G-四链体在抗肿瘤药物和神经退行陛疾病方面的研究进展

转化医学是近年来医学领域中出现的一个新概念,旨在在基础研究和临床医疗之间建立更紧密的联系。富含鸟嘌呤（G）核苷酸序列形成的稳定G-四链体与人类重大疾病如肿瘤、神经退行性疾病密切相关,已成为转化医学研究中的一个重要方向。在端粒序列,G-四链体的形成和稳定可以抑制端粒酶活性,因此研发能稳定G-四链体结构的配体对抗肿瘤药物开发具有重大意义。此外,近年来神经退行性疾病中G-四链体的研究也取得重要进展。对与G-四链体相关的抗肿瘤药物研发和神经退行性疾病研究进行简要的总结。     

原子力显微镜单分子力谱技术在G四链体研究中的应用

端粒在细胞的生理病理过程中起到至关重要的作用。端粒末端有一段富含鸟嘌呤（G）的单链DNA重复序列,该序列在单 价金属离子如Na+或K+作用下可以折叠形成G-四链体结构,这一结构不能被端粒酶延长,从而抑制了端粒酶的活性,因此成为 了潜在的抗癌药物作用靶点。目前,寻找能够稳定DNAG-四联体结构形成的小分子配体成为了许多抗癌药物设计的新思路。 研究这些小分子配体与G-四链体的作用强度对高效抗癌药物的筛选尤为重要。单分子力谱技术可以直接观察到小分子配体与 G-四链体间的相互作用。本文主要综述了原子力显微镜单分子力谱技术在G-四链体及其与小分子配体相互作用的研究进展, 并对单分子力谱技术在G-四链体中的应用和发展趋势进行了总结和展望。     

G四链体晶体结构及其小分子配体的研究进展

端粒酶能阻止端粒的缩短使细胞无限增殖形成肿瘤,G四链体是端粒末端单链在一定生理条件下形成的具有抑制端粒酶活性的结构,能稳定G四链体结构的配体具有重要的抗肿瘤意义。熟悉和了解G四链体的晶体结构,以及与配体的作用模式,有助于合理设计抗肿瘤药物。本文综述了目前已知的G四链体结构及其与配体的作用模式,以及小分子配体的研究进展。     

氯化两面针碱与G-四链体相互作用的光谱法研究

目的 研究氯化两面针碱与端粒G-四链体的相互作用.方法 采用圆二色(CD)光谱和荧光滴定法测试氯化两面针碱与人端粒DNA序列d[G3(T2AG3)3]的相互作用.结果与结论 CD光谱表明氯化两面针碱在体外能够诱导人端粒DNA序列d[G3(T2AG3)3]形成反平行G-四链体,并能提高G-四链体的热稳定性;荧光滴定实验表...     

DNA和RNA G-四链体及其小分子配体研究进展

近年研究表明,G-四链体在原癌基因启动子、端粒DNA和信使RNA非编码区均过度表达,寻找能够稳定或诱导这些G-四链体的配体分子,继而抑制基因的转录及相关蛋白的翻译过程,将会发展成为一种新型的抗癌策略。本文对G-四链体结构数据库及以此为靶点的抗癌机制和小分子配体研究进展进行综述。     

端粒酶抑制剂的研究进展

端粒酶是一种具有逆转录酶活性的核糖核蛋白复合体,在90%的肿瘤细胞中特异性表达,能合成重复序列添至端粒末端,维持端粒长度,端粒酶可作为抗肿瘤药物作用的一个重要靶点。近年来,端粒酶抑制剂作为一种潜在的抗肿瘤药物,可以帮助人们更好的对抗癌症。因此,本文根据近几年的相关文献,探讨端粒酶抑制剂的最新研究进展,为进一步抗肿瘤药物的研究提供参考。     

以G-四联体为靶点的卟啉类及其金属配合物抗肿瘤作用的研究进展

端粒作为一种生物钟,决定着细胞的增殖能力和细胞寿命。细胞每分裂一次,端粒DNA就会缩短一次,直至缩短到一定程度而终止分裂走向衰亡。同时,端粒酶则可以延伸端粒DNA来维持细胞的分裂能力。G-四联体是端粒DNA存在的一种特殊结构,可以有效阻止端粒酶与端粒相结合延伸端粒的过程。因此,只要促进G-四联体的形成或维持G-四联体的结构稳定就可以起到端粒酶抑制剂的作用,从而加速肿瘤细胞的凋亡。     

三乙烯四胺基淀粉的合成及抗癌活性

目的： 设计合成高分子基多胺抗癌药物（三乙烯四胺基淀粉,CTS）,研究其对人端粒DNA d[G（T 3 2AG3）3]的作用机制和细胞毒性,提供高分子靶向抗癌药物的另一种开发思路。 方法： 以三乙烯四胺为出发点,通过环氧氯丙烷为桥梁连接到廉价淀粉上获得化合物CTS,通过各种光谱手段对CTS进行表征,运用圆二色CD光谱研究其与人端粒DNA的相互作用机制,采用CCK-8 方法研究CTS对人眼脉络膜黑色素瘤（OCM-1）细胞的抑制作用。 结果： CTS可以诱导人端粒DNA形成反平行G-四链体,对于OCM-1细胞具有较强的毒性,可以抑制其生长,而CTS对正常的人视网膜色素上皮（ARPE-19）细胞毒性极低,表明CTS可以作为以G-四链体为靶点的癌细胞潜在的靶向药物。 结论： CTS可以促进G-四链体的生成,并对OCM-1细胞具有较强的抑制性,而对正常细胞影响微小。     

端粒、端粒酶与肿瘤的诊断和治疗

端粒、端粒酶及其与肿瘤的关系是当今分子生物学研究的热点之一。端粒酶是一种核糖核蛋白 ,主要由ＲＮＡ及蛋白质组成。端粒酶抑制剂被人为是一类高选择性抗肿瘤药物 ,有关端粒酶抑制剂的研究为抗肿瘤药物开辟了一个新方向[1] 。1　端粒的结构与功能端粒 (ｔｅｌｏｍｅｒｅ)是指真核细胞染色体末端的特殊结构 ,即染色体末端ＤＮＡ多个重复序列。端粒的生物学功能是保护染色体的稳定。早在 30年代 ,两名遗传专家Ｍｕｌｌｅｒ和Ｍｃｃｌｉｎｔｏｃｋ分别在不同的实验室不同的生物发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要。端粒给染色体…     

转化医学研究领域的super “STAR”：外泌体相关诊疗技术现状与前景

近年来,外泌体在生物医药研究领域受到高度关注,尤其是在精准医学相关的诊断技术研发和临床转化中被寄予厚望,例如在疾病无创性诊断、肿瘤液态活组织检查、精准药物研发和临床疗效监测等方面均有大量的外泌体相关研究报道。外泌体具有稳定（stable）、示踪（trackable）、活性（active）和实时（real-time）4个生物学特性,有望成为转化医学下一代“STAR”的关键因素。2014年以来,外泌体相关研究呈爆发式增长,已经有不少外泌体相关的新型诊疗专利技术或产品出现。本文简要概述外泌体的研究历史、生物学特性及诊疗技术的研发现状,并初步分析外泌体相关技术的转化研究发展趋势及前景。     

端粒DNA形成鸟嘌呤四链体结构

 【目的】 在体外观察K^＋、Na^＋对富含端粒重复序列寡核苷酸二级结构的影响。【方法】在K^＋、Na^＋存在下，利用核磁共振光谱仪观察含端粒重复序列的核苷酸d（TTAGGGT）光谱的变化；利用非变性凝胶电泳观察d（ITAGGG）3、d（TTAGGG）4和d（TTAGGG），迁移速度的变化。【结果】在含K^＋或Na^＋缓冲液中，d（TTAGGGT）在化学移位δ11～12区域内出现代表有鸟嘌呤四分体形成的波峰；K^＋比Na^＋具有更强的稳定四链体能力。K^＋、Na^＋均可加速d（TFAGGG）4、d（TTAGGG），在凝胶中迁移速度。【结论】在体外K^＋、Na^＋可诱导含端粒重复序列的核苷酸形成鸟嘌呤四链体结构。     

端粒DNA形成鸟嘌呤四链体结构

【目的】 在体外观察K^＋、Na^＋对富含端粒重复序列寡核苷酸二级结构的影响。【方法】在K^＋、Na^＋存在下，利用核磁共振光谱仪观察含端粒重复序列的核苷酸d（TTAGGGT）光谱的变化；利用非变性凝胶电泳观察d（ITAGGG）3、d（TTAGGG）4和d（TTAGGG），迁移速度的变化。【结果】在含K^＋或Na^＋缓冲液中，d（TTAGGGT）在化学移位δ11～12区域内出现代表有鸟嘌呤四分体形成的波峰；K^＋比Na^＋具有更强的稳定四链体能力。K^＋、Na^＋均可加速d（TFAGGG）4、d（TTAGGG），在凝胶中迁移速度。【结论】在体外K^＋、Na^＋可诱导含端粒重复序列的核苷酸形成鸟嘌呤四链体结构。     

秀丽隐杆线虫在神经退行性疾病致病机制研究及中药干预作用中的应用

缺乏合适动物平台是神经退行性疾病研究受到阻碍的主要因素之一。秀丽隐杆线虫因其独特的结构和功能已成为生物学不同领域中常用的模式生物。线虫是第一个拥有完整基因组测序的多细胞生物,且与人类基因之间具有高度的保守性。它神经系统结构简单,但其神经元功能和神经递质与哺乳动物具有同源性,是研究神经退行性疾病的良好在体模型。临床治疗神经退行性疾病仍缺乏有效药物,许多现有药物疗效不佳且存在一定的不良反应,传统中药在这方面有着不可忽视的优势。将线虫模型用于神经退行性疾病研究及中药干预作用中具有重要意义。     

端粒、端粒酶的研究及其在喉癌中的应用

端粒酶作为广谱的肿瘤特异性标记物用于肿瘤的诊断 ,以及其抑制剂用于肿瘤的治疗已成为近年来肿瘤分子生物学领域中最热门的研究课题之一。笔者就端粒、端粒酶的研究及在喉癌中的应用作一综述。1　端粒、端粒酶的结构与功能端粒是真核细胞内由DNA序列和结合蛋白组成的、位于染色体 3′末端以维持染色体结构稳定的特殊结构。人类端粒含有几千拷贝的六聚体重复序列 ,是一个简单重复的富含鸟苷酸 (G)的DNA序列[1] ,重复单位是 (5′ ,-TTAGG 3′)n ,端粒对染色体稳定及其基因组的完整非常重要 ,为染色体末端提供一个保护性“帽子” ,就象鞋…     

靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展

线粒体是广泛存在于神经元细胞中的细胞器,它既能通过氧化磷酸化作用为各种生命活动提供能量,也参与了如钙稳态和细胞凋亡等多种病理生理性活动的调节。大量研究证明线粒体功能障碍在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期发生过程中发挥重要作用。探索线粒体在该类疾病发生过程中的变化,对认识神经退行性疾病的发病机制,开发新型神经保护药物具有重要意义。事实上,一些线粒体靶向性药物已用于神经退行性疾病的临床治疗或正处于不同研究阶段。本文通过对有关线粒体在神经退行性疾病中相关证据的讨论,综述线粒体靶向性神经保护剂的研究进展,论证其作为神经退行性疾病治疗药物的可行性。     

疾病特异性诱导多能干细胞:神经退行性疾病研究和临床治疗的有力工具

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称.多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施.随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(iPSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的iPSC进行神经退行性疾病的研究更加切实可行.目前疾病特异性iPSC在神经退行性疾病模型建立、药物筛选及细胞移植等方面的研究取得了很大进展,对揭示神经退行性疾病的发病机制,并推动早期诊断及临床治疗的发展具有重要的理论意义和极大的应用潜力.本文重点介绍iPSC定向诱导神经细胞在帕金森病、阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和舞蹈病等5种常见神经退行性病中的建模、药物筛选及临床治疗方面的研究进展,同时对该领域当前面临的问题进行分析和评价.     

端粒及端料酶与白血病

端粒和端粒酶是近年来肿瘤基础研究的热点课题之一 ,端粒酶的激活与端粒长度的维持是细胞永生化和无限制增殖的基础。最近的研究提示 ,细胞染色体端粒行为和端粒酶表达的异常在肿瘤发展中起重要的作用 ,现就白血病的端粒行为、端粒酶表达异常及其意义作一综述。1　端粒端粒是位于真核生物细胞染色体末端的特殊结构 ,它由ＤＮＡ和蛋白质组成[1,2 ] 。人类端粒含有几千拷贝的六聚体重复序列 ,是一个简单重复的富含鸟苷酸 (Ｇ)的ＤＮＡ序列[3 ] ,重复单位是 ( 5’ -ＴＴＡＧＧ -3’)ｎ ,端粒对染色体的稳定及其基因组的完整非常重要 ,为染色体…     

抗肿瘤药物作用机制的研究进展

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。目前我国有约220万肿瘤患者，抗肿瘤药物的研发任重而道远。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变。不同于传统细胞毒药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性等特点，抗肿瘤药物已达到了高选择性、低毒性的治疗效果，其研发迎来了一个新的时代。本文结合大量研究结果介绍了近年来抗肿瘤药物作用机制的研究进展。     

基于线粒体探讨间歇性禁食改善神经退行性疾病的可能机制

伴随世界人口老龄化的加剧,以衰老为主要危险因素的神经退行性疾病发病率日渐升高。间歇性禁食（IF）通过调节代谢途径来预防或延缓神经退行性疾病已有研究,其机制可能与IF可以调节线粒体功能及内环境稳态有关,而线粒体功能障碍是脑老化和神经退行性变的早期特征。这些提示IF、线粒体与神经退行性疾病存在密切联系。本文就IF对神经退行性疾病的改善作用、线粒体在神经退行性疾病中发挥重要作用、IF对线粒体功能的调节以及过量热量摄入对神经元及线粒体的影响4个方面,从正反角度进行综述,分析得出IF可以调节线粒体功能、过量热量摄入可能损伤神经元及线粒体功能,并认为后期可进一步深入研究IF改善神经退行性疾病的具体机制及其对神经系统代谢转变的具体信号通路,进而判断最佳干预时间,开发更有靶向性的药物替代疗法,从而帮助IF研究成果的临床转化。     

端粒及端粒酶与白血病

端粒和端粒酶是近年来肿瘤基础研究的热点课题之一,端粒酶的激活与端粒长度的维持是细胞永生化和无限制增殖的基础.最近的研究提示,细胞染色体端粒行为和端粒酶表达的异常在肿瘤发展中起重要的作用,现就白血病的端粒行为、端粒酶表达异常及其意义作一综述. 1 端粒 端粒是位于真核生物细胞染色体末端的特殊结构,它由DNA和蛋白质组成[1,2].人类端粒含有几千拷贝的六聚体重复序列,是一个简单重复的富含鸟苷酸(G)的DNA序列[3],重复单位是(5'-TTAGG-3')n,端粒对染色体的稳定及其基因组的完整非常重要,为染色体末端提供一个保护性"帽子”,就象鞋带上的塑料末端一样,端粒帽保护染色体末端免受损伤,防止染色体相互融合、重组及一些外切酶、内接酶的作用,防止DNA片段的丢失.