2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料,经甲基化、F-C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮,再与乙氧基哌啶醚化,最后用氢碘酸在120℃反应3 h,脱去4′-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和,后处理方便,收率高等优点。     

5′-RS-1，5-二氧代-（5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′1-6-氧代吡喃）-[3′，4′，f]．Δ^6（8）-四氢中氮茚的合成工艺改进

目的 改进喜树碱关键中间体5′-RS-，5-二氧代-（5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃）-[3′，4′，f]-△^6（8）-四氢中氮茚（1）的合成工艺。方法 以6-氰基-1，1-亚乙二氧基-7-（1′-乙氧羰基）丙基-5-氧代-△^6（8）-四氢中氮茚（2）为原料，经氢化和亚硝化、脱氮、混合金属催化氧化、环合及三氟乙酸脱保护反应得到目标产物。结果与结论 新工艺简化了操作、缩短了反应时间，总产率达到了72．4％。     

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4'-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料，经甲基化、F—C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮，再与乙氧基哌啶醚化，最后用氢碘酸在120℃反应3h,脱去4＇-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和，后处理方便，收率高等优点。     

6-(1-溴乙基)-4氯-5-氟嘧啶的合成工艺研究

目的:优化三唑类伏立康唑关键中间体以6-(1-溴乙基)-4氯-5-氟嘧啶的合成工艺。方法:6-乙基-5氟-4-羟基嘧啶为起始原料,经氯代、溴代合成,采用适合工业化生产的工艺条件制得目标化合物。结果:工艺优化后反应温和易控,解决毒性大的问题,更绿色环保。结论:经过工艺优化后,原来的低沸点的溶剂换为高沸点的甲苯整个操作过程更加合理,反应中的催化剂改变,使收率高于文献报道。     

(-)-7-羟基-3-羰基-6-[4-苯氧基-3-羟基-1-(E)-丁烯基]-2-氧杂二环[3,3,0]辛烷合成工艺的改进

目的 改进磺前列酮中间体3(S)-烯醇化合物的合成工艺。方法 以双羟化合物为起始原料经硅醚化、选择性氧化、Wittig-Homer反应、水解及立体还原得到3(S)-烯醇化合物。结果 制备得到目标化合物，总收率11％。结论 改进后的合成方法操作简便、易于掌握、反应条件温和、更加适合工业化生产。     

4-[4-(5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺改进

目的 改进三唑类抗真菌药物关键中间体4-[4-（5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基）苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺。方法 以1-（4-硝基苯基）哌嗪为起始原料，经Boc保护、硝基还原、酰化、肼解、环合制得目标化合物。结果与结论 新工艺反应条件温和，无需柱色谱纯化，总收率从39．10％提高至71．94％。     

4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进

目的改进4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺(SB-431542)的合成工艺.方法关键中间体4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-N-1-羟基咪唑-2-基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3]还原得到4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯腈(2);2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB-431542.结果与讨论中间体和终产物经1H-NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符.该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt)3].     

6-氰基-1-羟基-7-甲基-5-氧-3,5-二氢中氮茚-2-羧酸甲酯的合成工艺改进

目的改进喜树碱全合成关键中间体6-氰基-1-羟基-7-甲基-5-氧-3,5-二氢中氮茚-2-羧酸甲酯(4)的合成工艺.方法通过控制滴速与反应时间,提高了乙酰丙酮酸乙酯的产率,并由该化合物以"一锅煮"的方法制备了化合物4.结果总收率由31%提高到42.5%.结论新工艺简化了操作、提高了收率、缩短了反应时间、减少了试剂的用量.     

2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的合成工艺改进

目的 合成新型免疫抑制剂2-氨基-2-[2-（4-正辛基苯基）乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐（FTY-720）。方法 以苯和正辛酰氯为起始原料，经傅克酰基化、还原、酰化、缩合、还原羰基、还原酯基、去乙酰化和成盐反应得到目的化合物FTY-720，总收率为12．0％。结果与结论 目标化合物的结构经^1H-NMR、IR和MS确证，中间体的^1H-NMR谱和mp值与文献值相符。该合成路线成本低廉，操作简单。     

5′-RS-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚的合成工艺改进

目的改进喜树碱关键中间体5′-RS-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃) -[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚(1)的合成工艺.方法以6-氰基-1,1-亚乙二氧基-7-(1′-乙氧羰基)丙基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(2)为原料,经氢化和亚硝化、脱氮、混合金属催化氧化、环合及三氟乙酸脱保护反应得到目标产物.结果与结论新工艺简化了操作、缩短了反应时间,总产率达到了72.4%.     

阿片受体不可逆结合的激动剂和拮抗剂的研究——Ⅰ.7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物的合成

本文设计和合成了10个结构刚性、具反应活性基团的7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物和它们的N-烯丙基类似物。药理筛选结果:N-甲基类衍生物大都有较强的镇痛活性,其中(11 a)不仅镇痛活性和安全比分别达吗啡的6和13倍,而且结合力强成瘾性小;(14)是有效的不可逆结合的激动剂,而(12 a),(12 b)和(13)都有不可逆结合的拮抗作用,它们的拮抗强度均相当干纳洛酮。     

3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸合成工艺的改进

目的研究3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的实用合成方法。方法以3-(4-羟基苯基)丙烯酸为起始原料,甲酯化后依次与2-溴乙醛缩二乙醇缩合、Friedel-Crafts反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯,再经10%Pd/C催化氢化和水解反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸。结果 3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的化学结构经1HNMR和ESI-MS确证,总收率为60%。结论本合成方法与文献法比较,具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高等优点。     

5-溴甲基-2,1,3-苯并噻二唑的合成工艺改进

以4-甲基-1,2-苯二胺为原料,经环合、溴化两步反应合成目标化合物.将其中间体亚硫酰苯胺的合成改在甲苯中进行,并采用"一勺烩"法合成5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑;5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑的溴化改在低毒性的1,2-二氯乙烷中进行,革除了高毒性的四氯化碳.该法简化了操作过程,缩短了反应时间,提高了目标物的总收率.     

阿片受体不可逆结合的激动剂和拮抗剂的研究——Ⅰ.7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物的合成

本文设计和合成了10个结构刚性、具反应活性基团的7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物和它们的N-烯丙基类似物。药理筛选结果:N-甲基类衍生物大都有较强的镇痛活性,其中(11 a)不仅镇痛活性和安全比分别达吗啡的6和13倍,而且结合力强成瘾性小;(14)是有效的不可逆结合的激动剂,而(12 a),(12 b)和(13)都有不可逆结合的拮抗作用,它们的拮抗强度均相当干纳洛酮。     

5-氨基-2-(N,N-二苄基氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷的合成研究

目的研究5-氨基-2-(N,N-二苄基氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷的合成方法.方法以L-苯丙氨酸为原料经苄基氯保护,分别与乙腈和苄基氯格氏试剂反应,再经还原得到目标化合物.结果与讨论以L-苯丙氨酸计算,总收率为34%.     

γ-氨基丁酸受体激动剂——5-氨甲基-3-羟基异噁唑(muscimol)的简便合成路线

5-氨甲基-3-羟基异噁唑(muscimol,I)是一种中枢抑制性神经递质——ν-氨基丁酸受休的强激动剂,与受体结合较ν-氨基丁酸强10倍,有一定的抗惊厥、抗癲癎、降压、镇静、麻醉、安定、止吐和加强麻醉剂及镇痛剂等作用,目前已广泛用于药理及生化研究。但临床应用尚在试验阶段,曾初试于Huntington氏病及精神分裂症,疗效尚难肯定,且价格     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO_4作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[~3H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98％。[~3H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10~(-9)M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10~(-9)M,最大结合量B_(max)=93.08×10~(12)M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

6-氰基-1,1-亚乙二氧基-7-(1′-乙氧羰基)丙基-5-氧代-Δ~(6(8))四氢中氮茚的合成工艺改进

目的改进喜树碱全合成关键中间体的合成工艺。方法以叔丁醇钾代替金属氢化物 ,于THF中制备 6 氰基 1,1 亚乙二氧基 7 乙氧羰基甲基 5 氧代 Δ6(8) 四氢中氮茚 (6 ) ,并以 6于DMF和THF混和溶剂中在冰浴下制备 6 氰基 1,1 亚乙二氧基 7 (1′ 乙氧羰基 )丙基 5 氧代 Δ6(8) 四氢中氮茚 (2 )。结果和结论改进后的工艺降低了反应的危险性 ,并避免了 - 78℃的超低温 ,同时以价廉的溶剂代替较贵的溶剂 ,降低了成本 ,此外 ,制备过程中的两个中间体 (化合物 4、5 )不需纯化 ,简化了工艺。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO₄作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[³H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98%。[³H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10^-9M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10^-9M,最大结合量B_max=93.08×10¹²M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。