盐酸吡格列酮对大鼠高脂饮食性脂肪肝的预防和治疗作用

目的：观察吡格列酮对大鼠高脂饮食性脂肪肝的预防和治疗作用，并对其预防和治疗的效果进行比较。 方法：实验于2005—01／07在河南省实验动物中心和河南省肿瘤病理重点实验室进行。取36只SD大鼠单纯随机分为2个系列6组：①预防系列分为lO周处死正常组（n=6）、10周处死模型组（n=6）和吡格列酮预防组（n=7）3个组，10周处死正常组给予标准饲料，其他2组给予高脂饮食（标准饲料的基础上加13％的猪油、2％的胆固醇），饲养3周时吡格列酮预防组给予盐酸吡格列酮（杭州中美华东制药有限公司生产）20mg／（kg&;#183;d）灌胃，其他2组等量蒸馏水灌胃，饲养10周均处死。②治疗系列分为17周处死正常组（n=5）、17周处死模型组（n=5）和吡格列酮治疗组（n=7）3个组，17周处死正常组给予标准饲料，其他2组给予高脂饮食，饲养10周时吡格列酮治疗组给予盐酸吡格列酮20mg／（kg&;#183;d）灌胃，其他2组等量蒸馏水灌胃，饲养17周均处死。观测各组动物终末体质量、血清转氨酶、血脂、血糖、胰岛素、肝内脂质含量及病理组织学改变。 结果：32只大鼠进入结果分析。①预防系列组结果：吡格列酮预防组肝指数（肝质量／体质量）、血清和肝脏三酰甘油、HOMA胰岛素抵抗指数和肝脂变程度均显著低于10周处死模型组俨〈0．01或P〈0．05），与10周处死正常组比较差异不显著（P〉0．05）。三组之间血清及肝内胆固醇浓度比较差异不显著（P〉0．05）。②治疗系列组结果：吡格列酮治疗组肝指数、血清转氨酶、胰岛素、三酰甘油、肝脏三酰甘油、HOMA胰岛素抵抗指数和肝脂变程度均明显低于17周处死模型组（P〈0．01或0．05），但与17周处死正常组比较仍有显著差异（P〈0．01或P〈0．05）。吡格列酮治疗组和17周处死模型组血清及肝内总胆固醇浓度高于17周处死正常组（P〈0．01），但前2组间比较差异不显著（P〉0．05）。 结论：吡格列酮通过降脂和改善胰岛素敏感性，具有预防和治疗大鼠高脂饮食性脂肪肝的作用，但早期预防效果更佳。     

吡格列酮和二甲双胍治疗2型糖尿病疗效分析

目的评价吡格列酮联用二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效。方法将240例2型糖尿病患者随机分为两组,治疗组采用吡格列酮联用二甲双胍治疗,对照组单用二甲双胍治疗,比较两组血糖和胰岛素等指标的变化。结果连用6个月后两组空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(P2hlNS)水平均明显降低,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论吡格列酮联用二甲双胍治疗2型糖尿病,能够明显降低血糖水平,改善胰岛素状态。     

吡格列酮对女性2型糖尿病患者骨密度的影响

目的 评价吡格列酮对女性2型糖尿病患者骨密度及部分骨代谢指标的影响.方法 选取103例绝经后女性2型糖尿病患者,随机分为A、B 组,B组在A组常规治疗的基础上加服吡格列酮15 mg/d,比较两组用药前后的骨密度及部分骨代谢指标变化.结果 用药后,A组骨密度下降不明显(P>0.05);B组腰椎及左股骨颈骨密度均明显下降(P<0.05);且B组骨密度明显低于A组(P<0.05).用药后B组骨钙素及降钙素均明显低于A组(P<0.05).结论 吡格列酮可能存在致绝经后女性2型糖尿病患者骨质疏松的风险.     

吡格列酮对大鼠非酒精性脂肪肝病的治疗作用及其机制

【目的】探讨吡格列酮对SD大鼠非酒精性脂肪肝病（NAFLD ）的治疗作用及其机制。【方法】36只雄性SD大鼠随机分为正常对照组（NG组）、吡格列酮治疗组（PIOG组）及高脂饮食组（FG组）,均饲养12周;NG组喂饲普通饲料,剩余两组喂饲高脂饲料;PIOG组于实验第8～12周予吡格列酮灌胃,其余两组同期予蒸馏水灌胃;比较三组空腹血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、空腹胰岛素抵抗指数（FIRI）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及一氧化氮（NO）的水平;HE染色分析肝组织切片病理学改变;观察Kupffer细胞（KCs）形态变化。【结果】FG组大鼠FIRI、TG、TC均高于NG组,其差异均有统计学意义（ P ＜0．05）,肝组织呈大泡性脂肪变性并出现炎症细胞浸润及点状坏死,肝脏KCs发生形态改变,其产生的TNF、NO水平与肝组织病理学改变呈正相关（ P ＜0．05）;PIOG组大鼠 FIRI、TG、TC均低于FG组,其差异均有统计学意义（ P ＜0．05）,肝组织脂肪变性程度减轻,仍可见炎症细胞浸润和肝细胞气球样变性,肝脏KCs形态及功能仍存在异常。【结论】吡格列酮可部分延缓高脂饮食诱导的NAFLD的进展;其机制可能与改善胰岛素抵抗、降低血脂有关,与调节KCs功能无关。     

吡格列酮对实验性兔主动脉粥样硬化的预防作用

目的:探讨预防性应用吡格列酮(Piog)对血脂和动脉粥样硬化(AS)斑块的影响。方法:24只新西兰白兔随机分为四组,I组:正常对照组6只,II组:高胆固醇饮食(Hi-chol)组6只,III组:Hi-chol加高剂量Piog组6只,IV组:Hi-chol加低剂量Piog组6只,喂养8周后处死。于实验终点取兔血清测定血脂;取兔主动脉,观察血管AS斑块及脂质条纹形成情况;免疫组化法测定主动脉血管内皮金属蛋白酶-9(MMP-9)。结果:(1)血脂:Hi-chol成功诱发高脂血症(高TC、TG、LDL-C,HDL-C下降未达显著水平),预防应用高、低剂量Piog明显降低TG,P<0.001。(2)主动脉AS程度:Hi-chol组AS最明显,高、低剂量Piog明显改善主动脉AS情况。(3)主动脉弓血管内壁免疫组化:Hi-chol组、Hi-chol加高低剂量Piog组MMP-9阳性面积比(阳性染色面积/斑块总面积)与正常对照组比较明显升高(P<0.001),高剂量Piog组与单纯Hi-chol组比较,明显降低其表达(P<0.05)。结论:在新西兰兔中,高脂饮食成功诱发高脂血症和动脉粥样硬化,而预防性服用吡格列酮可一定程度上降低TG水平,抑制粥样斑块形成,高剂量吡格列酮降低主动脉粥样斑块内MMP-9表达。     

吡格列酮对兔动脉粥样硬化模型血管壁炎症因子的影响

目的:探讨吡格列酮时血管壁炎症因子的影响.方法:55只新西兰兔随机分成5组:A组,正常对照:B组,正常+低剂量吡格列酮(PIO);C组,病理对照;D组,病理+低剂量PIO;E组,病理+高剂量PIO.实验前后抽血测C反应蛋白(CRP),采用免疫组化检测动脉粥样硬化(AS)病变中巨噬细胞浸润程度.结果:PIO可降低AS兔CRP(P＜0.05),抑制巨噬细胞在斑块内浸润(P＜0.05),高剂量较低剂量作用更明显(P＜0.05).结论:PIO具有抑制粥样硬化血管壁炎症的作用.     

吡格列酮治疗2型糖尿病的疗效及其对胰岛素敏感性的影响

目的探讨吡格列酮治疗2型糖尿病的疗效及其对胰岛素敏感性的影响。方法选择2008年3月～2011年2月在我院门诊就诊的2型糖尿病患者175例作为研究对象。随机将其分为治疗组和对照组。两组患者均予以饮食干预、运动疗法和磺脲类药物。对照组加用二甲双胍缓释片0.5g/d,qd口服。治疗组在对照组基础上应用吡格列酮30mg/d,bid口服。两组疗程均为12周,评价疗效。结果治疗组总有效率91.11%,对照组总有效率80.00%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组可显著降低空腹、餐后2h血糖及胰岛素抵抗指数,胰岛素敏感指数较治疗前亦明显上升,对照组和治疗前比较均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论吡格列酮能够在增加胰岛素敏感性和纠正血糖的同时,使炎症因子C反应蛋白的水平降低,临床疗效肯定。     

吡格列酮对2型糖尿病患者护骨素和骨密度的影响

目的探讨噻唑烷二酮类药物吡格列酮对2型糖尿病(T2DM)患者护骨素和骨密度的影响。方法57例T2DM患者,随机分为T2DM对照组24例,T2DM实验组33例,实验组降糖方案中联合吡格列酮(30 mg/d),疗程3个月;正常对照30例。治疗前后分别测定糖尿病患者和健康对照组骨密度、血清护骨素(OPG)水平,并进行比较。结果①T2DM血清护骨素(OPG)水平高于健康对照组(P<0.05);②T2DM实验组经吡格列酮治疗后OPG水平有所升高,但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),T2DM对照组治疗前后OPG无显著变化;③T2DM实验组经吡格列酮治疗后髋部及腰椎BMD均有所下降,而T2DM对照组治疗前后髋部及腰椎BMD无显著变化。结论吡格列酮可对2型糖尿病患者骨代谢的不利影响因素可能超过有利因素。     

PPARγ配体曲格列酮对绒癌JEG-3细胞浸润能力的影响

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)及配体曲格列酮(Troglitazone,TGZ)对绒癌JEG-3细胞浸润能力的影响.方法 通过免疫荧光细胞化学方法检测JEG-3细胞系中PPARγ的表达,采用Transwell侵入系统检测PPARγ的激动配体TGZ对绒癌细胞浸润能力的影响.结果 在绒癌JEG-3细胞系中有PPARγ蛋白表达,PPARγ激动配体TGZ处理后浸润人工基底膜细胞数明显减少,与对照相比差异有统计学意义(P＜0.01),且具有剂量依赖关系.结论 PPARγ被配体TGZ激活后抑制绒癌JEG-3细胞浸润能力,这为PPARγ配体在绒癌治疗中可能的临床应用提供理论和实验基础.     

自发性高血压大鼠骨髓来源内皮祖细胞数量、功能及吡格列酮的预处理

背景:研究证明过氧化物酶体增殖物激活受体γ具有上调内皮祖细胞的功能.目的:验证过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮对体外培养自发性高血压大鼠骨髓来源内皮祖细胞数量及功能的影响.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2007-05/08在解放军第四军医大学西京院心脏内科国家重点实验室完成.材料:选取清洁级自发性高血压大鼠及周龄、体质量相匹配的正常血压WKY大鼠各20只.方法:随机将自发性高血压大鼠及正常血压WKY大鼠各分为药物组和对照组,每组10只.分别给予毗格列酮(20 mg/kg·d)或等量生理盐水预处理14 d.于试验开始前1 d和结束当天分别测各组大鼠尾动脉收缩压.以密度梯度离心法分离骨髓来源单个核细胞体外培养,差速贴壁法培养收集贴壁细胞.主要观察指标:鉴定内皮祖细胞;测定内皮祖细胞数量;采用四甲基偶氮唑盐法检测细胞增殖活力及一氧化氮分泌功能.结果:吡格列酮治疗后,正常WKY大鼠内皮祖细胞数量、增殖及一氧化氮分泌功能无明显变化:自发性高血压大鼠内皮祖细胞数量增加,增殖能力增强,一氧化氮分泌增加,3项与对照组比较,差异均具有显著性意义(P<0.01,P<0.05,P<0.01).结论:吡格列酮预处理能上调其骨髓来源内皮祖细胞数量,并通过促进其增殖和一氧化氮分泌功能,对内皮祖细胞有保护作用.     

运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用

目的 观察运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用,并初步探讨其相关机制.方法 将30只Wistar大鼠分为对照组及高脂组,分别给予基础饲料和高脂饲料喂养;高脂组大鼠经喂养18周后制成胰岛素抵抗(IR)模型,并进一步细分为静息组和运动组,继续给予高脂饲料喂养,运动组同时进行游泳训练,共持续6周.于实验进行24周后处死各组大鼠,计算肝指数,观察肝脏病理学改变,检测各组大鼠肝脏甘油三酯(TG)含量,同时应用蛋白免疫印迹法检测肝脏组织一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平.结果 实验进行24周后,与对照组比较,静息组大鼠胰岛素敏感性显著降低,肝脏TG含量、肝指数明显增高,光镜下肝脏出现明显脂肪变性,肝脏内AMPK磷酸化水平降至对照组水平的50.8%;与静息组比较,运动组大鼠胰岛素敏感性明显提高,肝指数及肝脏TG含量均显著降低,光镜下可见肝脏脂肪变性程度明显改善,肝组织内AMPK磷酸化水平亦显著提高.结论 运动干预对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝具有治疗作用,其机制可能与运动上调肝脏组织中AMPK磷酸化水平,从而改善IR及减少肝脏内TG含量有关.     

运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用

目的 观察运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用,并初步探讨其相关机制.方法 将30只Wistar大鼠分为对照组及高脂组,分别给予基础饲料和高脂饲料喂养;高脂组大鼠经喂养18周后制成胰岛素抵抗(IR)模型,并进一步细分为静息组和运动组,继续给予高脂饲料喂养,运动组同时进行游泳训练,共持续6周.于实验进行24周后处死各组大鼠,计算肝指数,观察肝脏病理学改变,检测各组大鼠肝脏甘油三酯(TG)含量,同时应用蛋白免疫印迹法检测肝脏组织一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平.结果 实验进行24周后,与对照组比较,静息组大鼠胰岛素敏感性显著降低,肝脏TG含量、肝指数明显增高,光镜下肝脏出现明显脂肪变性,肝脏内AMPK磷酸化水平降至对照组水平的50.8%;与静息组比较,运动组大鼠胰岛素敏感性明显提高,肝指数及肝脏TG含量均显著降低,光镜下可见肝脏脂肪变性程度明显改善,肝组织内AMPK磷酸化水平亦显著提高.结论 运动干预对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝具有治疗作用,其机制可能与运动上调肝脏组织中AMPK磷酸化水平,从而改善IR及减少肝脏内TG含量有关.     

运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用

目的 观察运动对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝的治疗作用,并初步探讨其相关机制.方法 将30只Wistar大鼠分为对照组及高脂组,分别给予基础饲料和高脂饲料喂养;高脂组大鼠经喂养18周后制成胰岛素抵抗(IR)模型,并进一步细分为静息组和运动组,继续给予高脂饲料喂养,运动组同时进行游泳训练,共持续6周.于实验进行24周后处死各组大鼠,计算肝指数,观察肝脏病理学改变,检测各组大鼠肝脏甘油三酯(TG)含量,同时应用蛋白免疫印迹法检测肝脏组织一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平.结果 实验进行24周后,与对照组比较,静息组大鼠胰岛素敏感性显著降低,肝脏TG含量、肝指数明显增高,光镜下肝脏出现明显脂肪变性,肝脏内AMPK磷酸化水平降至对照组水平的50.8%;与静息组比较,运动组大鼠胰岛素敏感性明显提高,肝指数及肝脏TG含量均显著降低,光镜下可见肝脏脂肪变性程度明显改善,肝组织内AMPK磷酸化水平亦显著提高.结论 运动干预对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝具有治疗作用,其机制可能与运动上调肝脏组织中AMPK磷酸化水平,从而改善IR及减少肝脏内TG含量有关.

Abstract：

Objective To observe the effect of exercise on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) induced by high-fat diet and explore the mechanism.Methods Thirty healthy male rats were randomly divided into a normal control group( NC group) and a high-fat group( HF group), fed with normal chow and high-fat diet, respectively.Eighteen weeks later, the high-fat established as insulin resistance model and group was randomly divided into high-fat diet control group (HC group) and high-fat diet exercise group (HE group).HC group was continually given high-fat diet; HE group accepted swimming training for 6 weeks.After 24 weeks, the insulin sensitivity index (ISI) was calculated.After rats were sacrificed, weight of liver and body were measured to calculate liver mass index.Liver histology was detected by hematoxylin and eosin staining.Hepatic triglyceride content was detected.Phosphorylation of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) level was detected by Western blot technique.Results At the 18th week, compared to NC group, ISI of HF group decreased obviously.It suggested that insulin resistance appeared in HF group.At the 24th week, compared to NC group, ISI of HC group decreased significantly.But hepatic triglycefide content and liver mass index both increased.Pathology observation under light microscope showed obvious liver steatosis in HC group.Phosphorylation of AMPK level in HC group decreased to 50.8% of NC group.Exercise greatly improved the liver mass index, hepatic triglyceride content and ISI as well as liver steatosis compared to HC group.Phosphorylation of AMPK was also elevated to 78.1% of NC group in HE group.However,compared to NC group, liver mass index and hepatic triglyceride content increased simultaneously, while ISI and phosphorylation of AMPK level obviously decreased in HE group.Conclusion Elevated level of phosphorylation of AMPK contributed to improve insulin resistance and decrease the hepatic triglyceride content.Exercise could markedly improve NAFLD induced by high-fat diet through elevating phosphorylation of AMPK in liver.     

构建大鼠肝纤维化模型并观察大豆磷脂的保护作用

目的:目前认为肝纤维化尚存在可逆性.实验以光镜和细胞图像胶原半定量手段进一步验证大豆磷脂干预复合病因诱导肝纤维化大鼠模型肝细胞的组织学变化特点.方法:实验于2004-10/2007-05在辽宁医学院科学实验中心完成.①实验材料及分组:健康雄性SD大鼠24只,体质量180～220g.随机分为3组,即对照组、模型组、大豆磷脂组,每组8只.②实验过程:模型组采用复合病因诱导大鼠肝纤维化(给预高脂低蛋白食物和饮乙醇,皮下注射四氯化碳),大豆磷脂组给予造模饮食水,同时给予大豆磷脂300mg/(kg·d)灌胃,正常对照组给予大鼠正常饮食水.42d后麻醉下断颈处死大鼠.③实验评估:验证模型是否成功;采用光镜观察肝组织病理学改变;并用细胞图像分析仪对肝纤维化进行半定量分析;检测各组血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、单胺氧化酶活性.实验过程对动物的处置符合动物伦理学标准.结果:①造模结果:6周末验证大鼠肝纤维化模型造模成功.②光镜观察组织学变化:苏木精-伊红染色可见模型组正常肝小叶已经被破坏,坏死区中央或周围有炎性细胞浸润.肝窦多受压变窄或闭塞.门脉区有大量成纤维细胞、纤维细胞和增生的胶原纤维,纤维组织相互环绕形成大量假小叶.MASSON染色可见模型组肝组织形成了较宽的以胶原纤维为主要成分的纤维间隔(绿色),胶原纤维分隔、包绕肝小叶,多数形成假小叶.大豆磷脂组上述变化较轻.③细胞图像胶原半定量测定结果:模型组、大豆磷脂组肝组织胶原纤维面积密度显著高于正常对照组(P＜0.01),而大豆磷脂组的指标显著低于模型组(P＜0.01).④血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶及单胺氧化酶活性:模型组和大豆磷脂组高于正常对照组(P＜0.01),但大豆磷脂组的指标低于模型组(P＜0.01).结论:大豆磷脂干预肝纤维化大鼠后肝模型血清酶活性比模型组明显下降,胶原积累程度半定量分析也验证了干预后胶原纤维密度低于模型组,说明干预修复了受损的肝细胞.     

山莨菪碱对油酸致兔急性肺损伤的防治作用

目的：探讨山莨菪碱（６５４２）对油酸引起的家兔急性肺损伤的防治作用及其机制。方法：观察６５４２对油酸致急性肺损伤兔血浆及肺组织丙二醛（ＭＤＡ）、肺表面活性物质（ＰＳ）、血浆纤维连接蛋白（Ｆｎ）、乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）及酸性磷酸酶（ＡＣＰ）含量的影响；同时进行了组织病理学的光镜及电镜观察。结果：致伤前先给予定量的６５４２，可使油酸致急性肺损伤家兔血浆及肺组织ＭＤＡ的产生及血浆ＬＤＨ、ＡＣＰ的释放减少；且可防止ＰＳ及血浆Ｆｎ的降低，减轻肺组织的损伤程度。结论：油酸致急性肺损伤后ＰＳ减少可能与ＭＤＡ增加有关；６５４２通过其稳膜作用能减轻或在一定程度上防止肺损伤的发生和发展。     

Age-dependent development of metabolic derangement and effects of intervention with pioglitazone in Zucker diabetic fatty rats

Zucker diabetic fatty (ZDF) rats are a standard animal model for the study of type 2 diabetes and for pharmacological characterization of insulin-sensitizing drugs. To analyze the age-dependent development of their metabolic derangements and the associated changes in their responses to treatment with the insulin sensitizer pioglitazone, groups of 7, 10.5, or 15.5-week-old ZDF rats were treated orally with vehicle or pioglitazone (12 mg/kg/day). Metabolic parameters including circulating concentrations of glucose, insulin, lipids, and adiponectin as well as body weight, tissue glycogen content, and the activity of p70S6 kinase in skeletal muscle were determined. Blood glucose of ZDF rats rose steeply from 5.9 +/- 0.4 to 23.7 +/- 0.5 mM between 7 and 13 weeks of age and then reached a new steady state, which was associated with increased tissue glycogen content (in 15-week-old ZDF rats versus lean littermates: skeletal muscle, 18.0 +/- 0.9 versus 10.5 +/- 1.4 micromol/g; liver, 181 +/- 6 versus 109 +/- 14 micromol/g; both p < 0.001). Early intervention with pioglitazone at 7 weeks of age fully prevented the development of hyperglycemia (blood glucose, 6.4 +/- 0.4 versus 18.7 +/- 1.5 mM after 5.5 weeks of treatment), which was accompanied by a 40% (p = 0.01) reduction of the activity of p70S6 kinase in skeletal muscles. These beneficial effects of pioglitazone were progressively lost, if treatment was initiated at later stages of disease development. Thus, ZDF rats are suitable for preclinical characterization of insulin-sensitizing thiazolidinediones in many aspects, but several important differences versus human type 2 diabetes exist and are to be considered in the use of this animal model.     

益生菌对哺乳期乳腺炎的预防与治疗作用

哺乳期乳腺炎通常与病原菌感染、乳汁淤积、乳头损伤和母亲疲劳有关。目前针对哺乳期乳腺炎的治疗多集中在症状管理、抗生素治疗以及外科手术治疗方面。随着致病菌的耐药性越来越高,致病物种中抗生素耐药性的增加也是该疾病治疗关注的一个关键原因,因此开发新的治疗方法、寻求安全有效的抗生素替代品极其重要。近年来对益生菌的识别和使用越来越多,其可能为哺乳期乳腺炎的预防和治疗提供一种新替代品。     

CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding

The C-C motif chemokine receptor-2 (CCR2) regulates monocyte and macrophage recruitment and is necessary for macrophage-dependent inflammatory responses and the development of atherosclerosis. Although adipose tissue expression and circulating concentrations of CCL2 (also known as MCP1), a high-affinity ligand for CCR2, are elevated in obesity, the role of CCR2 in metabolic disorders, including insulin resistance, hepatic steatosis, and inflammation associated with obesity, has not been studied. To determine what role CCR2 plays in the development of metabolic phenotypes, we studied the effects of Ccr2 genotype on the development of obesity and its associated phenotypes. Genetic deficiency in Ccr2 reduced food intake and attenuated the development of obesity in mice fed a high-fat diet. In obese mice matched for adiposity, Ccr2 deficiency reduced macrophage content and the inflammatory profile of adipose tissue, increased adiponectin expression, ameliorated hepatic steatosis, and improved systemic glucose homeostasis and insulin sensitivity. In mice with established obesity, short-term treatment with a pharmacological antagonist of CCR2 lowered macrophage content of adipose tissue and improved insulin sensitivity without significantly altering body mass or improving hepatic steatosis. These data suggest that CCR2 influences the development of obesity and associated adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance and plays a role in the maintenance of adipose tissue macrophages and insulin resistance once obesity and its metabolic consequences are established.     

Chemopreventive effects of pioglitazone on chemically induced lung carcinogenesis in mice

Pioglitazone [(RS)-5-(4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl)thiazolidine-2,4-dione] is a ligand of nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor γ that is approved for the treatment of type II diabetes mellitus. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor γ has been associated with anticancer activities in a variety of cancer cell lines through inhibition of proliferation and promotion of apoptosis. We examined the effect of pioglitazone on lung cancer development in carcinogen-induced lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (SCC). When pioglitazone was administered beginning 8 weeks after the first carcinogen treatment when microscopic adenomas already existed, pioglitazone significantly inhibited tumor load (sum of tumor volume per lung in average) by 64% (P < 0.05) in p53(wt/wt) mice and 50% (P < 0.05) in p53(wt/Ala135Val) mice in the lung adenocarcinoma model. Delayed administration of pioglitazone caused a limited (35%, P < 0.05) decrease in lung SCC. Induction of apoptosis occurred in both model systems. These data show that pioglitazone significantly inhibited progression of both adenocarcinoma and SCC in the two mouse model systems.