿000153.4):c.[908+1G>A];[194G>A],分别来源于患儿父亲和母亲,c.908+1G>A已见报道,c.194G>A为首次报告。应用高通量测序技术可高效、精准的确诊Krabbe病,协助临床对该病进行鉴别及诊断。     

2例 RYR2基因突变致癫痫患儿的临床及基因型特征分析

目的分析RYR2基因突变致婴儿癫痫的临床及基因型特征, 探讨RYR2基因突变和癫痫的相关性。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院儿科于2020年12月、2022年5月收治的2例癫痫伴RYR2基因突变婴儿的临床资料、基因检测结果, 并进行文献复习。结果 2例患儿的起病年龄均为婴儿期(出生后4个月、9个月), 表现为反复抽搐, 发作时无诱因, 1例动态心电图检查异常但无恶性室性心律失常, 1例发作间期脑电图示异常放电, 应用左乙拉西坦口服液治疗后发作均得到有效控制。全外显子测序发现1例患儿RYR2基因c.14767A>G(p.Met4923Val)杂合错义变异, 1例患儿RYR2基因c.14014A>G(p.Met4672Val)杂合错义变异, 2例患儿均未发现其他已知癫痫致病基因突变。美国医学遗传学与基因组学会指南评价2个变异均为致病性突变(PS2+PM1+PM2+PP2+PP3)。结论 RYR2基因可能是一种新的癫痫致病基因。     

GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱临床表型及基因型分析

目的探讨经二代测序确诊的GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱患儿的临床表型特征及基因变异特点。方法回顾性分析2019年2月至2022 年11 月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的5例以癫痫起病的癫痫失语疾病谱患儿的临床资料, 采用二代测序方法对先证者进行全外显子基因组测序, 证实5例均为GRIN2A基因变异患儿, 并通过一代Sanger测序对家系成员进行验证以确认变异来源, 对GRIN2A基因变异特点进行分析。结果 5例确诊为GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱的患儿中, 男女比例为4∶1, 起病年龄范围为1.5～4.4岁。临床表型均有癫痫发作, 4例有语言及智能发育落后;3例共患有注意力缺陷多动障碍;癫痫发作表现为局灶性发作或继发全面性发作;应用抗癫痫药物均得到有效控制。5例患儿中例1的基因变异源于父亲杂合变异, 例2～5均为新发变异, 分别为c.2107C>T(p.Gln703*)无义变异、c.2284G>A(p.Gly762Arg)错义变异、c.2197del(p.Ala733Glnfs*3)移码变异、c.2511G>A(p.Trp837*)无义变异、c.1...     

SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型患儿临床及遗传学分析

目的探讨SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型(DEE18)患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2020年3月、2023年7月在临沂市人民医院小儿神经内科就诊的2例SZT2基因相关DEE18患儿的临床资料, 应用全外显子测序(WES)及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 使用SWISS-MODEL软件对筛选出的SZT2基因变异进行蛋白质3D建模。结果 2例患儿均存在重度全面发育迟缓、癫痫发作及孤独症表现, 伴有大头畸形、特殊面容、全身肌张力低下, 影像学检查提示胼胝体畸形、透明膈腔持续存在, 视频脑电图示背景活动慢、局灶性放电。其中患儿1自幼易惊且身材瘦小;患儿2免疫缺陷且癫痫成簇发作。WES结果显示患儿1携带SZT2基因c.5811G>A(p.W1937X)(父源)和c.9269delG(p.S3090Ifs*94)(母源)复合杂合变异, 患儿2携带c.6302A>C(p.H2101P)(父源)和c.7584dupA(p.E2529Rfs*20)(母源)复合杂合变异, 2例患儿的父母临床表型均正常。上述4种变异为目前国内外尚未报道的新变异。根据美国医学遗传学...     

SLC35A2基因变异致先天性糖基化障碍Ⅱm型3例并文献复习

目的总结SLC35A2基因变异致先天性糖基化障碍Ⅱm型3例患儿的临床特征、基因变异特点、诊断、治疗及预后。方法总结2018—2020年在中南大学湘雅医院儿科就诊的3例确诊为先天性糖基化障碍Ⅱm型(CDG Ⅱm)患儿的临床资料。以"congenital disorders of glycosylation Ⅱm""SLC35A2""先天性糖基化障碍Ⅱm型""CDG Ⅱm"为关键词, 查阅在线人类孟德尔遗传数据库和PubMed数据库、中国知识基础设施工程(CNKI)数据库、万方数据库建库至2022年1月的相关文献, 总结SLC35A2基因变异患者的临床表现、遗传学、治疗及预后特点。结果 3例患儿均为婴儿期起病, 表现为痉挛发作和全面发育落后, 经多种抗癫痫发作药物治疗有暂时和部分好转, 但不能完全控制;先证者2和先证者3出现丙氨酸氨基转移酶、血小板升高, 眼底检查示双眼视网膜色素上皮发育不良, 接受了D-半乳糖治疗后, 临床或生化指标稍有改善。文献检索SLC35A2变异报道共22篇99例, 共报道75个不同变异位点, 均为杂合变异;临床表型主要包括发育迟缓或智力障碍(89/99)、癫痫发作...     

一个2A型肢带型肌营养不良家系CAPN3基因的突变分析

目的对一个2A型肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy type 2A)家系进行CAPN3基因的致病突变分析。方法收集先证者及家系成员的外周血,提取DNA,应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因检测,然后用Sanger测序技术对先证者家系成员进行突变位点的验证。结果全外显子测序发现先证者携带CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变。Sanger测序验证先证者母亲为CAPN3基因c. 1194-9A G变异携带者。家系中其他患者均存在相同的复合杂合突变,其未发病的姐姐和女儿为CAPN3基因c. 1437C T (p. ser479=)变异携带者,先证者的女婿未检测到上述位点变异。结论 CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变为该家系的致病原因。     

心-面-皮肤综合征临床特征及基因突变分析(附1例报告及文献复习)

目的 探讨心-面-皮肤(CFC)综合征的临床特征及基因变异位点，分析CFC综合征的临床表型与基因型的相关性关系。方法 收集1例CFC综合征患儿的临床及诊疗过程资料，结合文献进行分析讨论。采集患儿及其父母外周血，提取基因组DNA，使用高通量测序仪(Illumina NovaSeq6000)进行测序，并使用Sanger测序进行验证。结果 患儿具有典型的CFC综合征面部特征，伴有智力低下、发育迟缓、癫■发作等神经系统症状。Sanger测序分析结果显示：患儿BRAF(NM＿004333.4)基因存在一杂合变异位点c.770A>G(p.Q257R)，未发现其父母有上述变异，该变异为新生变异，系文献已报道的变异位点，是导致患儿致病因素。结论 以神经系统症状为主要临床特征的CFC综合征可由BRAF基因变异导致。     

Sjogren-Larsson综合征(附1例报告及文献复习)

目的 探讨Sjogren-Larsson综合征患儿的临床表型及基因特征。方法 回顾性分析1例以癫间发作起病的Sjogren-Larsson综合征患儿临床表现及辅助检查结果,并结合相关文献进行复习讨论。结果 患儿男性,1岁5月龄,因“1 d内抽搐1次”入院,入院后发现患儿周身皮肤干燥,四肢皮肤触感粗糙,局部伴脱皮屑,皮肤色素分布不均匀。精神运动发育迟滞。头颅MRI和长程脑电图未见异常。胸部X线检查提示胸腰椎右侧偏斜,胸腰椎交界区曲度后凸。家系全外显子基因测序提示：患儿ALDH3A2基因存在致病突变,其父母均为杂合突变携带者,分别携带c.325G>A(p.[Gly109Arg])和c.1157A>G(p.[Asn368Ser]),并遗传给患儿致发病。结论 患儿出现先天性鱼鳞病、癫间发作、发育落后等表现时,需警惕Sjogren-Larsson综合征可能,完善基因检测有助于确诊,应尽早干预并评估预后。     

钾离子通道基因变异相关婴儿癫痫性脑病临床表型与基因变异特点分析

目的 分析总结钾离子通道基因变异相关婴儿癫痫性脑病的临床和基因变异特点。方法与结果 采用第二代测序技术对2016年7月至2020年1月湖南省儿童医院收治的11例钾离子通道基因变异相关癫痫性脑病患儿行基因检测,Sanger测序验证变异类型其及来源。临床表型包括婴儿癫痫伴游走性局灶性发作（4例）、大田原综合征（2例）、婴儿痉挛症（2例）和非特异性癫痫性脑病（3例）;新发基因变异8/11例、遗传变异3/11例（均来自母亲）;变异类型为KCNQ2基因变异（5例）、KCNT1基因变异（4例）、KCNB1基因变异（2例）。采取多种抗癫痫发作药物联合治疗,部分患儿辅助生酮饮食（3例）。平均随访19个月,3例完全无发作、1例有效、7例无效,11例均遗留智力发育迟缓和运动障碍。结论 钾离子通道基因变异是婴儿癫痫性脑病的常见遗传性病因,可引起不同临床表型,基因检测可协助病因诊断,并为精准治疗提供依据。     

晚发型吡多醇依赖性癫痫的临床相关研究

目的通过对罕见疾病吡多醇依赖性癫痫患者的报道和文献复习,提高临床医生对该病的认识。方法高通量测序筛选与Sanger测序验证癲痫致病基因,对两例先证者及父母进行突变基因验证。分析患者临床表现、脑电图(EEG)、影像学和预后特点。结果先证者一,4月龄起病,药物难治性癫痫,表现为多种发作形式,多灶起源。头颅核磁共振(MRI)及氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描(FDG-PET)正常,基因检测发现乙醛脱氢酶(Aldehyde dehydrogenase,ALDH7A1)基因c.1442GC、c.1046CT复合杂合突变。先证者二,5月龄起病,表现为全面性强直阵挛,间歇期EEG正常,头颅MRI正常。基因检测发现ALDH7A1基因c.1547AG、c.965CT复合杂合突变。两例患儿均使用维生素B6后无发作,逐渐减停抗癫痫药物。结论吡哆醇依赖性癫痫可起病年龄偏晚,个体表现可不典型,尽早的试验性治疗能帮助临床识別,明确诊断有待于基因检测。     

BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征临床表型及遗传学分析

目的探讨BRWD3基因变异所致婴儿癫痫性痉挛综合征患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2019年8月2日于临沂市人民医院小儿神经内科收治的1例BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征患儿的临床资料并随访观察, 应用全外显子测序技术及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 并对突变位点进行致病性分析。以"BRWD3"为检索词查阅在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网数据库及万方数据库建库至2023年6月相关文献, 总结BRWD3基因变异相关癫痫患儿的临床表型及遗传学特征。结果患儿为男性, 4岁4个月, 临床表型包括重度全面发育迟缓、局灶性发作(4月龄首发)、痉挛发作(6月龄首发)、孤独症、大头畸形、前额凸出和视频脑电图高度失律。全外显子测序结果显示患儿存在BRWD3基因新发移码变异c.4318₄319del(p.Q1441Efs*20)(NM₁53252), 此位点目前国内外尚未报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南, 判读c.4318₄319del变异为致病性突变(PVS1+PS...     

过度惊吓反应症1例临床及遗传学分析

目的分析1例过度惊吓反应症患儿的临床表型和基因测序结果, 明确其遗传学病因。方法收集患儿临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 并对疑似致病变异进行患儿及其父母的Sanger测序验证及生物信息学分析。结果患儿女性, 12岁, 7月龄起病, 因"发作性肢体僵硬11年余, 加重半个月"于2022年7月4日就诊于临沂市人民医院小儿神经内科。临床表现为突然受到外界刺激后诉害怕, 表情惊恐, 喉中发声, 肢体抖动数下后出现四肢僵直, 偶伴呼吸暂停、嘴唇青紫, 频繁时发作数次/d, 每次持续1～30 min不等, 早期头腹屈曲位可缓解。生长发育正常, 头颅磁共振成像及发作期视频脑电图未见异常。全外显子测序结果显示患儿SLC6A5基因存在错义杂合突变c.643T>C(p.W215R), 父母均未携带此突变, 为未报道过的新生变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准及指南, 该变异为可能致病性变异[PS2(经双亲验证的新发变异, 且无家族史)+PM2(正常对照人群中未发现的变异)+PP3(多种软件预测出该变异会对基因或基因产物造成有害的影响)], 位点高度保守, Swiss三维建...     

目标区域捕获测序检测常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症GDAP1基因突变

研究背景腓骨肌萎缩症存在高度临床和遗传异质性,传统基因检测需对众多候选基因逐一筛查,存在效率低、耗时、费力等局限性。本文旨在探讨目标区域捕获测序技术诊断常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的可行性。方法采集5例临床拟诊常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症患者的临床资料和外周血样本,采用目标区域捕获测序技术筛查腓骨肌萎缩症相关基因突变,Sanger测序对候选变异位点在患者及其父母外周血样本中进行验证。结果目标区域捕获测序显示,2例检出GDAP1基因复合杂合突变,余3例未检出致病性突变。经Sanger测序证实2例患儿存在GDAP1基因突变,例1为GDAP1基因复合杂合突变c.767AG(p.His256Arg)和c.866TA(p.Phe289Tyr),其父携带c.866TA(p.Phe289Tyr)突变,其母携带c.767AG(p.His256Arg)突变;例2为GDAP1基因复合杂合突变c.571CT(p.Arg191X)和c.589del C(p.Asp198IlefsX8),其父携带c.589del C(p.Asp198IlefsX8)突变,其母携带c.571CT(p.Arg191X)突变,最终明确诊断为常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症。结论目标区域捕获测序技术是一项高效基因检测方法,适用于常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的基因诊断。     

11例 SCN2A基因变异相关癫痫患儿的临床及遗传学分析

目的总结SCN2A基因变异相关癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法纳入临沂市人民医院小儿神经内科自2017年1月至2022年12月收治的11例癫痫患儿进入研究, 所有患儿均出现致病性SCN2A基因突变。回顾性收集该11例患儿癫痫发作类型/频率、智力及运动发育情况等临床资料及基因检测结果, 分析患儿SCN2A基因癫痫相关变异结果、致病性及其与临床表型间的关联。结果 11例患儿中自限性癫痫6例(4例变异位于胞内结构域, 2例变异位于跨膜区), 热性惊厥伴儿童失神癫痫1例(变异位于胞内结构域), 发育性癫痫性脑病4例(2例变异位于胞外结构域, 2例变异位于跨膜区)。11例患儿SCN2A基因均为错义突变, 其中6例患儿变异位点未见报道。视频脑电图放电形式多样, 其中1例自限性癫痫患儿在发作频繁期呈一过性多灶性痫样放电。奥卡西平、托吡酯对自限性癫痫有效, 拉莫三嗪对1例晚发型癫痫性脑病患儿有效。11例患儿随访(66±32)个月, 末次随访年龄范围为8月龄～11岁6月龄, 10例患儿发作缓解, 1例发作未控制。结论 SCN2A基因谱除与自限性癫痫和癫痫性脑病等常见表型相关外, 尚与热性惊厥、儿童失神癫...     

PACS2基因变异致婴儿癫癇性脑病(附1例报告及文献复习)

目的 探讨PACS2基因变异致婴儿癫■性脑病的临床特征及基因变异特点。方法 回顾性分析1例PACS2基因变异相关婴儿癫■性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献进行讨论。结果 患儿为女性,11月龄,因“反复抽搐发作1个月”入院。患儿起病前发育基本正常。入院后相关检查：心肌酶轻度增高,视频脑电图显示醒期和睡期双侧后头部阵发2 Hz慢波,清醒期阵发双侧后颞区快波节律,有时可演变为棘波节律。血、尿遗传代谢病筛查未见异常。家系全外显子组基因测序发现患儿PACS2基因存在c.598G>A(p.Glu200Lys)新发杂合变异(NM＿001100913.3),Sanger测序验证其父母均未检测到该基因变异。予以左乙拉西坦与丙戊酸钠联合治疗后癫■发作控制,运动发育基本正常,语言发育显著落后。结论 PACS2基因c.598G>A变异是婴儿癫■性脑病的致病性变异,该变异位点既往未见报道,扩充了PACS2基因变异谱。     

KCNT1基因突变导致的婴儿癫痫伴游走性局灶性发作一例

目的探讨KCNT1基因突变所致婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的临床特征、基因诊断、治疗及预后。方法对1例诊断为EIMFS患儿的临床表现、脑电图(EEG)特点及基因测序结果进行分析。结果患儿男性,2月20d,频繁抽搐发作,表现为局灶性发作,伴癫痫持续状态,EEG放电部位不固定,抗癫痫药物治疗效果欠佳,起病后出现发育滞后,头颅MRI及血、尿遗传代谢筛查无明显异常,基因测序结果发现患儿存在KCNT1基因突变,该突变为杂合错义突变(c.1283G> A,p.Arg428Gln),患儿父母该位点未发现突变,即患儿为新生突变。结论 KCNT1是EIMFS主要的相关基因,对于临床病因不明且抗癫痫药物治疗效果欠佳的早发性癫痫脑病患儿需考虑基因检测,协助临床诊断及预后评估。     

基于高通量测序的一个非综合征型耳聋家系遗传性分析

目的采用高通量测序方法对一个非综合征型耳聋(non-syndromic hearing loss,NSHL)家系进行基因测序,探讨该家系的分子遗传学机制。方法调查该耳聋家系成员的病史并进行相应检查,抽取外周血并提取DNA,用高通量测序方法对129个已知的与综合征型耳聋及非综合征型耳聋相关的基因进行测序,经计算机分析系统进行碱基读取,获得DNA序列。结果该非综合征型耳聋家系中3例患者均携带GJB3c.375CT杂合突变、KCNQ4c.777TC杂合突变、ILDR1c.1545TG纯合突变、GJB2c.1277CT、c.1152GA及c.1067GT纯合突变、线粒体DNA m.1121TC突变,Ⅱ6携带ILDR1c.1545TG杂合突变、GJB2c.1277CT、c.1152GA及c.1067GT纯合突变,Ⅰ3携带GJB2c.1277CT纯合突变,Ⅱ3、Ⅱ7、Ⅱ11均携带GJB2c.1277CT杂合突变。结论该非综合征型耳聋家系的致病基因可能为线粒体DNA m.1121TC突变,也可能为GJB2与GJB3双基因致聋。